ABCC8遺伝子

ABC36
ABCC8_HUMAN
ATP-binding cassette, sub-family C (CFTR/MRP), member 8
ATP-binding cassette, sub-family C, member 8
MRP8
SUR
SUR1
TNDM2

Diabetes mellitus, noninsulin-dependent インスリン非依存型糖尿病125853 AR　3　
Diabetes mellitus, permanent neonatal 3, with or without neurologic features　神経学的所見を伴う/伴わない永続性新生児糖尿病3　618857 AD　, AR 3　
Diabetes mellitus, transient neonatal 2 一過性新生児糖尿病2610374 3　
Hyperinsulinemic hypoglycemia, familial, 1 家族性高インスリン性低血糖症1256450 AD　, AR 3　
Hypoglycemia of infancy, leucine-sensitive ロイシン感受性小児低血糖症240800 AR　3　

ABCC8遺伝子によってコードされるスルホニルウレア受容体1（SUR1）タンパク質は、膵臓のβ細胞において重要な役割を果たします。以下に、SUR1タンパク質の主な機能を要約します。

K-ATPチャネルの一部:
SUR1タンパク質は、膵臓のβ細胞の細胞膜に存在するATP感受性カリウム（K-ATP）チャネルの一部（サブユニット）を構成しています。
インスリン分泌の調節:
K-ATPチャネルは、血液中のグルコース濃度に応じて開閉します。血糖値が高いとき、これらのチャネルは閉じることで、β細胞から血液中へのインスリン分泌を促進します。
インスリンは血糖値を下げる作用があり、体内でのグルコースの取り込みと利用を促進します。
血糖値のコントロール:
K-ATPチャネルの活動は、血糖値を正常範囲内に保つために重要です。チャネルの動作が適切に調節されることで、適切なインスリン分泌と血糖値の安定が促進されます。
糖尿病との関連:
ABCC8遺伝子における変異は、インスリン分泌の異常や糖尿病のリスクに影響を及ぼす可能性があります。特に、第2型糖尿病や若年発症糖尿病（MODY）など、インスリン分泌異常に関連する疾患において、ABCC8遺伝子の変異が影響を与えることがあります。
ABCC8遺伝子とSUR1タンパク質の機能の理解は、糖尿病の治療や管理において重要です。特に、インスリン分泌の調節メカニズムに関する知見は、新しい治療戦略の開発に役立つ可能性があります。また、遺伝的変異に基づくパーソナライズドメディシンへの応用も期待されています。

ABCC8遺伝子によってコードされるタンパク質は、ATP感受性カリウムチャネルの一部として機能し、インスリン放出の調節に関与します。このタンパク質は、ATPを利用してカリウムイオンなどの単原子イオンを細胞膜を通して輸送する機能を持ち、細胞内外のカリウムイオン濃度を調節します。また、他の膜貫通タンパク質や分子と結合することで、その輸送機能を調節することが可能です。

神経系におけるこのタンパク質の役割は、神経伝達や神経筋プロセスなど、神経系のさまざまな側面に及びます。また、糖代謝疾患や高血圧といった病態にも関与しているとされています。特に、ABCC8遺伝子の変異は、インスリン分泌が調節されず高値を示す乳児期の高インスリン血症性低血糖症や、インスリン分泌不全に関連する2型非インスリン依存性糖尿病の原因となることがあります。この遺伝子には、さまざまなスプライシング変異体が存在し、異なる機能を持つタンパク質のバリアントが存在する可能性があります。この遺伝子とタンパク質は、糖代謝、神経系の機能、薬剤耐性の研究など、多くの分野において重要な研究対象となっています。

稲垣ら（1995年）の研究では、膵β細胞のカリウムチャネルを再構成し、その機能を観察しました。このチャネルはATPに感受性があり、スルホニル尿素で阻害され、ジアゾキシドで活性化されることがわかりました。彼らは、このカリウムチャネルがBIR（バーストインターバルリピーター）とSUR（スルホニル尿素受容体）という少なくとも2つのサブユニットから成る複合体であると結論づけました。

一方、PhilipsonとSteiner（1995年）は、SURタンパク質の重要性について論じました。彼らは、SURタンパク質を、多剤耐性（MDR）タンパク質や嚢胞性線維症（CFTR）患者に見られる変異を含む、ATP結合カセットタンパク質ファミリーの他のメンバーと比較しました。

Gribbleら（1997年）の研究では、SUR1のヌクレオチド結合ドメイン（NBD）のWalker Aモチーフの重要なリジン残基を変異させ、その影響を調査しました。彼らは、NBD1のWalker AリジンがK-ATPチャネルの活性化に必要であることを発見しましたが、NBD2のWalker Aリジンは必要ではありませんでした。彼らは、ATPとADP以外にもK-ATPチャネルの活性を制御する別の因子が存在する可能性を示唆しました。

