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NK細胞 Natural Killor Cell ナチュラルキラー細胞
ナチュラルキラー細胞は、白血球の一種で、NK細胞、NK-LGLとも呼ばれます。
NK細胞には腫瘍細胞やウイルスに感染した細胞を殺すことができる酵素を持つ顆粒（小さな粒子）が、細胞内にあります。
NK細胞とは？ どのような働きをするのか？
ナチュラルキラー（NK）細胞は、自然免疫系のエフェクターリンパ球で、いくつかの種類の腫瘍や微生物感染を制御し、その広がりやその後の組織損傷を抑える働きをしています。
最近の研究では、NK細胞は、樹状細胞、マクロファージ、T細胞、内皮細胞と相互に作用する制御細胞でもあることが注目されています。このように、NK細胞は免疫反応を制限したり悪化させたりすることができます。
NK細胞は、ヒトの免疫機構に対するチャレンジの特定の条件にでは、NK細胞を制御することが、造血器や固形臓器の移植の改善、抗腫瘍免疫療法の促進、炎症性疾患や自己免疫疾患の制御のために有望であると考えられています。
NK細胞の働きは細胞を殺すこと
NK細胞は当初、腫瘍細胞に対して自然な細胞傷害性を持つ大粒径のリンパ球として見つかりました。
その後、NK細胞は、細胞毒性とサイトカイン産生のエフェクター機能を併せ持つ独立したリンパ球系統として認識されるようになりました。
生物の進化の過程で病原体に感染した細胞に対する細胞毒性を獲得するためには、標的細胞を溶解するプロセスの開始を制御し、健常な組織の損傷を回避する高度で強固なメカニズムを開発することが必要でした。
このような観点から、NK細胞が標的細胞と他の健康な「自己」細胞とを識別するメカニズムの解明が、この20年の研究でで大きく進展してきました。研究からのデータは、いくつかの認識戦略を定義し、「動的平衡概念」の出現に役立ちました。
NK細胞の検出システムには、細胞表面に存在するさまざまな活性化・抑制受容体が含まれており、これらの受容体の関与によってNK細胞の活動が制御されています。したがって、近隣の細胞との相互作用による拮抗経路の統合が、NK細胞の活性化を制御する動的平衡を支配し、NK細胞が活性化して標的細胞を殺傷するかどうかを決定していくのです。
活性化したNK細胞の受容体は、NKG2Dが認識するストレス誘発性の自己リガンドなど、病原体の感染や腫瘍化して「苦境」に陥った細胞の表面上のリガンドの存在を検出します。
その他の警告分子としては、感染性の非自己リガンド（例えば、マウスのLy49Hが認識するサイトメガロウイルスにコードされたm157）やToll様受容体（TLR）リガンドがある。実際、NK細胞は複数のTLRを発現していて、in vitroでTLRリガンドをNK細胞に作用させると、インターフェロン（IFN）-γの産生が誘導され、細胞傷害性が増強されます。
しかし、このプロセスは、NK細胞の環境にその他の付随する細胞が存在する場合に、より効率的に行われるのです。このことは、NK細胞におけるTLRの役割が、生体内では間接的なものである可能性を示唆しています。また、NK細胞は低親和性のFc受容体CD16を発現しており、抗体をコートした標的細胞を検出し、抗体依存性細胞傷害（ADCC）を発揮することができます。
NK細胞の活性化プログラムは、相互に作用する細胞の性質によって異なる複数の活性化シグナルと抑制シグナルの統合によって生じます。
これらのシグナルには、ITAM（immunoreceptor tyrosine-based activation motif）を持つ分子をはじめとする刺激性受容体や接着分子、ITIMを持つ抑制性受容体が関与している。ヒト（左）とマウス（右）の受容体-リガンド相互作用の一部がこの図には示されています。抑制性の受容体は青で、活性化分子としても抑制分子としても作用する2B4は灰色で、その他の受容体は緑で示されています。
ITIM (immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif; S/I/V/LxYxxI/V/L) とITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif; consensus sequence YxxI/Lx6-12YxxI/L) は、多くの受容体やアダプター蛋白質に見られるリン酸化モチーフです。
リン酸化されたITAMは、SykファミリーキナーゼのタンデムSH2ドメインのドッキングサイトとして機能し、リン酸化されたITIMはチロシンホスファターゼをリクルートします。ITAMを持つ受容体を介したシグナル伝達は通常、細胞の活性化をもたらし、ITIMを持つ受容体の関与は、例外もあるが通常は抑制的となります。これらの受容体の大部分は、腫瘍の発生や免疫系の制御に関与しているが、一部は骨や脳などの組織でも発現しています。
NK細胞は良いの？悪いの？
B型慢性肝炎の治療には、免疫調整療法が有効であると考えられています。ナチュラルキラー（NK）細胞は、サイトカインを産生し、ウイルス感染細胞に対して細胞傷害性を発揮することで、急性感染時の抗ウイルス作用に重要な役割を果たしてます。
しかし、B型慢性肝炎患者では、NK細胞は、細胞溶解活性は維持されているものの、抗ウイルスサイトカインの産生能力が低く、保護的というよりも病原的であることが報告されています。
さらに、NK細胞は、ウイルス感染が持続している場合には、調節活性を発揮し、適応免疫反応を抑制する可能性があります。したがって、NK細胞を標的とした治療法の欠点は、ウイルス特異的T細胞に対するNK細胞の抑制効果を増強し、疲弊した抗ウイルスT細胞の機能をさらに低下させてしまうことだとと考えられる。
したがって、臨床的に有用なNK細胞調節戦略は、積極的な抗ウイルスNK細胞機能を改善するだけでなく、NK細胞を介したT細胞殺傷によるT細胞抑制を無効にするのに適したものでなければならないのです。
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
