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ノンコーディングDNA 非コードDNA
ノンコーディングDNAとは、生物のDNAの中でタンパクの配列をコードしていない部分のことです。
非コードDNAの一部は、機能的な非コードRNA分子(トランスファーRNA、リボソームRNA、制御RNAなど)に転写されます。
ノンコーディングDNAのその他の機能としては、タンパク質をコードする配列、足場となる付着領域、DNA複製の起点、セントロメア、テロメアの転写および翻訳の制御がある。ノンコーディングDNAから転写されるRNAがノンコーディングRNAです。
多くの場合、タンパクをコードしているのはゲノムのごく一部であるが、ノンコーディングDNAが調節機能を持っていることが明らかになってきている。非コードDNAが多く存在する場合、その大部分は生物学的機能を持たないように見え、1960年代にそう予測されていたことからそれ以来、この機能しない部分は「ジャンクDNA」と呼ばれてきました。
国際的なプロジェクトであるENCODE(Encyclopedia of DNA Elements)プロジェクトにより、ヒトゲノムDNAの少なくとも80%が生化学的な活動をしていることを明らかにしました。
非コードDNAは、エピジェネティックな活動や複雑な遺伝的相互作用のネットワークに関与していることが判明しており、進化発生生物学において探求されています。
非コードDNAのゲノムに占める割合
ゲノムDNAの総量は生物によって大きく異なり、これらのゲノム内のコード化されたDNAと非コード化されたDNAの割合も大きく異なります。例えば,ヒトゲノムの98%以上はタンパクをコードしておらず、その中にはイントロン内のほとんどの配列と遺伝子間DNAのほとんどが含まれていることが当初想定されていました。
これに対して典型的な原核生物のゲノムでは20%が非コードDNAと報告されています。
生物種の違いによるゲノムの大きさの違いのほとんどは、コードDNAの量の違いではなく、非コードDNAの量の違いによるものであると考えられています。
ノンコーディングDNA配列の種類
シス型およびトランス型調節因子
シス調節因子は、近傍の遺伝子の転写を制御する配列である。シスエレメントは、5′または3′非翻訳領域やイントロン内に存在する。
これに対してTrans-regulatory elementトランス調節エレメントは、離れた遺伝子の転写を制御する。
プロモーターは、特定の遺伝子の転写を促進し、通常、コーディング領域の上流に存在します。
また、エンハンサー配列は、遺伝子の転写レベルに影響を及ぼすことがあります。
イントロン
イントロンは、遺伝子の非コード部分であり、前駆体mRNA配列に転写されるが、最終的には、成熟したメッセンジャーRNAになる過程でRNAスプライシングによって除去される部分です。
シュードジーン
偽遺伝子とは、既知の遺伝子に関連するDNA配列で、タンパクをコードする能力を失っているか、細胞内でもはや発現されていない、つまり機能していないものをいいます。偽遺伝子は、機能的な遺伝子のレトロトランスポジションやゲノム重複から生じ、遺伝子プロモーター領域内などで遺伝子の転写を妨げる変異や、停止コドンが速い位置にあったり、フレームシフトなど遺伝子の翻訳を致命的に変化させる変異により、機能しない「ゲノムの化石」となると考えられています。 また、かつて機能していたミトコンドリア遺伝子が細胞質から核に転移したものはNUMTと呼ばれ、一般的な偽遺伝子の一種です。
偽遺伝子の機能喪失は永久に続く可能性が高いが、沈黙した遺伝子は実際には数百万年にわたって機能を維持し、タンパク質をコードする配列に「再活性化」される可能性があり、かなりの数の偽遺伝子が活発に転写されていることもわかっています。
トランスポゾン、レトロウイルス
トランスポゾンとレトロトランスポゾンは移動性の遺伝要素です。レトロトランスポゾンの繰り返し配列には、長鎖核内要素(LINE)や短鎖核内要素(SINE)などがあり、多くの生物種でゲノム配列の大きな割合を占めています。短い散在核要素に分類されるAlu配列は、ヒトゲノムで最も多く存在する移動要素です。SINEは、いくつかのタンパク質をコードする遺伝子の転写制御を行っていることがわかっています。
内在性レトロウイルス配列は、レトロウイルスのゲノムが生殖細胞のゲノムに逆転写された産物である。これらのレトロ転写された配列内の変異は、ウイルスゲノムを不活性化します。
テロメア
テロメアは、染色体の末端にある反復DNAの領域で、DNA複製の際に染色体の劣化を防ぐ役割を果たしています。最近の研究では、テロメアが自身の安定性を助ける機能を果たしていることが明らかになっている。テロメリックリピート含有RNA(TERRA)は、テロメアに由来する転写産物で、TERRAはテロメラーゼの活性を維持し、染色体の末端を長くすることがわかっています。
非コードDNAが機能しているという証拠
非コードDNA配列の中には、重要な生物学的機能を持つものがあります。このことは、比較ゲノミクス研究によって、ノンコーディングDNAの高度に保存された領域が、時には数億年の時間スケールで報告されていることからもわかっています。例えば、6,500~7,500万年前に共通の祖先から分岐したヒトとマウスのゲノムでは、タンパク質をコードするDNA配列は保存されたDNAの約20%しか占めておらず、残りの80%は非コード領域で占められています。リンケージマッピングでは疾患に関連する染色体領域が同定されることが多いのですが、その領域内の遺伝子の機能的なコード領域の変異の証拠はなく、疾患の原因となる遺伝子変異が非コードDNAに存在することを示唆しています。2013年にはがんにおける非コードDNA変異の意義が検討され、約100のノンコーディングドライバー候補が見つかりました。
ノンコーディング遺伝子多型は、C型肝炎などの感染症感受性(罹患しやすさ)に関与しています。さらに、ノンコーディング遺伝子多型は、小児骨がんであるユーイング肉腫の感受性に寄与しています。
非コードDNAの特定の配列は、染色体の構造、セントロメアの機能、減数分裂の際の相同染色体の認識に不可欠な特徴である可能性があります。
この記事の著者:仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号