最後に、Pocaiら（2005年）の研究では、中基部視床下部におけるK-ATPチャネルの活性化が、肝臓のグルコネシン生成を阻害し、血糖値を下げることが示されました。視床下部にK-ATP遮断薬を注入することや、迷走神経肝分岐を外科的に切除することが、インスリンの効果を無効にし、マウスの肝グルコース産生に対するインスリンの全身的な効果を半減させました。また、彼らはSUR1サブユニットを欠損したマウスが、インスリンの糖新生抑制作用に抵抗性であることを発見しました。彼らは、視床下部K-ATPチャネルの活性化が通常肝糖新生を抑制し、この中枢神経系/肝臓回路内の変化が糖尿病性高血糖の原因となり得ることを結論付けました。

スルホニル尿素薬は、第2型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病、NIDDM）の治療に広く使用される経口血糖降下薬です。これらの薬剤の作用機序と関連する研究についての要点は以下の通りです。

作用機序:
スルホニル尿素薬は、膵臓のβ細胞にあるスルホニルウレア受容体と相互作用し、ATP依存性カリウムチャネル（K-ATPチャネル）のコンダクタンスを阻害します。
これにより、K-ATPチャネルが閉じ、細胞膜の電位が変化し、最終的にインスリンの分泌が促進されます。

スルホニルウレア受容体:
Aguilar-Bryanら（1995）によってクローニングされた高親和性スルホニルウレア受容体のcDNAは、複数の膜貫通ドメインと2つのヌクレオチド結合フォールドを持つATP結合カセット（ABCトランスポーター）スーパーファミリーのメンバーであることが示されました。
この受容体はATPとADP濃度の変化を感知し、K-ATPチャネル活性に影響を与え、それによってインスリン分泌を調節する役割を持っています。

SURタンパク質の特性:
生化学的研究により、スルホニルウレア受容体は大きな膜タンパク質（140〜170kD）であることが明らかにされました。
スルホニル尿素薬の使用は、インスリン分泌を増加させることにより血糖値を下げる効果があり、第2型糖尿病の治療において重要な役割を果たします。これらの薬剤は、インスリン分泌の調節に関わる分子メカニズムに基づいた治療法の一例であり、糖尿病の管理における薬理学的介入の理解を深めるために重要です。

Thomasら（1995年）の研究では、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）を用いて、SUR遺伝子が染色体11p15.1に位置することを明らかにしました。FISHは染色体上の特定のDNA領域の位置を特定するために用いられる技術です。

また、稲垣ら（1995年）の研究では、BIR（600937）遺伝子とSUR遺伝子が染色体11p15.1にクラスター化していること、さらにBIR遺伝子がSUR遺伝子のすぐ3プライム側に位置していることが決定されました。これは、これらの遺伝子が物理的に近接していることを示し、おそらく機能的な関連性があることを示唆しています。

このような遺伝子のマッピングは、遺伝子の機能的研究や、特定の疾患と遺伝子の関連性の解明に重要な役割を果たします。染色体11p15.1にマップされたこれらの遺伝子は、特定の生物学的プロセスや疾患の研究において重要な対象となる可能性があります。

家族性高インスリン血症性低血糖症1（HHF1）の分子遺伝学

家族性高インスリン血症性低血糖症1（HHF1）は、調節されないインスリン分泌を特徴とする遺伝病です。この状態は11p15.1-p14に位置するSURタンパク質に関連しています。SURタンパク質は、β細胞のATP感受性カリウムチャネルの推定サブユニットとして機能し、インスリン分泌を調節します。

Thomasら（1995）による研究では、SUR遺伝子のスプライス部位変異が発見され、これらの変異がSURタンパク質の第2ヌクレオチド結合ドメインを破壊し、RNAの異常なプロセシングを引き起こすことが明らかにされました。また、Thomasら（1996）の研究では、第一ヌクレオチド結合ドメインの破壊も同様にHHFを引き起こすことが示され、これは両方のヌクレオチド結合ドメインが正常な制御に必要であることを示唆しています。

Nestorowiczら（1996）の研究では、高インスリン血症性低血糖症患者のアシュケナージ・ユダヤ人家系からSUR遺伝子の2つの共通変異が同定されました。これらの変異は、インスリン分泌に重要な役割を果たすK(ATP)チャネルの機能障害を引き起こします。

さらに、Nestorowiczら（1998）のスクリーニング研究では、SUR遺伝子の17の新規変異と3つの既知の変異が発見されました。これらの変異は、SURタンパク質の様々な領域に分布しており、その大部分は第一および第二のヌクレオチド結合ドメインに位置していました。

de Lonlayら（1997）の研究では、散発性の局所型の高インスリン血症性低血糖症において、インプリンティング染色体領域11p15の特異的な母方対立遺伝子の消失（LOH）が検出されました。これは、SURまたはKCNJ11遺伝子の劣性突然変異を覆い隠すことが示唆されています。

