ヌクレオシドアナログ

ヌクレオシドアナログとはヌクレオシドの類似体のことです。類似体をアナログと言います。

ヌクレオシドアナログは、天然のヌクレオシドに類似しており、間違って取り込まれるのですが、本物とは違い、その先に別のヌクレオシドが結合できない構造になっているため、新生のDNA鎖を終結させることで薬剤としての作用を発揮します。

ヌクレオシドアナログは、ウイルス感染症の治療に使用される重要な抗ウイルス薬です。つまり、ウイルスのヌクレオシドの作成が途中で止まってしまうので完全なウイルスができなくなってしまうのです。
これらの薬剤は、ヒトではなくウイルスのポリメラーゼがDNA複製に使用するため、一般的に安全で忍容性が高いとされています。

他にもヌクレオシドアナログは、がん治療薬、リウマチ治療薬、細菌感染症治療薬などにも開発されています。

抗ウイルス薬としてのヌクレオシドアナログ

HIV感染症の治療に用いられるヌクレオシド類縁体は、しばしば逆転写酵素阻害剤（NRTI）と呼ばれますが、これらは、DNA依存性とRNA依存性の両方のDNAポリメラーゼに対して活性をもっています。これらの薬剤は、ウイルスポリメラーゼの競合阻害やDNA鎖の合成終結など、いくつかのメカニズムによってウイルスの複製を阻害すると考えられています。

抗ウイルスヌクレオシド類似体の多くは、デオキシリボ核酸の3′ヒドロキシル基でブロックされるため、新生DNA分子の伸長が阻害されます。他の抗ウイルスヌクレオシド類似体は、天然（D形）ヌクレオシドの光学異性体（L形：ラミブジン、エムトリシタビン、テルビブジン）であり、ウイルスポリメラーゼに取り込まれたり、DNA分子に付加されたりする際に、立体構造に障害を起こして複製を妨害します。ヌクレオシドアナログの構造上のこれらの特徴は、ヒトのポリメラーゼに利用されてRNAやDNAに取り込まれる危険性があるため重要であり、これがヌクレオシドアナログの重篤な毒性の原因となっています。

ヌクレオシドアナログの有害事象

ヌクレオシドアナログはいくつかのメカニズムで肝障害を引き起こします。最も特徴的なのはミトコンドリア型の肝障害であり、ヌクレオシドアナログがミトコンドリアのγポリメラーゼによってミトコンドリアのDNA合成に取り込まれたり阻害されたりすることで、ミトコンドリアが枯渇したり機能が低下したりすることが原因だと考えられています。ミトコンドリア障害は、複数の組織に影響を及ぼし、ミオパシー（筋障害）、ニューロパシー（神経障害）、膵炎、骨髄抑制、肝障害などを引き起こします。

肝障害

肝障害は、乳酸アシドーシスの蓄積、微小胞性脂肪症、肝合成不全（LASH）を特徴とします。血清アミノトランスフェラーゼ値（AST, ALT）の上昇はごくわずかで、黄疸は遅れて出現します。肝ミトコンドリア障害の最も劇的な例は、ヒトを対象とした第2相試験において、治療開始から2～3ヵ月後に肝不全、乳酸アシドーシス、膵炎による死亡例が数件発生したために中止されたヌクレオシドアナログ薬のフィアルリジンです。

ヌクレオシド類似化合物は、急性過敏症や毒性中間体の生成（アロプリノール）など、他のメカニズムによっても肝障害を引き起こす可能性がありますが、これらの肝障害は特異的であり、まれです。最後に、多くのヌクレオシド類縁化合物はB型肝炎ウイルスHBVに対して強力な活性を有しており、治療中の初期、あるいは治療が突然終了してウイルスレベルが回復したときに、B型肝炎の急性増悪を引き起こすことがあります。

このように、ヌクレオシド系薬剤は、直接的な肝毒性（宿主のポリメラーゼ活性との相互作用によるミトコンドリア機能障害）、特異的な肝毒性（過敏性反応）、あるいは基礎的な肝疾患の増悪（治療中止後のB型肝炎の再活性化）のような間接的な肝毒性を引き起こす可能性があります。

この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号　第371210号
日本内科学会　総合内科専門医　第7900号
日本臨床腫瘍学会　がん薬物療法専門医　第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定　臨床遺伝専門医　第755号