クラインフェルター症候群

クラインフェルター症候群は通常性染色体がXYなところXXYと男性なのにX染色体が2本になったことで起こります。男性不妊以外の点で生涯問題になる場面はあまりありません。

クラインフェルター症候群:まとめ

クラインフェルター症候群:まとめ

クラインフェルター症候群(KS)は、表現型(症状を呈する)の男性に2つ以上のX染色体があるために起こる症候群です。クラインフェルター症候群は、身体的および知的発達に影響を及ぼす可能性のある、男性(少年)の染色体異常です。最も一般的には、患者さんは、平均よりも背が高く、父親になることは出来なかった(男性不妊)のですが、ここ最近の生殖医療の進歩でお子さんを持つことができるケースも増えてきました。
しかし、クラインフェルター症候群の徴候と症状は、クラインフェルター症候群の患者さん個々人よって異なります。思春期または成人期になるまでクラインフェルター症候群と診断されないほど軽度なケースも多く、クラインフェルター症候群罹患者の男性(少年)の75%くらいは生涯にわたり診断されません。この事実は出生前診断の対象にクラインフェルター症候群を入れていいですかという問いを投げかけ続けています
クラインフェルター症候群の臨床的表現型(症状)は、男性なら本来XYであるところ、過剰なX染色体が1本あるXXYだという遺伝的病因に起因しています。このため、高身長、小さな精巣、女性化乳房、無精子症の男性で初めて報告されました。 クラインフェルター症候群における余分なX染色体は、精巣の硝子化、線維化および精巣の機能低下を引き起こし、生殖器の異常、通常は性腺機能低下症および不妊症を引き起こします。クラインフェルター症候群に伴う神経認知的差異は20世紀中後半から認識され始めました。クラインフェルター症候群の医学的管理において、しばしばアンドロゲン補充や神経心理学的・適応的治療が有益なのですが、クラインフェルター症候群では75%が障害診断されることがなく、つまり診断にギャップがあり、その上、ケアの標準化がなされておらず、治療へのアクセスが必ずしも利用可能ではなく医学的ケアが不十分となっています。

クラインフェルター症候群の症状

クラインフェルター症候群を持つ男性(少年)は、通常、原発性精巣不全の症状をきたします。つまり、テストステロン(男性ホルモン)の産生量が少ない小さな精巣を持つというのがクラインフェルター症候群の症状の大きな特徴です。テストステロン(男性ホルモン)は、出生前と思春期の間に男性の性的発達を指示するホルモンです。クラインフェルター症候群では治療しなければ、テストステロン(男性ホルモン)の不足により、陰毛、腋毛などの二次性徴の遅延または不完全な発現、胸の拡大(女性化乳房)、筋肉量の減少、骨密度の低下、顔や体毛の減少といった症状を来す可能性があります。小さな精巣と男性ホルモン生産が少ない結果として、罹患した男性は基本的な症状は不妊です。以前はお子さんを持つのはあきらめてくださいと言っていたのですが、最近では、生殖補助技術の恩恵を受けてお子さんをもてるようになってきました。無精子症の方の中には、射精する精液中には精子を認めなくても、精巣内の一部分で精子が造られていることがあります。 クラインフェルター症候群の方でも顕微鏡を使って精巣中の精細管を観察し、精子が造られていそうな精細管を狙って回収する手術(顕微鏡下精巣内精子回収術)で50%くらいの患者さんが精子を得られています通常の無精子症と比べて成績が良いくらいです。
また、一部の患者では、精巣が下降していない(停留睾丸)、尿道が陰茎(いんけい)の先端(亀頭 きとう)まで形成されずに、陰茎の腹側(本人から見ると陰茎の裏側)におしっこの出る口(外尿道口)がある尿道下裂の症状を呈したり、または、陰茎が平均サイズより著しく小さい又は小さくなる小陰茎症などの性器の症状が見られることがあります。

クラインフェルター症候群に関連するその他の身体的症状は、通常、小さいものです。クラインフェルター症候群の少年または男性は、同世代の人よりもやや背が高いという症状もあります。その他の症状としては、彎指趾症(第5指。手掌平面上で側方に彎曲している指趾をいいます。)、および扁平足が挙げられます。