Ryanら（1998）やGlaserら（1999）の研究では、SUR1遺伝子の単一父方対立遺伝子変異を有する患者において、限局性β細胞過形成が認められました。これらの症例は、11p15領域の母方の体性欠損と組み合わせることで、限局性高インスリン血症を引き起こす可能性が示唆されています。

Otonkoskiら（1999）の研究では、フィンランド人の高インスリン血症性低血糖症患者において、ABCC8遺伝子のV187D変異のホモ接合体またはヘテロ接合体が同定され、この変異はカリウムチャネルの機能障害を引き起こすことが示されました。

Thorntonら（2003）やTornovskyら（2004）の研究では、高インスリン血症性低血糖を有する患者において、ABCC8遺伝子のエクソン34に3-bpの欠失やプロモーターにおける突然変異が同定されました。

Henwoodら（2005）の研究では、劣性ABCC8またはKCNJ11変異を有する患者において、カルシウム、ロイシン、グルコース、トルブタミドに対する急性インスリン反応（AIR）が測定され、部分欠損の証拠が見つかりました。

最後に、Bellanne-Chantelotら（2010）の研究では、ジアゾキシド非応答性先天性高インスリン血症の最も重要な原因としてABCC8遺伝子の欠損が同定されました。また、Flanaganら（2012、2013）の研究では、ABCC8遺伝子の全ゲノム領域の次世代塩基配列決定により、新たな変異が発見されました。これにより、アイルランド人集団における創始者変異が示唆されました。

総じて、これらの研究は、SUR1遺伝子変異が家族性高インスリン血症性低血糖症1の重要な原因であることを示しており、さまざまなタイプの変異がこの状態に関与していることが示されています。また、これらの変異は、β細胞のATP依存性カリウムチャネルの正常な機能に重要な役割を果たしています。

永続新生児糖尿病3の分子遺伝学

永続新生児糖尿病3（PNDM3; 618857）は、重度の発達遅滞と全般性てんかん様活動（DENDと呼ばれる三徴候）を伴います。この疾患は、ABCC8遺伝子のミスセンス変異（例：F132L; 600509.0016）によって引き起こされることがあります。この変異は、K（ATP）チャネルのMgATPによる阻害に対する感受性を著しく低下させ、全細胞K（ATP）電流を増加させます。このメカニズムは、新生児糖尿病を引き起こすKCNJ11変異と同様です。

Babenkoら（2006）の研究では、新生児糖尿病患者73人の中から、KCNJ11またはGCK遺伝子に変異がない34人のABCC8遺伝子をスクリーニングしました。この中で、永久的な新生児糖尿病を有する2人の患者と、一過性の新生児糖尿病患者7人においてABCC8遺伝子のヘテロ接合変異が同定されました。これらの変異型チャネルは野生型チャネルよりも活性が高く、スルホニル尿素による治療が効果的でした。この研究は、ABCC8遺伝子の変異が単発性のII型糖尿病を引き起こす可能性を示唆しています。

Ellardら（2007年）は、KCNJ11に変異を認めなかった永久新生児糖尿病患者59例を研究し、ABCC8遺伝子の変異を16例で同定しました。このうち8例はヘテロ接合性のde novo変異であり、残りの8人はホモ接合体、モザイク、または複合ヘテロ接合体変異を有していました。これらの変異は、インスリン分泌を低下させる活性化変異と一致し、ATPに対する反応の低下が示されました。ヘテロ接合性の活性化変異がPNDMを引き起こすのは、2番目の機能喪失変異も存在する場合に限られるという新しい変異機序が観察されました。

これらの研究は、PNDM3の発生機序や治療法に関する重要な洞察を提供しており、特にABCC8遺伝子の変異が重要な役割を果たしていることを示しています。また、これらの変異はインスリン分泌の調節に影響を及ぼすことが分かっています。

Simardら（2006）の研究は、ラットの虚血性脳卒中モデルでSur1の役割を調査しました。彼らは虚血ニューロン、アストロサイト、毛細血管におけるSur1の発現のアップレギュレーションを発見しました。このアップレギュレーションは、転写因子Sp1の活性化と関連していました。

重要な発見は、Sur1のアップレギュレーションがNC（Ca-ATP）チャネルと呼ばれる機能的な非選択的陽イオンチャネルの発現と関連していた点です。これは、K（ATP）チャネルとは異なるチャネルです。

