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“C2 domain-containing”とは、C2ドメインを含むタンパク質や分子を指します。C2ドメインは、最初にプロテインキナーゼC（PKC）ファミリーで同定されましたが、その後、多くの他のタンパク質でも見つかっています。”C2″は”Calcium-dependent membrane targeting module”の略であり、「カルシウム依存性膜標的化モジュール」を指します。
C2ドメインに関する要点は以下のとおりです。
カルシウム依存性: C2ドメインは、しばしばカルシウム依存性のリン脂質結合に関与しています。カルシウムイオンが存在すると、特に膜に結合することがあります。
膜標的化: C2ドメインを含むタンパク質は、頻繁に膜標的化や小胞のトラフィッキングに関与しています。膜に結合することは、さまざまな細胞プロセスにおいて重要です。
多様性: C2ドメインは、異なる機能を持つさまざまなタンパク質に見られます。PKCs以外にも、シナプトタグミン（シナプス小胞融合に関与）、リン脂質分解酵素などに存在します。
構造的特徴: このドメインの構造は、8本のアンチパラレルなベータストランドからなるベータサンドイッチで構成されています。
タンパク質にC2ドメインが存在すると、そのタンパク質は膜相互作用、カルシウムシグナリング、細胞内トラフィッキングに関与する可能性があります。C2ドメインを含むタンパク質は、細胞内でのシグナル伝達経路や膜のダイナミクスにおいて重要な役割を果たすことがよくあります。
C2 domain containing（C2ドメインタンパク）とは
“C2 domain containing”は日本語で「C2ドメインを含む」と訳されます。C2ドメインは、タンパク質の構造ドメインの一つで、細胞膜へのタンパク質の標的化に関与しています。このドメインは、8つのβストランドからなるβサンドイッチ構造を持ち、カルシウムイオンを結合することで細胞膜と結合します。C2ドメインは、さまざまなリピドとの選択性を示し、カルシウム依存的または非依存的に膜（リン脂質）と相互作用することができます。このドメインは、主に真核生物に見られ、多様な機能を持つタンパク質に含まれています[1]。
[1] en.wikipedia.org/wiki/C2_domain
C2ドメインとは
C2ドメインは、約130個のアミノ酸残基から構成されるタンパク質の構造ドメインで、カルシウム依存的または非依存的にリン脂質に結合する特性を持っています[3]。このドメインは、タンパク質を細胞膜へと標的化する役割を果たします。典型的なバージョン（PKC-C2）は、8つのβストランドからなるβサンドイッチ構造を持ち、2つまたは3つのカルシウムイオンを配位することで、ドメインの最初と最後のループによって形成された空洞において、膜結合面にカルシウムを結合します[1]。
C2ドメインは、シグナル伝達や細胞内の様々なプロセスに関与しています。例えば、PTENタンパク質においては、C2ドメインがリン酸化酵素ドメインをプラズマ膜に接触させ、その基質であるリン脂質を膜から取り除くことなく脱リン酸化することを可能にします[1]。また、C2ドメインは、リン脂質の選択性においてもユニークであり、主要なリン脂質であるリン脂質酸やリン脂質コリンに対して幅広い選択性を示します[1]。
C2ドメインは、カルシウムとリン脂質の結合において多様性と選択性を持ち、これにより異なる機能を持つように進化してきました。多くのC2ドメインはカルシウム依存的に膜（リン脂質）と相互作用しますが、一部のC2ドメインはカルシウムを結合せずに膜と相互作用することができます。さらに、C2ドメインは異なるリン脂質の特異性を持つように進化しており、例えば、シナプトタグミンC2Aは陰イオン性リン脂質（PSまたはPIP2含有リン脂質）に結合するのに対し、cPLA2-α C2ドメインは両性イオン性リン脂質（例えばPC）に結合します[1]。
[1] en.wikipedia.org/wiki/C2_domain
[3] www.cellsignal.jp/learn-and-support/protein-domains-and-interactions/c2-protein-domain
C2 domainの構造
C2ドメインは、タンパク質の構造ドメインであり、細胞膜へのターゲティングに関与する多くの細胞内タンパク質に見られます。このドメインは、カルシウムイオンに依存するか非依存的にリン脂質に結合する能力を持っています[1][2][10]。
C2ドメインの典型的な構造は、8つのβストランドからなるβサンドイッチ構造をしており、この構造はC2キーモチーフと呼ばれる保存された4ストランドのモチーフを中心に構築されています[1][4]。カルシウムは、ドメインの最初と最後のループによって形成されたカップ状のくぼみに結合します。これらのループはC2キーモチーフのN末端とC末端に位置しています[4][7]。
C2ドメインは、その表面に3つの小さな浅い硫酸塩結合部位を持ち、これらの構造的特徴に基づいて、リン脂質結合特性をサイト特異的な突然変異によって研究されています[9]。C2ドメインは、カルシウム結合ループの側鎖が異なるC2ドメインが電気的に中性なリン脂質に結合するか、負電荷を帯びたリン脂質に結合するかに影響を与えることが示されています[2]。
