1q21.1遠位微小欠失症候群

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この1.35メガベース(Mb)の欠失は、これらの再構築に関与するフランキング・セグメントのために反復性となります。小頭症、知的障害（言語遅延、学習障害）、軽度の顔面形態異常を伴います。
この疾患は、遠位部に位置することからクラスI 1q21.1欠失として知られています（クラスII欠失は遺伝子領域の遠位部と近位部の両方に存在します）。しかし、不完全な浸透性と多様な発現性を考慮すると、その症状は様々であり、微小欠失は非罹患キャリアにも見られます。また、重度の知的障害、痙攣、心臓の異常、白内障などの症状も見られます。また、自閉症、注意欠陥多動性障害（ADHD）、統合失調症などの精神的な異常も報告されています。
1q21.1微小欠失とは、1番染色体のごく一部が細胞ごとに欠失している染色体変化のことで、この欠失は、染色体の長腕（q）側のq21.1と呼ばれる領域で発生します。この染色体の変化は、発達の遅れ、知的障害、身体的異常、神経学的および精神医学的問題のリスクを高めます。しかし、1q21.1の微小欠失を持つ人の中には、関連する特徴が見られない人もいます。

1q21.1の微小欠失を持つ小児の約75％に発達の遅れが見られ、特に座る、立つ、歩くなどの運動能力の発達に影響が見られます。この遺伝子変異に伴う知的障害や学習障害は、通常、軽度です。

また、1q21.1微小欠失では、特徴的な顔貌が生じることがあります。このような変化は、通常、わずかなものであり、突出した額、大きく丸みを帯びた鼻先、鼻と上唇の間の長い空間（口蓋）、高く弧を描いた口蓋などがあります。1q21.1の微小欠失による他の一般的な徴候や症状としては、頭が異常に小さい（小頭症）、低身長、レンズの曇り（白内障）などの目の問題があります。また、1q21.1の微小欠失は、心臓の異常、生殖器や泌尿器系の異常、骨の異常（特に手足）、難聴などを伴うことが少なくありません。

1q21.1の微小欠失を持つ人に報告されている神経学的な問題には、痙攣や筋緊張の低下（hypotonia）などがあります。精神的または行動的な問題は、この遺伝子変異を有する人のごく一部に見られます。これには、コミュニケーションや社会的相互作用に影響を及ぼす自閉症スペクトラム障害と呼ばれる発達障害や、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、睡眠障害などが含まれます。1q21.1領域の遺伝子の欠失も統合失調症の危険因子である可能性があります。

1q21.1の微小欠失を持つ人の中には、上記のような知的特徴、身体的特徴、精神的特徴のいずれも持たない人がいます。このような人は、親族にそのような染色体異常を持つ人がいるため、遺伝子検査を受けた際に微小欠失が発見されることが多いです。同じ家族であっても、1q21.1微小欠失が、ある人には認知機能や身体機能の変化をもたらすが、他の人にはほとんど、あるいは全く健康上の問題をもたらさない理由は不明です。

低頻度の1q21.1遠位部欠失および重複コピーナンバーバリアント（CNV）キャリアは、統合失調症、自閉症、知的障害などの複数の神経発達障害の素因となる。ヒトの保因者は、欠失型保因者では小頭症、重複型保因者では大頭症の高い有病率を示している。脳構造の多様性の背景にあるものは、まだほとんど分かっていない。我々は、大規模なENIGMA-CNV共同研究とUK Biobankから得られた38のコホートのCNVを系統的に呼び出し、15の異なる磁気共鳴画像スキャナー部位から得られた28の1q21.1遠位欠失キャリアと22の重複キャリア、37,088の非キャリア（48％が男性）を同定した。標準化された方法で、キャリアグループ間で皮質下および皮質の脳の測定値（全項目）と認知能力（UK Biobankのみ）を比較し、脳構造が認知能力に及ぼす影響を検証した。その結果、コピー数は、頭蓋内容積（ICV）と皮質の総面積に正のドーズ効果を示し、その効果は前頭葉と帯状皮質で最も大きく、尾状体と海馬の容積には負のドーズ効果があった。これらのキャリアーは、UK Biobankの認知タスクにおいて、異なる認知障害プロファイルを示し、重複キャリアーでは中間的な減少、欠失キャリアーではやや大きな減少が見られた。これらの結果は、特定の脳構造への遺伝子投与効果と認知機能への影響を示すことで、神経発達障害の病理学的メカニズムに光を当てるものである。（文献）