Simardらは、低用量のグリベンクラミドという薬剤を用いてSur1とNC(Ca-ATP)チャネルを遮断する治療を行いました。この治療により、脳浮腫、梗塞容積、死亡率が50％減少しました。これは、NC(Ca-ATP)チャネルが脳浮腫の発生に関与していることを示唆しています。

研究の結論として、Simardらは、Sur1を標的とする治療が脳卒中に対して新しい治療オプションを提供する可能性があるとしています。これは、脳卒中の管理と治療における重要な進歩を意味する可能性があります。

0.0001 高インスリン血症性低血糖、家族性、1
ABCC8、IVS、G-A、-1、エクソンChi欠損
Thomasら(1995)は、血縁関係にある両親の間に生まれた高インスリン血症性低血糖症(HHF1; 256450)の子供において、クローン化された膵臓cDNA産物がSURのNBF2領域内に109bpの欠失を有しており、これはエクソンchiのスキップに相当することを示した。この欠失はNBF2コンセンサス配列の破壊を引き起こし、フレームシフトを生じさせ、最終的には欠失の24コドン後に早期停止シグナルを生じた。ゲノムDNAでは、スキップされたエクソンの3-プライム末端にホモ接合性のG-A点突然変異が見つかった。この塩基変化により、制限エンドヌクレアーゼMspIの認識部位が破壊された。この家系の罹患児は2人ともホモ接合体であったが、両親と罹患していない兄弟2人はヘテロ接合体であった。サウジアラビア系6家系とドイツ系1家系の他の12人の罹患児は、MspI認識部位の消失によって示されたように、G-to-A点突然変異のホモ接合体であった。G-to-A変異はスキップされたエクソンの最後のヌクレオチドに関与していた。Thomasら（1995）は、この位置でのG-to-A点突然変異が突然変異を含むエクソンのスキップをもたらすことが観察された他の例を挙げている。

.0002 高インスリン血症性低血糖症、家族性、1
ABCC8、IVS32、G-A、-9、エクソンα遅延
血縁関係にある両親から生まれた高インスリン血症性低血糖症(HHF1; 256450)の2人の兄弟において、Thomasら(1995)はNBF2領域に先行する3-プライムスプライスサイト配列に突然変異を発見した。G-to-A変異はNciI制限エンドヌクレアーゼ認識部位を破壊し、この部位のホモ接合体欠損は家系内の疾患表現型と相関した。GからAへの転移は、最初のNBF2エクソンであるエクソンαに先行するイントロンの3プライム末端から9番目のヌクレオチドで起こった。この変異を含むコンストラクトでは、エキソンα内の3つの暗号化された3プライムスプライス部位が、野生型のスプライス部位の代わりに使用された。

Nestorowiczら(1996)は、SUR1遺伝子のこの変異とF1388del変異(600509.0006)がアシュケナージ・ユダヤ人患者の高インスリン血症関連染色体の約88％を占めることを示した。この遺伝子に隣接するマイクロサテライトマーカーを用いたハプロタイプ解析の結果、アシュケナージ・プローバントでのみ報告されているdelF1388変異は、関連する2つの拡張ハプロタイプ上に生じていることが明らかになった。対照的に、2番目の、より一般的な変異（3992-9G-A）は9つの異なる遺伝子間ハプロタイプと関連しており、非ユダヤ人の高インスリン血症患者でも報告されている。Glaserら(1999)は、3992-9G-A変異を持つ41人のアシュケナージ・ユダヤ人と2人の非ユダヤ人の高インスリン血症患者の疾患関連染色体を、SUR1遺伝子に6つ、密接に関連するKIR6.2遺伝子に3つ、合計9つの共通一塩基多型(SNP)によって定義されるハプロタイプを評価することによって評価した。研究者らは、ユダヤ人患者におけるこの特定の突然変異を持つ54本の染色体すべてが1つの創始者突然変異に由来すると思われるのに対し、非ユダヤ人患者の染色体における同じ突然変異は独立に生じたものであることを発見した。

.0003 高インスリン血症性低血糖症、家族性、1
abcc8, gly716val
Thomasら(1996)は、マレーシアの血縁関係にある両親から生まれた高インスリン血症性低血糖症(HHF1; 256450)の男児において、SURのNBF2領域を構成する6エクソンに野生型の配列があることを発見した。NBF1領域は、約8.2kbのゲノム配列にまたがる8つのエクソンによってコードされており、NBF2領域および他のスーパーファミリーのNBF領域と強い相同性を示している。この家族のプロバンドでは、NBF1領域の2番目のエクソン（106bpのエクソン）にホモ接合性のGからTへの転換が見つかった。この点変異は、NBF1領域のWalker Aモチーフの2番目のグリシン残基G716Vをバリンに置換することにより、ATP結合カセットスーパーファミリーの全メンバー間で保存されている部位を変化させると予測された。この変異により、BbvI制限部位が失われ、罹患児は変異に対してホモ接合体であり、両親はヘテロ接合体であり、罹患していない兄弟姉妹は野生型対立遺伝子に対してホモ接合体であることが証明された。

