RhoファミリーGタンパク質
RhoファミリーGタンパク質Rho GTPases（ローファミリージーたんぱくしつ）のRhoとはRas homologous (Rho) の略である。homologousは科学的構造物において相同体つまり構造がよく似ていることをさす。Rhoタンパク質ファミリーは、Rasスーパーファミリーに属する低分子GTPアーゼである。低分子GTPaseは単量体のタンパク質で、化学的または機械的な刺激に反応してシグナル伝達経路を「オン」または「オフ」にする分子スイッチとして機能する。
RhoファミリーGタンパク質の機能
RhoファミリーGタンパク質は、アクチン再編成の中心的な制御因子であり、その結果、細胞移動、創傷治癒、細胞接着、細胞極性、膜輸送、細胞質分裂などの細胞プロセスに機能している。Rho GTPasesは、判明する限りすべての真核生物で高度に保存されており、Rho、Rac、Cdc42は、20のファミリーメンバーの中で最も顕著なものである。成長因子に応答して、Rhoはアクチンストレスファイバーとフォーカルアドヒージョンの形成を促進し、Racは膜のフリルとラメリポディアの形成を制御し、Cdc42はアクチンマイクロスパイクとフィロポディウムの形成に必要である。
Rho GTPasesの制御因子とエフェクター
Rho GTPaseは、GTP-ase activating proteins (GAP GTPアーゼ活性化タンパク), Guanine nucleotide exchange factors (GEFグアニンヌクレオチド交換因子), Guanine nucleotide dissociation inhibitor (GDIグアニンヌクレオチド乖離阻止因子)などの上流制御因子によって制御されている。Rho GTPasesは細胞外からの刺激に応じて不活性なGDP結合状態から活性なGTP結合状態へと切り替えることで、分子のスイッチとしての機能を果たす。
RhoGEFはRho GTPasesの活性化を促し、RhoGAPやRhoGDIは不活性なGDP結合型の形成を促す。また、Rho GTPasesは機械的にも制御されている。例えば、Rac1を機械的に活性化することは、力に依存したアドヘンス接合部の成長に必要である。
Rho GTPasesは、100以上の異なる標的に作用し、複数のシグナル伝達経路を制御することで、多様な細胞機能を実現している。
収縮性アクトミオシン環の形成に必要なRhoの2つの主要なエフェクターは，mDiaとROCK（Rho-associated kinase）である。RacとCdc42は、それぞれWAVEとN-WASPタンパク質を介してArp2/3複合体を活性化し、アクチンの重合を促進する。
Rho GTPasesの細胞内での役割
Rhoファミリーのメンバーは、アクチンの再編成や中間フィラメントの重要な制御因子である。
Rho GTPasesはクラスリンに依存しないエンドサイトーシスにおいて重要な役割を果たしていることが明らかになっている。RhoAとRacはダイナミン依存性の経路に関与し、cdc42はCLIC/GEEC経路として知られるダイナミン非依存性の経路に関与している。
Rho GTPasesのライブイメージングでは、細胞の移動中、RhoとRacの両方が前縁の突出部で活性化していることが示されている。Rho、Rac、Cdc42は、細胞移動や細胞の創傷修復において異なる機能を持っているが、Rho GTPasesと細胞骨格の間のクロストークは、これらのプロセスにとって重要となる。例えば、創傷治癒時には、RhoはミオシンIIの活性化に、RhoとCdc42はアクトミオシンリングの安定化に、Racはアクチンの創傷部への動員に必要である。この3つのGTPase間のクロストークは、アクトミオシンリングの組織化と移動に必要である。Rasスーパーファミリーのメンバー間のクロストークもまた、多くの細胞機能に不可欠である。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