1q21.1微小欠失のほとんどの人は、1番染色体のq21.1領域にある約135万個のDNA構成要素（塩基対）の配列（1.35メガベース（Mb）とも呼ばれる）が欠落しています。しかし、欠失領域の正確なサイズは様々です。この欠失は、各細胞の1番染色体の2つのコピーのうちの1つに影響を与えます。

1q21.1微小欠失に起因する兆候や症状は、この領域でいくつかの遺伝子が失われていることに関係していると考えられます。研究者たちは、どの遺伝子が欠失していることが、欠失に関連する特定の特徴に寄与しているかを明らかにしようとしています。1q21.1の微小欠失を持つ人の中には、明らかに関連する特徴を持たない人もいるため、徴候や症状の発現には、さらに遺伝的または環境的な要因が関与していると考えられています。

研究者らは、1q21.1の微小欠失を「反復性遠位1.35Mb欠失」と呼び、血小板減少性橈骨欠損症候群（TAR症候群）の原因となる遺伝子変化と区別することがあります。TAR症候群は、1q21.1染色体の1.35Mb欠失部分の近くで、別の小さなDNAセグメントが欠失することで発症します。TAR症候群に関連する染色体の変化は、しばしば200kb欠失と呼ばれます。

この領域には、突然変異によって全体的な臨床表現型を説明できる単一の遺伝子は存在しません。

HYDIN axonemal central pair apparatus protein 2 (HYDIN2)は、マウスのパラログ遺伝子のホモ接合変異が水頭症を引き起こすことから、この疾患で見られる脳の異常に関与すると考えられている。また、Gap junction protein alpha 5 (GJA5)は心臓の表現型に、Gap junction protein alpha 8 (GJA8)は目の異常に関与していると考えられています。

1q21.1近位微小欠失症候群

血小板減少橈骨欠損（TAR）症候群（MIM #274000）は、乏巨核球性血小板減少症と、親指の存在する両側橈骨欠損を特徴とします。血小板減少症は年齢とともに改善し、通常は学齢期までに消失する。その他の骨格異常や、心臓や泌尿器系の異常が生じることもあります。これらの小児の一部には、胃腸症状を伴う非免疫グロブリンE（IgE）介在性の牛乳アレルギーが認められ、血小板減少症を悪化させる可能性があります。

病因と遺伝は複雑ですが、本症候群は遺伝子領域の近位部にある1q21.1欠失と関連しています。この欠失は、約200キロベース（kb）に及び、11個の遺伝子を含み、以前に1q21.1に記載された欠失と隣接しているが遠位（テロメリック）にある。この欠失領域には、RNA結合モチーフタンパク質8A（RBM8A）の遺伝子が含まれており、この遺伝子は、重要なRNA処理を行うエクソンジャンクション複合体のY14サブユニットをコードしている。RBM8Aは、1q21.1の最小欠失領域内の1q21.1に位置している。TAR症候群の患者は、1q21.1欠失に加えて、この遺伝子にも変異があるため、1番染色体のペアにそれぞれ1つずつ、2つの遺伝子変化が必要となる。この2つ目の変化は，RBM8Aの5′非翻訳領域（5’UTR）に存在する低頻度の一塩基多型（SNP），または同遺伝子の第1イントロンに存在する新規SNPからなる．これらの変化は、あるシリーズのTAR症候群の患者55例中53例に見られ、51例は1q21.1欠失も有していた。

スクリーニングおよびモニタリング検査としては、先天性心疾患の有無を評価するための心エコー検査や、特に生後数週間から数ヶ月間の血小板数の綿密なモニタリングが行われます。

1q21.1微小重複症候群

MIM #612475
約1.35メガベース（Mb）に及ぶこの領域の反復的な重複は、大頭症や軽度の知的障害（言語遅延、学習障害、MIM #612475）と関連している。また、成人患者における統合失調症や注意欠陥多動性障害（ADHD）などの精神疾患も報告されている。自閉症スペクトラム障害などのその他の発達障害は、最大で41％の症例で報告されている。自閉症は、この領域に欠失ではなく重複がある患者で最もよく観察されている。脳室周囲の異所性、脳室の拡張、脳梁の減少、キアリI奇形などの脳画像の異常が多くの症例で観察された。他の研究では，これらの患者にファロー四徴症や肺狭窄などの先天性心疾患があることも報告されている。この疾患の臨床症状は、不完全な浸透性と可変的な発現性のために変化する。したがって，このマイクロデュプリケーションは無症候性の人にも見られる。

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この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号　第371210号
日本内科学会　総合内科専門医　第7900号
日本臨床腫瘍学会　がん薬物療法専門医　第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定　臨床遺伝専門医　第755号