.0004 高インスリン血症性低血糖症、家族性、1型
ABCC8、IVS、G-A、-1
Thomasら(1996)は、非血縁のドイツ人の両親から生まれた高インスリン血症性低血糖症(HHF1; 256450)の2人の兄弟において、SUR転写産物のRNAプロセシングに影響すると予測される配列に位置する2つの変異の複合ヘテロ接合を同定した。最初の変異は、NBF1領域の第5エクソン（99bpエクソン）の3プライムスプライス部位内の-1残基に位置するGからAへの転移であった。この変異はBstNI制限部位を破壊した。他の遺伝子の3-プライムスプライス部位の-1不変残基のGからAへの変異は、関与するエクソンの100％スキップ、あるいはエクソンのスキップおよび3-プライムスプライス部位の活性化の両方をもたらすことが分かっている。2番目の変異は、NBF1コード領域に先行する146bpのエクソンのヌクレオチド-20における分岐点変異（600509.0005）であった。この点突然変異の存在により、分岐点コンセンサスの不変A残基が破壊された。このAからGへの変化により、SpeI制限酵素部位が破壊された。制限酵素分析の結果、最初の変異対立遺伝子は母方由来で、2番目の変異対立遺伝子は父方由来であった。罹患していない兄弟は野生型対立遺伝子のホモ接合体であった。

.0005 高インスリン血症性低血糖症，家族性，1
ABCC8、分岐点、A-G、-20
Thomasら（1996）による高インスリン血症性低血糖症（HHF1; 256450）患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたABCC8遺伝子の分岐点変異については、600509.0004を参照のこと。

.0006 高インスリン血症性低血糖症、家族性、1
abcc8, 3-bp del, phe1388del
高インスリン血症性低血糖症(HHF1; 256450)のアシュケナージ・ユダヤ人家族において、Nestorowiczら(1996)はSUR遺伝子のエクソン34に3-bpの欠失を同定し、その結果フェニルアラニン-1388が欠失した。この欠失はD11S1901-D11S1310領域の特定のハプロタイプ（H1）と関連していた。この変異は新規BseR1制限部位の生成につながった。

.0007 高インスリン血症性低血糖症、家族性、1
ABCC8、EX35、G-A
Dunneら(1997)は、サウジアラビア人の両親を持つ血縁関係にある子供において、SUR遺伝子のエクソン35の末端ヌクレオチドにGからAへの転移をホモ接合状態で同定した。この子供と2人のきょうだいは乳児期に持続性高インスリン血症性低血糖症（HHF1; 256450）であった。罹患した2人のきょうだいは、この疾患のために膵部分切除術を受けていた。本症例は、正常妊娠後、正期産で出生し、体重は4.25kgで、胎内高インスリン血症の特徴である巨大症と多血症がみられた。低血糖のコントロールのために2回の膵部分切除が必要であった。膵臓の組織学的検査では、びまん性中胚葉症が認められた。両親はG-A変異のヘテロ接合体であった。(Thomasら(1995, 1996)とNestorowiczら(1996)が以前に発見した変異はDunneら(1997)では言及されていない)。

.0008 高インスリン血症性低血糖症、家族性、1
abcc8, arg1353pro
限局性腺腫様過形成に起因する小児期の持続性高インスリン血症低血糖症（HHF1；256450）の散発例において、Verkarreら（1998）は、父親由来のSUR遺伝子のエクソン33に4058G-Cの転座を見出し、arg1353-pro（R1353P）のアミノ酸置換をもたらした。父親は同じ変異を持つヘテロ接合体であった。この症例は、11p15染色体領域の母親の対立遺伝子の消失が認められた12例のうちの1例であり、限局性腺腫様過形成の過形成病変に限られていた。

.0009 高インスリン血症性低血糖症、家族性、1例
ABCC8, ARG1421CYS
巣状腺腫様過形成に起因する小児期の持続性高インスリン血症低血糖症（HHF1；256450）の散発例において、Verkarreら（1998）は父系由来のSUR遺伝子のエクソン33に4261C-T転移を見いだし、arg1421-to-cys（R1421C）のアミノ酸置換をもたらした。父親は同じ変異を持つヘテロ接合体であった。この症例は、11p15染色体領域の母親の対立遺伝子の消失が認められた12例のうちの1例であり、限局性腺腫様過形成の過形成病変に限られていた。

