メチル化 Methylation
メチル化とは、基質にメチル基を付加すること、あるいは原子（または基）をメチル基(-CH3)で置換することをいう。生物系では、メチル化は酵素によって触媒される。
メチル化の役割には以下のようなものがある。
- 重金属を修飾
- 遺伝子の発現を制御
- RNAの修飾
- タンパク質の機能を制御
- エピジェネティクスの基盤となる重要なプロセス
タンパク質のメチル化
ユビキチンやリン酸化と並んで、メチル化はタンパク質の機能を修飾する主要な生化学的プロセスです。最も一般的なタンパク質のメチル化は、ヒストンのアルギニンとリジンという特定のアミノ酸のメチル化である。その他、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン、システインもメチル化されやすいアミノ酸である。これらの生成物には、S-メチルシステイン、N-メチルヒスチジンの2つの異性体、N-メチルアルギニンの2つの異性体などがある。
メチオニン合成酵素
メチオニン合成酵素が触媒するのがメチル化反応である。メチオニン合成酵素は、ホモシステイン(Hcy)からメチオニン(Met)を生成する。この反応では、5-メチルテトラヒドロフォレート（N5-MeTHF）がテトラヒドロフォレート（THF）に変換されるとともに、メチル基がHcyに転移してMetが生成される。メチオニン合成酵素には、コバラミン依存性のものと、コバラミン非依存性のものがありますが、動物のものはコバラミン依存型である。
メチルコバラミン依存型の酵素では、反応はピンポン反応のように2段階で進行する。まず、酵素に結合したコバラミン(Cob)のCo(I)にN5-MeTHFのメチル基が転移し、メチル-Co(III)を含むメチルコバラミン(Me-Cob)が形成され、酵素が活性化されることで、酵素は反応状態になる。次に、酵素に結合した亜鉛に配位して反応性のチオラートを形成したHcyがMe-Cobと反応する。活性化されたメチル基がMe-CobからHcyのチオラートに移動し、CobのCo(I)が再生され、Metが酵素から放出される。
エピジェネティックなメチル化
エピジェネティックな継承に寄与するメチル化には、DNAのメチル化とタンパク質のメチル化がある。同様に、RNAのメチル化は、tRNA、rRNA、mRNA、tmRNA、snRNA、snoRNA、miRNA、およびウイルスRNAなど、さまざまなRNA種で生じます。RNAのメチル化には、様々なRNAメチル化酵素による異なる触媒戦略が用いられていて、RNAのメチル化は、地球上で進化した初期の生命体において、DNAのメチル化よりも先に存在していたと考えられている。
DNA/RNAのメチル化
DNAのメチル化
脊椎動物におけるDNAのメチル化は、典型的にはCpG部位（シトシン–リン酸–グアニン部位、つまりDNA配列においてシトシンの後にグアニンが直接続く部位）で起こる。このメチル化により、シトシンは5-メチルシトシンに変換される。Me-CpGの形成は、DNAメチルトランスフェラーゼという酵素によって触媒される。哺乳類の体細胞では、DNAのメチル化は一般的で、CpG部位は基本的にメチル化されています。ヒトのDNAでは、約80～90％のCpG部位がメチル化されていますが、CpGアイランドと呼ばれる、CGリッチ（シトシンとグアニンの含有量が高く、約65％のCG残基で構成されている）で、1つもメチル化されていない領域が存在する。CpGアイランドは、すべてのユビキタス発現遺伝子を含む、哺乳類遺伝子の56％のプロモーターに関連している。ヒトゲノムの1～2％がCpGクラスターであり、CpGのメチル化と転写活性には逆の関係があると考えられている。
RNAのメチル化
N6-メチルアデノシン（m6A）は、真核生物に存在するRNA分子（mRNA）において最も一般的で豊富なメチル化修飾である。また、5-メチルシトシン（5-mC）も様々なRNA分子に共通して存在する。最近のデータでは、m6Aおよび5-mCのRNAメチル化が、RNAの安定性やmRNAの翻訳など、様々な生物学的プロセスの制御に影響を与えていることが強く示唆されていて、RNAメチル化の異常がヒトの疾患の病因に寄与していることも明らかになっている。
タンパク質のメチル化
タンパク質のメチル化は、通常、タンパク質配列中のアルギニンまたはリジンのアミノ酸残基上で起こる。アルギニンは、タンパク質アルギニン・メチルトランスフェラーゼ（PRMT）によって、1回のメチル化（モノメチル化アルギニン）または2回のメチル化（片方の末端窒素に両方のメチル基がある場合（非対称ジメチルアルギニン）または両方の窒素に1つのメチル基がある場合（対称ジメチルアルギニン））が可能である。
リジンは、リジンメチルトランスフェラーゼによって、1～3回メチル化される。タンパク質のメチル化は、ヒストンで最も研究されています。S-アデノシルメチオニンからヒストンへのメチル基の転移は、ヒストンメチルトランスフェラーゼと呼ばれる酵素によって触媒される。特定の残基がメチル化されたヒストンは、エピジェネティックに作用して遺伝子の発現を抑制したり活性化したりする。
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