クラインフェルター症候群の小児にみられる症状には、筋緊張が低下(低緊張)、協調性に問題があり、座る、立つ、歩くなどの運動技能の発達が遅れるという発達障害などがあります。クラインフェルター症候群の男児は症状として学習障害を呈することが多く、その結果、発話や言語の発達に軽度の遅れが生じたり、読解に問題が生じたりします。クラインフェルター症候群の少年および男性は、表現的言語能力(語彙および発話の生成)よりも受容的言語能力(発話を理解する能力)の方が優れている傾向があり、コミュニケーションおよび自己表現が困難だという症状もみうけられます。

クラインフェルター症候群の人にみられる症状には、不安、抑うつ、社会性の欠如、感情の未熟さや衝動性などの行動問題、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、問題解決能力(実行機能)の制限などがあります。クラインフェルター症候群の少年と男性の約10%が自閉症スペクトラム障害の症状を持っています。
クラインフェルター症候群患者のほとんどは、身長が高く、四肢が長く、上部/下部の比率が低くなっています。
クラインフェルター症候群患者では小児期には、陰茎と精巣が比較的小さいという症状がみられることがあります。クラインフェルター症候群患者は青年期には、かなり正常な陰茎および陰毛の発達を伴う思春期の発達に遅発性がみられ、クラインフェルター症候群では精巣は4mLを超えることはまれであり、硝子化および線維化のために特徴的に硬くなります。また、クラインフェルター症候群では男性ホルモンであるテストステロン値は通常、低値から正常下限の範囲にある。女性化乳房もクラインフェルター症候群でよく見られる症状です。

症状のひとつとして広範囲の知能指数(IQ)が記述されています。しかしながら、平均フルスケールIQは85~90の間である。言語および聴覚処理の問題により、言語IQはパフォーマンスよりも高い。未熟性、不安定性、内気、判断力の低下、意味のある仲間関係の形成などの行動上の困難が症状としてみうけられることがある。その他の症状としてクラインフェルター症候群患者の20~50%に企図振戦(何かしようと思ったときに震える)がみられます。

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クラインフェルター症候群の男性の半数近くに認められる症状としては、2型糖尿病、高血圧(高血圧)、お腹の脂肪の増加、血中のコレステロールや中性脂肪などの脂質代謝異常を含むメタボリックシンドロームがあります。また、クランフェルター症候群の成人は、無症状の男性と比較して、不随意運動(震え)、乳がん(女性化乳房が発症した場合)、骨の菲薄化・弱化(骨粗鬆症)、全身性エリテマトーデスや関節リウマチなどの自己免疫疾患の発症リスクが高くなるという症状もきたします。(自己免疫疾患とは、免疫系が体の組織や臓器を攻撃することで起こる大規模な疾患群のことです)。

クラインフェルター症候群の頻度

クラインフェルター症候群の頻度

クラインフェルター症候群は、新生児の男の子約500~1000人に1人が罹患しています。性染色体(X染色体とY染色体)の数の変化(異数性)によって引き起こされる疾患で、最も一般的な性染色体障害の一つです。
クラインフェルター症候群は染色体異数性(染色体の数の異常)の最も一般的つまり多い疾患であり、個体が細胞内に異常な数の染色体をもつことでおこります。クラインフェルター症候群の推定有病率は男性1:500~1:1000で、クラインフェルター症候群は成人になる前に必ずしも診断されるわけではなく、もっと後に診断されることもあります。クラインフェルター症候群の認識および診断は、典型的には、以下に挙げる項目(症状)の1つまたは複数が臨床的に認められるときに行われます。

  • 出生前検査によって、または筋緊張低下のある小児において出生時にみられる生殖器の異常によって
  • 学習や行動が困難な青年期に
  • 背の高い身長、小さな精巣の大きさまたは不完全な思春期について評価された青年の
  • 不妊症の評価を受けた成人男性では(不妊症の評価を受けた全男性の3%がクラインフェルター症候群である)