Matsuoら（2000）は、R1421C変異（彼らはR1420Cと呼んでいる）の機能的帰結を解析した。彼らは、この変異がヌクレオチド結合フォールド2（NBF2）のATPとADPに対する親和性を低下させ、NBF2でのヌクレオチド結合がNBF1での8-アジド-ATP結合を安定化する能力を消失させることを示した。さらに、この変異はカリウムATPチャネルの発現を減少させ、R1420C-PHHIβ細胞では電流が小さくなり、インスリン分泌が亢進する。

.0010 高インスリン血症性低血糖、家族性、1
ABCC8, ARG1494TRP
限局性腺腫様過形成による持続性高インスリン血症性低血糖症(HHF1; 256450)の血縁関係のない散発性2症例において、Verkarreら(1998)は、母方対立遺伝子における11p15領域のヘテロ接合性の喪失と、父方由来のSUR対立遺伝子における点突然変異を証明した：エクソン37における4480C-T転移によるarg1494-trp(R1494W)置換である。各症例の父親はR1494W変異のヘテロ接合体であった。

.0011 高インスリン血症性低血糖症、家族性、1例
ABCC8、GLU1506LYS
フィンランドの高インスリン血症性低血糖症（HHF1；256450）家系の罹患者において、Huopioら（2000）はABCC8遺伝子のヘテロ接合性のglu1506-to-lys（E1506K）変異を同定した。この変異はK(ATP)チャネル活性の減少をもたらしたが、完全には失われなかった。Huopioら(2003)は、この突然変異のヘテロ接合体の成人におけるグルコース代謝の特徴を明らかにした。彼らは、この突然変異が乳児期の先天性高インスリン血症、成人期早期のインスリン分泌能の喪失、中年期の糖尿病をもたらすことを見出した。Huopioら（2003）は、この疾患は常染色体優性糖尿病の新しいサブタイプであることを示唆した。E1506K変異は、発症時の年齢を除けば、MODY（606391参照）の基準を満たす疾患である。

Pinneyら(2008)は、出生時大食症で高インスリン血症性低血糖を呈した6歳の女児において、ABCC8遺伝子におけるE1507K変異のヘテロ接合性を同定した。(Pinneyら, 2008は、彼らはスプライシングされたエクソン17の配列を含む番号付けを行ったので、Huopioら, 2000が報告したE1506K変異は今回報告したE1507K変異と同じアミノ酸変化であると述べている)。Pinneyら(2008)は、この家族の他の8人にE1507Kを同定し、3人は重篤な症状を呈し、3人は低血糖症と一致する軽度の症状を呈したが、低血糖症が疑われた者はいなかった。この患者の母親と弟は、低血糖症の症状を否定した唯一の突然変異保因者であった。

.0012 幼児期のロイシン感受性低血糖症
ABCC8、ARG1353HIS
ロイシン感受性低血糖症(LIH; 240800)の4歳の男児において、Maggeら(2004)はSUR1遺伝子のエクソン33に4058G-A転移を同定し、arg1353からhisへの置換(R1353H)をもたらした。SUR1のArg1353はゴールデンハムスター、ヨーロッパハムスター、ラット、マウス、ミバエ、コオロギの間で保存されており、ヒトのSUR1とSUR2のアイソフォームの間でも保存されている(601439)。R1353HのSUR1と野生型Kir6.2（600937）をシミアン腎線維芽細胞で共発現させた場合のルビジウムイオン流出アッセイと電気生理学的研究により、ATP依存性カリウムチャネル機能が部分的に損なわれていることが示された。

.0013 高インスリン血症性低血糖症、家族性、1
ABCC8, VAL187ASP
高インスリン血症性低血糖症（HHF1；256450）のフィンランド人患者24人中15人において、Otonkoskiら（1999年）は、ABCC8遺伝子のエクソン4における560T-A転座のホモ接合性またはヘテロ接合性を同定し、その結果、推定上の第4または第5膜貫通ドメインの細胞質側末端に位置するval187-asp（V187D）置換が生じた。In vitroの研究では、V187D変異が存在するとカリウムチャネルが完全に機能しなくなることが示された。Otonkoskiら（1999年）は、ヘテロ接合体の罹患者には別の変異が存在すると推定している。

.0014 高インスリン血症性低血糖症，家族性，1
ABCC8、3-bp欠損、SER1387DEL
Thorntonら(1998)によって最初に報告された高インスリン血症性低血糖症(HHF1; 256450)の3世代家族(家族1)の5人の罹患者において、Thorntonら(2003)はABCC8遺伝子のエクソン34における3-bp欠失(4159-4161)のヘテロ接合性を同定し、コドン1387におけるセリンのインフレーム欠失(ser1387del)をもたらした。この変異は罹患していない家族4人には認められなかった。COSm6細胞を用いた研究では、この変異を持つカリウムチャネルは機能しないことが明らかになった。Thorntonら(2003)は、この変異がアシュケナージ・ユダヤ人に劣性高インスリン症を引き起こすF1388del (600509.0006)変異に隣接していることを指摘している。

