臨床遺伝学（遺伝外来、遺伝診療外来）

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(更新日：2022/05/26)

1 臨床遺伝学（遺伝外来、遺伝診療外来）
- 1.1 臨床遺伝学（遺伝外来、遺伝診療外来）において診断や評価のためにすること

臨床遺伝学（遺伝外来、遺伝診療外来）

臨床遺伝学は、遺伝的基盤を持つ可能性のある疾患を持つ、またはその危険性のある個人または家族に対して、診断と遺伝カウンセリングを提供する医学専門分野であり、遺伝外来（遺伝診療外来）はその実践の場である。遺伝性疾患は、身体の全ての臓器や組織、あらゆる年齢層に影響を及ぼす可能性がある。遺伝学的サービスの目的は、遺伝性疾患に罹患している、または罹患する恐れのある人々が、可能な限り正常に生活し、子どもを持てるよう支援することである。遺伝性疾患には以下が含まれる。

染色体異常：先天性異常、精神遅滞、生殖に関する問題などを引き起こす。
嚢胞性線維症、筋ジストロフィー、ハンチントン病、鎌状赤血球症などの単一遺伝子疾患。
遺伝性乳癌、大腸癌、神経線維腫症などの家族性癌および癌傾向のある症候群
神経管欠損症や口唇口蓋裂など、遺伝的要素を持つ先天性欠損症。
先天性欠損症や学習障害の人々が、遺伝的要因について紹介され、調査される。次子のリスクを考える点でも重要となる。
小児期のスクリーニングプログラムを通じて遺伝学的な問題がある可能性を特定された個人も、遺伝学的サービスを必要としている。
妊娠期のスクリーニングプログラムを通じて胎児の異常の可能性を特定された個人も、遺伝学的サービスを必要としている。
特定の薬に対する効果や有害事象の出方に影響するため、薬の処方に影響を与える遺伝的要因の検査。

将来、糖尿病や冠動脈疾患のような一般的な青年期以降に発症する疾患に対する遺伝的寄与が明らかになれば、高リスクの人々に対して遺伝サービスが必要になる可能性もある。

臨床遺伝学（遺伝外来、遺伝診療外来）において診断や評価のためにすること

各患者は、その患者特有の症状や徴候に合わせた診断評価を受けることになる。遺伝専門医は、鑑別診断を確立し、適切な検査を推奨する。これらの検査は、染色体異常、先天性代謝異常、単一遺伝子異常について評価するものである。

染色体検査

染色体検査は、一般遺伝学クリニックにおいて、発達遅延・精神遅滞、先天性欠損症や自閉症の原因を特定するために実施される。染色体分析は、胎児が異数性またはその他の染色体再配列の影響を受けているかどうかを判断するために、出生前の環境でも実施される。また、染色体異常はがんの検体でも検出される。染色体解析には、数多くの方法が開発されている。

染色体核型: 核型と呼ばれる染色体分析では、特殊な染色により明暗のバンドを生成し、顕微鏡下で各染色体を識別することができる。
蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）: 特定のDNA配列に結合するプローブを蛍光標識するもので、異数性、ゲノム欠失や重複、染色体転座の特徴、環状染色体の起源を特定するために使用されます。
染色体ペインティング: 染色体ペインティングは、各染色体に特異的な蛍光プローブを用いて、各染色体をそれぞれ別の色で標識する手法である。複雑な染色体再配列が起こりうる癌細胞遺伝学において、より頻繁に用いられる手法である。
アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション: アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーションは新しい分子技術で、小さなオリゴヌクレオチドから200kb程度までのゲノムのユニークな領域を表す分子プローブを含むスライドグラスやマイクロアレイチップに個々のDNA試料をハイブリダイゼーションするものである。この方法は、例えば、タンデム重複と挿入や重複のように特にゲノム全体のゲノムの増減を検出するのに適しているが、均衡転座を検出したり、重複した遺伝物質の位置を区別することはできない。

生化学的検査

生化学的検査は、体液、通常は血液（血漿／血清）または尿、あるいは脳脊髄液（CSF）中の代謝産物の不均衡をスクリーニングするために実施される。また、特定の状況下では、白血球、皮膚線維芽細胞、肝臓、筋肉で働く酵素の機能についての検査も行われる。日本においても新生児スクリーニングに生化学検査を取り入れ、ガラクトース血症やフェニルケトン尿症（PKU）など、治療可能な疾患のスクリーニングを行っている。代謝異常が疑われる患者さんには、以下のような検査が行われることがある。

定量的アミノ酸分析: 定量的アミノ酸分析は、通常、ニンヒドリン反応を用いて行われ、その後、液体クロマトグラフィーによって尿、血漿/血清、脳脊髄液などのサンプル中のアミノ酸の量が測定される。血漿ま・血清中のアミノ酸の測定は、尿素サイクル障害、メープルシロップ尿症、フェニルケトン尿症などのアミノ酸代謝障害の診断や評価に使用される。尿中のアミノ酸の測定は、近位尿細管での再吸収が障害されて尿中にアミノ酸が喪失される腎臓ファンコニー症候群の診断に有用である。
有機酸分析: 尿中有機酸分析は、定量法・定性法で行われ、異常な有機酸の尿への排泄を検出するために行う。有機酸は、通常、アミノ酸や奇数鎖脂肪酸の体内代謝に伴って生成されるが、特定の代謝異常のある患者さんでは蓄積され尿中に排泄される。
アシルカルニチン検査: アシルカルニチン複合分析では、カルニチンと共役した有機酸や脂肪酸などの化合物を検出する。この検査は、中鎖アシル–CoA 脱水素酵素（medium–chain acyl–CoA dehydrogenase；MCAD）を含む脂肪酸代謝に関わる障害の検出に使用される。
ピルビン酸・乳酸検査: ピルビン酸および乳酸は、通常の代謝、特に嫌気性代謝の際に生じる副産物です。これらの化合物は通常、運動時や虚血時に蓄積されますが、ピルビン酸代謝障害やミトコンドリア障害のある患者でも上昇します。
アンモニア検査: アンモニアはアミノ酸代謝の最終産物であり、肝臓で尿素サイクルと呼ばれる一連の酵素反応により尿素に変換される。したがって、アンモニアの上昇は、尿素サイクル障害や肝不全を伴う他の疾患の患者さんで検出されることがある。
酵素検査: 酵素検査は、スクリーニング検査で疑われた診断を確定するために、さまざまな代謝異常に対して実施される。

分子生物学的検査

サザンブロッティング: サザンブロッティング（サザンブロット）は、ゲル電気泳動によってサイズごとに分離されたDNA断片を、放射性標識プローブを用いて検出することを基本とする初期の技術である。この検査はデュシェンヌ型筋ジストロフィーのような疾患における欠失や重複の検出に日常的に使用されていたが、高解像度アレイ比較ゲノムハイブリダイゼーション技術に取って代わられつつある。サザンブロッティングは、トリヌクレオチド反復配列に起因する疾患の診断に依然として有用である。
DNAシークエンス: DNAシークエンスは、特定の遺伝子のゲノムDNA配列を直接解析するために使用される。一般に、遺伝子のうち発現タンパク質をコードする部分（エクソン）と、その周辺の非翻訳領域およびイントロンの少量のみが分析される。従って、これらの検査は非常に特異的で感度が高いのですが、病気を引き起こす可能性のある全ての変異を日常的に同定できるわけではない。
DNAメチル化解析: DNAメチル化解析は、ゲノムインプリンティングや片親性ダイソミーのようなエピジェネティック機構の破綻によって引き起こされる特定の遺伝病の診断に使用される。