しかしながら、クラインフェルター症候群症例の最大3分の2は生涯診断されません。比較研究から、クラインフェルター症候群は親の年齢の増加、第一次減数分裂における環境由来の誤り、または出生前診断例に対する選択的中絶の減少でより頻繁に発生する可能性があることが示唆されています。また、診断がなされにくい理由は、表現型(症状)が様々であるためである可能性が高く、症例の多くはわずかな症状しか示しません。クラインフェルター症候群患者の約4分の1は、病歴または診察によって識別可能な診断的特徴(症状)を有していないと推定されています。非侵襲的出生前検査(non-invasive prenatal testing:NIPT)の使用増加に伴い、出生前診断の頻度が増加することが予想され、その結果、小児を診療する医療従事者による早期診断管理が行われるようになっています

クラインフェルター症候群の原因

クラインフェルター症候群の原因

クラインフェルター症候群は、一つ一つの細胞内に余分なX染色体が存在することが原因でおこる、男の子(男性)の性染色体の病気です。人は通常、各細胞に46本の染色体を持っていますが、そのうちの2本が性染色体。女性は2本のX染色体(46,XX)を持ち、男性は1本のX染色体と1本のY染色体(46,XY)を持っています。クラインフェルター症候群の男の子(男性)は、通常のX染色体とY染色体に1本の余分なX染色体を加えた合計47本(47,XXY)の染色体を持っていることがほとんどです。

クラインフェルター症候群の少年や男性は、X染色体上に複数の遺伝子の余分なコピーを持っています。これらの余分な遺伝子の活性は、出生前や思春期の性的発達を含む発達の多くの側面を混乱させる可能性があり、クラインフェルター症候群の一般的な徴候や症状に責任があります。細胞の中にX染色体が余分にあっても、X染色体は通常2本ある女性でも、片方が不活化されて1本しか働いていませんので、X染色体のどの遺伝子がクラインフェルター症候群でみられる特定の症状に結びついているのかを調べるために研究が続けられていますが、まだ解明されていません。
表現型の全体的な重症度は、存在する付加的なX染色体物質の量と相関しているようです。つまり、X染色体が増えると重症度が増します。

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最も一般的なクラインフェルター症候群では核型(染色体型)は47, XXY (90%以上)です。そのほかに46、XY/47、XXYや48、XXXY、49、XXXXYのような他の異数体(染色体の数が異状になること)のようなモザイク核型がクラインフェルター症候群で報告されています。クラインフェルター症候群における余分なX染色体の獲得はランダムで(つまり事故的)、通常は減数分裂の不分離または接合後の不分離により起こるため、クラインフェルター症候群のお子さんを妊娠してしまうこととご両親のライフスタイルの関係はありません。
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クラインフェルター症候群の特徴を持つ人々の一部は、彼らの細胞の一部だけで余分なX染色体を持っていて、他の細胞は、通常の1つのXと1つのY染色体を持っています(モザイク型)。まれに、他の細胞に追加の染色体異常がある場合もあります。このような人の場合はモザイク型クラインフェルター症候群(46,XY/47,XXY)といいます。クラインフェルター症候群の患者さんではモザイク型は10%未満であると考えられています。モザイク型のクラインフェルター症候群の少年(男性)は、追加のX染色体を持つ細胞の割合に応じて、すべての細胞に追加のX染色体を持つ人よりも軽度の徴候および症状を示すことがあります。

クラインフェルター症候群の病態生理

クラインフェルター症候群でおこる原発性精巣不全の根底にある分子機序(どういう分子が多かったりすることで原発性精巣不全になるおのか)およびクラインフェルター症候群における身体的および神経認知的特徴の表現型(身体的症状)がばらつきがあって不均一であることの原因は十分にわかっていません。クラインフェルター症候群における遺伝子多型、X不活性化のちがい、余分なX染色体の親起源、および遺伝子量の影響を明らかにするための研究が進行中です。

クラインフェルター症候群の病理組織学

クラインフェルター症候群の患者さんの精細管は、ゴナドトロピン過剰の状況で硝子化および線維化を示し、硬く、これが精巣が小さいことにつなります。クラインフェルター症候群患者の精巣生検の限られた研究では、生涯にわたる生殖細胞数の減少が証明されており、特に思春期以降で、成人期には精原細胞のポケットがごくまれにしか認められず、進行性の欠損を伴います。