.0015 高インスリン血症性低血糖症、家族性、1
ABCC8, -64C-G
生後3日目に高インスリン血症性低血糖症（HHF1; 256450）と診断されたスペイン系の乳児において、Tornovskyら（2004）は、父方の対立遺伝子のABCC8遺伝子のプロモーターにおける-64C-Gのヘテロ接合性を同定した。ルシフェラーゼレポーターベクターを用いた機能研究により、変異体では野生型と比較してレポーター遺伝子の発現が40％減少することが明らかになり、試験した100本の対照染色体ではこの変異体は認められなかった。母方の対立遺伝子には変異は認められなかった。膵全摘術後に局所病変は確認されなかったが、再評価のための標本は入手できなかった。

.0016 永久新生児糖尿病，3，神経学的特徴あり
ABCC8, PH132LEU
重度の発達遅滞と脳波上の全般性てんかん様活動を伴う永久新生児糖尿病(PNDM3; 618857)であった27歳の男性において、Proksら(2006)は、ABCC8遺伝子のエクソン3におけるde novo 394T-C転移のヘテロ接合性を同定し、phe132-to-leu(F132L)置換をもたらした。この変異は罹患していない両親や150本の正常染色体には認められなかった。著者らはこの患者の表現型をDEND（発達遅延、てんかん、新生児糖尿病）の症例と考えた。

.0017 新生児永久糖尿病、3、神経学的特徴あり
ABCC8, LEU213ARG
永久新生児糖尿病(PNDM3; 618857)と神経学的特徴を有する5歳の男児(12家系)において、Babenkoら(2006)はde novo leu213-to-arg(L213R)置換のヘテロ接合を同定した。この患者の両親の報告によると、運動と発達の遅れがあり、その後、失行を含むことが証明された。発作はなかった。

.0018 永久新生児糖尿病, 3
ABCC8, ILE1424VAL
永久新生児糖尿病(PNDM3; 618857)の男性患者(16家系)において、Babenkoら(2006)はde novoのile1424からvalへの(I1424V)置換のヘテロ接合を同定した。この患者には認知機能や発達に異常はなかった。

.0019 一過性新生児糖尿病, 2
糖尿病、非インスリン依存性、含む
ABCC8, ARG1379CYS
6歳で糖尿病を再発した一過性新生児糖尿病（TNDM2; 610374）のフランス人女児（19家系）と、一過性新生児糖尿病と成人発症II型糖尿病（125853）を有する非血縁のフランス人5世代家族（17家系）の罹患者において、Babenkoら（2006）はarg1379-cys（R1379C）置換のヘテロ接合性を同定した。この変異は最初の患者でde novoで生じた。この家系の5歳の女性プロバンドは一過性の新生児糖尿病であった。彼女の父親は32歳で糖尿病を発症し、スルホニル尿素薬で治療され、彼女の父方の祖母は妊娠糖尿病と診断され、食事療法で治療され、父方の大叔母は44歳で糖尿病と診断され、同じくスルホニル尿素薬で治療された。Babenkoら（2006年）は、ABCC8遺伝子の変異が、発現と発症年齢が変動するII型糖尿病の単発型を生じさせる可能性を提唱した。

De Wetら（2007年）は、R1380Cと命名したこの変異の機能研究を行い、マルトース結合タンパク質とABCC8の第2ヌクレオチド結合ドメインの精製単離融合タンパク質によって、変異が位置するMgATP加水分解が亢進することを示した。このATPアーゼ活性の増加は、MgATPによる阻害に対するチャネルの感受性を低下させ、全細胞K(ATP)電流を増加させた。著者らは、膵臓のβ細胞では、このようなK（ATP）電流の増加はインスリン分泌を障害し、それによって糖尿病を引き起こすと予想されると指摘した。

0020 一過性新生児糖尿病, 2
糖尿病、非インスリン依存性、含む
ABCC8, LEU582VAL
一過性新生児糖尿病(TNDM2; 610374)の2歳のフランス人男児(36家系)と、一過性新生児糖尿病と成人発症II型糖尿病(125853)の非血縁3代フランス人家系(16家系)の罹患者において、Babenkoら(2006)はleu583からvalへの(L582V)置換のヘテロ接合性を同定した。この変異は最初の患者でde novoで生じた。この罹患家系では、5歳の男性患者とそのいとこの女性は一過性の新生児糖尿病であったが、突然変異陽性の父親はともに30歳を過ぎてから成人発症のII型糖尿病を発症し、食事療法のみで治療された。Babenkoら（2006年）は、ABCC8遺伝子の変異が、発現と発症年齢が変化する単発性のII型糖尿病を引き起こす可能性を提唱した。