C2ドメインは、シグナル伝達や小胞輸送などの機能を持つ100種類以上の異なるタンパク質に存在し、カルシウムが結合してもC2ドメインの立体構造はほとんど変化せず、電気的なポテンシャルの変化によってリン脂質結合が促進されると考えられています[2][8]。
C2ドメインは、カルシウムとリン脂質の結合において多様性と選択性を持ち、異なる機能を持つように進化してきました。多くのC2ドメインはカルシウム依存的に膜（リン脂質）と相互作用しますが、一部のC2ドメインはカルシウムを結合せずに膜と相互作用することができます[1][4]。また、C2ドメインは異なるリン脂質の特異性を持つように進化しており、例えば、シナプトタグミンC2Aは陰イオン性リン脂質（PSまたはPIP2含有リン脂質）に結合するのに対し、cPLA2-α C2ドメインは両性イオン性リン脂質（例えばホスファチジルコリン）に結合します[1]。
[1] smart.embl.de/smart/do_annotation.pl?DOMAIN=SM00239
[2] www.cellsignal.com/learn-and-support/protein-domains-and-interactions/c2-protein-domain
[4] en.wikipedia.org/wiki/C2_domain
[7] www.rcsb.org/structure/1RSY
[10] www.ebi.ac.uk/interpro/entry/pfam/PF00168
C2 domainタンパクのはたらき
C2ドメインを含むタンパク質は、細胞膜への標的化に関与し、カルシウムシグナリング、細胞内トラフィッキング、リン脂質結合などの重要な生物学的プロセスにおいて中心的な役割を果たします。C2ドメインは、約130個のアミノ酸残基から構成される領域であり、カルシウム依存的または非依存的にリン脂質に結合することができます[2]。このドメインは、シグナル伝達や小胞輸送などの機能を持つ100種類以上の異なるタンパク質に存在します[2]。
C2ドメインの特徴的な機能の一つは、カルシウムイオンが結合することによってリン脂質結合が促進されることです。カルシウムがC2ドメインのSynaptotagminなどに結合しても、C2ドメインの立体構造はほとんど変化しませんが、電気的なポテンシャルが変化し、これによりリン脂質結合が促進されます。これは、C2ドメインが静電的なスイッチとして機能することを示唆しています[2]。さらに、カルシウム結合ループの側鎖は、異なるC2ドメインが電気的に中性なリン脂質に結合するか、負電荷を帯びたリン脂質に結合するかに影響します[2]。
C2ドメインは、タンパク質の細胞膜への標的化に関与するタンパク質ドメインであり、典型的なタイプ（PKC-C2）は8つのβストランドから構成されるβサンドイッチ構造を持ちます[4]。このドメインを含むタンパク質は、膜相互作用、カルシウムシグナリング、細胞内トラフィッキングに関与する可能性があります。
C2ドメインを含むタンパク質は、Hippoシグナル伝達経路を介して肝細胞分化と腫瘍形成を調節することが示されています[6]。これは、C2ドメインを含むタンパク質が細胞の成長、分化、およびがんの発生において重要な役割を果たす可能性があることを示しています。
以上の情報から、C2ドメインを含むタンパク質は、細胞のシグナル伝達、膜相互作用、および細胞内トラフィッキングにおいて重要な役割を果たし、生物学的プロセスの調節において中心的な役割を担っていることがわかります。
[2] www.cellsignal.jp/learn-and-support/protein-domains-and-interactions/c2-protein-domain
[4] ja.wikipedia.org/wiki/C2%E3%83%89%E3%83%A1%E3%82%A4%E3%83%B3
[6] jglobal.jst.go.jp/detail?JGLOBAL_ID=201802281322088280
C2 domainタンパクの機能不全
C2ドメインを持つタンパク質の機能不全は、そのタンパク質が関与する生物学的プロセスに影響を与え、様々な疾患や異常な生理状態を引き起こす可能性があります。C2ドメインは、細胞内のシグナル伝達や膜トラフィック、リン脂質の結合など、多岐にわたる機能を持つタンパク質に見られる構造ドメインです[1][3][10]。
例えば、C2ドメインを持つタンパク質の一つであるプロテインキナーゼC（PKC）は、細胞の成長、分化、死に関与する重要なシグナル伝達経路において中心的な役割を果たします。PKCのC2ドメインは、カルシウムイオンの存在下でリン脂質膜に結合し、PKCの活性化と細胞膜への局在化を促進します[2][3]。したがって、C2ドメインの機能不全は、PKCの適切な活性化や局在化を妨げ、細胞の成長や分化に関連するシグナル伝達経路の異常を引き起こす可能性があります。
また、シナプトタグミンというC2ドメインを持つタンパク質は、神経伝達物質の放出に関与しています。シナプトタグミンのC2ドメインは、カルシウムイオンに結合することで、シナプス小胞の膜とプレシナプス膜の融合を促進し、神経伝達物質の放出を誘導します[3]。このプロセスにおけるC2ドメインの機能不全は、神経伝達の障害や神経系の疾患につながる可能性があります。
