FA経路は、FA-BRCA経路とも呼ばれ、DNA損傷を認識し、DNA損傷応答、特にDNA鎖間架橋（ICL）修復を組織化する基本的なDNA修復経路である（出典）。ICL感受性細胞の機能的な相補性に起因して、22のFAまたはFA様遺伝子が同定されている。FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCJ、FANCL、FANCM、FANCN、FANCO、FANCP、FANCQ、FANCR、FANCS、FANCT、FANCU、FANCVおよびFANCWである。このうち、FANCA、FANCB、FANCC、FANCE、FANCF、FANCG、FANCL、FANCMの8つの遺伝子は、FAコア複合体と名付けられた核内E3ユビキチンリガーゼ複合体に集合し、FANCD2/FANCIヘテロ2量体を単量化できる（I-D heterodimer）ことが報告されている。I-Dヘテロダイマーは損傷したクロマチンに局在し、DNA修復タンパク質や他の下流FAタンパク質（FANCD1、FANCDN、FANCJ、FANCS）と相互作用し、相同組み換え（HR）により修復される。修復が完了すると、脱ユビキチン化酵素であるユビキチン特異的ペプチダーゼ1（USP1）がI-D複合体からモノユビキチンを除去し、ネットワークをオフにして、リサイクルを行う。
a 複製期のICLの修復は、DNA鎖間架橋ICL部位を囲む2つの複製フォークの収束から始まる。
b FANCM/FAAP24複合体がX字型DNA構造を認識し、FAコア複合体の他のメンバーおよびFAAPをリクルートする。
c ID2はFAN1と構造特異的ヌクレアーゼをリクルートし、ICL部位の周囲を切開して損傷を解除する。
d トランスレッション合成ポリメラーゼREV1/pol ζは、解除されたICL損傷を迂回する。
e 二本鎖切断の中間体は、末端切除の結果に応じて、DNA DSB修復の4つのサブパスウェイを経由して修復される。
出典
ファンコニ貧血患者由来の細胞の典型的な細胞特徴は、マイトマイシンC、シスプラチン、ジエポキシブタンなどのDNA鎖間架橋ICL抗腫瘍剤に対して特異的に過敏であり、その後染色体切断が増加し、多数の細胞がG2/M期で停止し、アポトーシスが誘発されることである。染色体切断の増加により、ファンコニ貧血患者はがんになりやすくなる（感受性）。ホモ接合型変異を持つファンコニ貧血患者の約20％に悪性腫瘍が発生し、急性骨髄性白血病、頭頸部の扁平上皮癌、婦人科扁平上皮癌、食道癌などがみられる。BRCA1/FANCSおよびBRCA2/FANCD1におけるヘテロ接合性変異は、癌発生、特に乳癌のリスク増大をもたらす。
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