.0021 永久新生児糖尿病, 3
ABCC8, ASN72SER
Ellardら(2007)は、生後6ヶ月以前に診断を受け、KCNJ11の変異を認めなかった59人の永久新生児糖尿病患者(PNDM3; 618857)のコホートから、ABCC8遺伝子の215A-G転移を同定し、その結果、asn72-to-ser(N72S)置換が、11pterから11p14のモザイク状の分節性父方アイソダイソミーと組み合わされていることを明らかにした。この領域はABCC8遺伝子を含んでいるため、一卵性ダイソミーによって劣性に作用する突然変異がマスクされていなかった。父親はヘテロ接合体であったが、糖尿病ではなかった。

.0022 永久新生児糖尿病, 3
ABCC8, GLU382LYS
Ellardら(2007)は、生後6ヶ月以前に診断された永久新生児糖尿病(PNDM3; 618857)患者において、ABCC8遺伝子におけるホモ接合性の1144G-A転移を同定し、glu382からlysへの置換(E382K)をもたらした。ヘテロ接合体である第一いとこの両親は糖尿病ではなかった。

.0023 永久新生児糖尿病, 3
ABCC8, ALA1185GLU
Ellardら（2007）は、生後6ヵ月以前に診断された永久新生児糖尿病（PNDM3; 618857）患者（いとこ同士の子供）において、ABCC8遺伝子にホモ接合性の変異を同定した：3554C-A転座によるala1185からgluへの置換（A1185E）である。両親ともに糖尿病ではなかった。

.0024 永久新生児糖尿病, 3
ABCC8、134C-T、Pro45Leu
永久新生児糖尿病(PNDM3; 618857)の患者において、Ellardら(2007)はABCC8遺伝子の突然変異の複合ヘテロ接合を観察した。一方の対立遺伝子は134C-T転移でpro45からleuへの置換(P45L)、他方の対立遺伝子は4201G-A転移でgly1401からargへの置換(G1401R; 600509.0025)であった。

.0025 永久新生児糖尿病, 3
abcc8, gly1401arg
Ellardら(2007)による永久新生児糖尿病(PNDM3; 618857)患者において複合ヘテロ接合状態で発見されたABCC8遺伝子のgly1401-to-arg(G1401R)変異については、600509.0024を参照。

.0026 永久的新生児糖尿病、3
ABCC8, 257T-G, VAL86GLY
生後5ヶ月で診断された永久新生児糖尿病(PNDM3; 618857)の乳児において、Ellardら(2007)はABCC8遺伝子にヘテロ接合性の突然変異を発見した：val86からglyへの置換(V86G)をもたらす257T-Gトランスバージョンである。この症例は、ABCC8におけるヘテロ接合性のde novo変異に関連した8人の患者のうちの1人であった。

.0027 高インスリン血症性低血糖症、家族性、1例
ABCC8, EX13DEL
ジアゾキシド非応答性高インスリン血症性低血糖症（HHF1；256450）の男性患者で、ほぼ全摘の膵切除を受けており、ヘテロ接合性の1bp重複（512dupT；600509. Flanaganら（2012）はMPLAを用いて、この患者がABCC8遺伝子のエクソン13にもヘテロ接合性の欠失を有することを発見した。彼の両親のうち1人はヘテロ接合体であった。Flanaganら（2012年）はまた、膵全摘術を受けた別の男性患者でABCC8エクソン13欠失のヘテロ接合を同定した。この欠失は罹患していない父親から受け継いだもので、ヘテロ接合性の欠損を調べるために膵臓組織を入手することはできなかった。

.0028 高インスリン血症性低血糖症，家族性，1
ABCC8、1-bp重複、512t
Banerjeeら(2011)およびFlanaganら(2012)によるジアゾキシド非応答性高インスリン血症性低血糖症(HHF1; 256450)患者にみられたABCC8遺伝子の1-bp重複(512dupT)については、600509.0027を参照。

.0029 高インスリン血症性低血糖症、家族性、1
ABCC8、IVS8、A-G、-1013
Flanaganら（2013）は、局所性高インスリン血症（HHF1；256450）によるジアゾキシド非応答性低血糖を有する5人のプロバンドにおいて、ABBC8遺伝子のイントロン8深部における1333-1013A-G転移のヘテロ接合性を同定した。この変異は4人の患者で父親から受け継がれた。5人目の患者では、母親からは変異が見つからなかったが、父親からはDNAが得られなかった。この変異体は、死後検査でびまん性高インスリン血症と診断された1人の患者でもホモ接合体で同定され、両親にはヘテロ接合体で存在した。11番染色体マイクロサテライト解析の結果、6人の患者間でハプロタイプが共有されており、そのうち4人はアイルランド出身であったことから、この変異体はアイルランド人集団における創始者変異であることが示唆された。

www.omim.org/entry/600509