さらに、C2ドメインを持つリン脂質修飾酵素や膜輸送タンパク質の機能不全は、細胞膜の構成や細胞内物質の輸送に影響を与え、細胞の生存や機能に必要なリン脂質の恒常性の維持に障害をもたらす可能性があります[1][3]。
これらの例から、C2ドメインを持つタンパク質の機能不全は、細胞のシグナル伝達、膜トラフィック、リン脂質の結合といった基本的な生物学的プロセスに重大な影響を及ぼし、多様な疾患や異常な生理状態の原因となることが示されます。
[1] link.springer.com/referenceworkentry/10.1007/978-1-4614-1533-6_39
[2] www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3862187/
[3] www.cellsignal.com/learn-and-support/protein-domains-and-interactions/c2-protein-domain
[10] www.ebi.ac.uk/interpro/entry/interpro/IPR000008
C2 domainタンパクをターゲットとした研究開発
C2ドメインをターゲットとした研究開発は、C2ドメインを持つタンパク質の機能やその調節メカニズムを理解し、疾患治療や生物学的プロセスの制御に応用することを目的としています。C2ドメインは、カルシウムイオンに依存するか非依存的にリン脂質に結合する能力を持ち、シグナル伝達や膜トラフィックなどの細胞内プロセスに関与しています[1][4][5][6]。
C2ドメインを持つタンパク質の例としては、プロテインキナーゼC（PKC）があります。PKCは、細胞の成長、分化、死に関与する重要なシグナル伝達経路において中心的な役割を果たします。PKCのC2ドメインは、カルシウムイオンの存在下でリン脂質膜に結合し、PKCの活性化と細胞膜への局在化を促進します[1][7]。このようなC2ドメインの機能を理解することは、PKCの活性を調節する新たな治療薬の開発につながる可能性があります。
また、C2ドメインを持つタンパク質の中には、植物の発達やストレス応答に関与するものもあります。例えば、アラビドプシスの多重C2ドメインと膜貫通領域タンパク質（MCTP）は、細胞間のコミュニケーションに重要な役割を果たしていることが示されています[2][10]。これらのタンパク質の機能不全は、植物の成長や発達に影響を与えるため、MCTPの機能を調節することで、農業生産性の向上やストレス耐性の改善に寄与することが期待されます。
C2ドメインを持つタンパク質の機能不全は、疾患の原因となることがあります。例えば、PLCγ2のC2ドメインにおけるゲルムライン変異は、機能の増強を引き起こし、炎症性疾患や免疫系の異常に関連していることが報告されています[13]。このような変異を持つタンパク質の機能を抑制する小分子の設計は、これらの疾患の治療に有効なアプローチとなり得ます。
C2ドメインをターゲットとした研究開発は、C2ドメインの構造と機能の詳細な解析、C2ドメインを含むタンパク質の細胞内での役割の解明、およびC2ドメインを標的とした治療薬や農業生産性向上剤の開発に焦点を当てています。これらの研究は、生物学的な理解を深めるだけでなく、医薬品や農業技術の革新に貢献する可能性があります。
[1] link.springer.com/referenceworkentry/10.1007/978-1-4614-1533-6_39
[2] academic.oup.com/plphys/article/176/3/2119/6117074
[4] pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15528213/
[5] smart.embl.de/smart/do_annotation.pl?DOMAIN=SM00239
[6] www.cellsignal.com/learn-and-support/protein-domains-and-interactions/c2-protein-domain
[7] www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3640336/
[10] www.frontiersin.org/journals/plant-science/articles/10.3389/fpls.2021.767667/full
[13] pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31853824/
C2 domain containingに属する遺伝子
ABR
AIDA
BAIAP3
BCR
CADPS2
CAPN5
CAPN6
CCDC33
CC2D1A
CC2D1B
C2CD2
C2CD3
C2CD4A
C2CD4B
C2CD4C
C2CD4D
C2CD5
C2CD6
HECW1
HECW2
INPP4A
INPP4B
ITCH
ITSN1
ITSN2
NEDD4L
PCLO
PRF1
RAB11FIP1
RAB11FIP2
RAB11FIP5
RGS3
RPGRIP1
RPGRIP1L
SMURF2
SYDE2
TOLLIP
UVRAG
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