クラインフェルター症候群では余分なX染色体物質が精巣の硝子化および線維化の原因となり、原発性性腺不全を引き起こし、青年期および若年成人期を通してしばしば進行します。クラインフェルター症候群において早期の機能障害がある場合、罹患した新生児は小陰門、尿道下裂、停留精巣、異常に小さな精巣という症状につながります。その後、進行性の性腺機能低下症は不完全な思春期および女性化乳房につながります。クラインフェルター症候群では長期にわたる性腺機能低下症および不妊症が典型的な症状となります。

X染色体の偽常染色体領域におけるSHOX遺伝子の追加の遺伝子量は、クラインフェルター症候群において身長が高く、四肢が長く、上部/下部セグメント比が低下するという症状を呈することに関係しています。
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クラインフェルター症候群で認められる神経心理学的差異の病態生理は十分に理解されていません。

クラインフェルター症候群の治療・医学的管理

治療・医学的管理

クラインフェルター症候群 (しばしば子宮内)の早期診断により、早期の発達評価および神経心理学的発達を支援する介入サービスが可能になってきました。クラインフェルター症候群では発話言語遅延および運動技能遅延は症例の50%~75%に認められるため、これらの遅延をスクリーニングし対処するための積極的な手段が推奨されます。対処されていない発話の遅れは、欲求不満に対する自己表現や衝撃耐性を制限し、問題行動につながる可能性があります。多動、扁平足、外反膝を伴う低緊張は、書字やセルフケアを含む運動発達に影響を及ぼす可能性があるため、理学療法、作業療法、矯正器具などの適応治療が必要となることがあります。

小児内分泌専門医の管理下でのクラインフェルター症候群に対するテストステロン補充治療は、「古典的クラインフェルター症候群表現型」の身体症状の一部を予防する可能性があり、クラインフェルター症候群における性腺機能低下症は胎児の早期に始まることがあり、性器の発達不良、停留精巣、胚細胞数の減少、精巣のサイズの小ささなどの症状を和らげる役割を果たします。医療提供者のなかには、小陰茎症の治療のために生後数カ月間にテストステロンを補充投与するひともいますが、限られたレトロスペクティブなデータから認知的および行動的利益の可能性が示唆されていて、これに関しては前向き研究(臨床試験)が進行中です。停留精巣または鼠径ヘルニアが認められる場合は、小児泌尿器科医に診療してもらいましょう。

青年期には、クラインフェルター症候群の男児のほとんどが正常に思春期に入り、内因性テストステロンは通常、陰茎肥大および陰毛の発達を伴う男性化をおこします。しかし、クラインフェルター症候群の人は、予想されたほど多くの顔や体毛を持っていない可能性があります。テストステロンの補充は、青年期に発症することが多い女性化乳房を最小限に抑えるのに役立つことがある。女性化乳房に対するその他の治療法は、効果がなかった(アロマターゼ阻害薬)、クラインフェルター症候群 (タモキシフェン)で発表されたデータが限られている、または侵襲(手術)であり、再発のリスクがある、のいずれかである。これらの問題について適切に教育され、将来のモニタリングと治療計画を概説するために、男児とその両親は思春期の発症前後に小児内分泌専門医のケアをしっかり受けるべきでしょう。アンドロゲン補充を開始する年齢は標準的ではなく、個別化すべきでしょう。思春期発症時に始まることもあれば、青年期後期または成人期早期に起こりうる性腺機能低下症の明確な証拠が得られるまで遅らせることもある。性腺機能低下症男性に対するホルモン補充療法のガイドラインは、内分泌学会から入手可能です。

精巣精子摘出術(micro-TESE)などの高度生殖技術は、「不妊」とみなされるクラインフェルター症候群男性の最大半数が生物学的子供をもつ機会をもつことを可能にすることに成功しています。精子を産生する性腺組織の小さなポケットを同定し、抽出した後、受精のために卵子への細胞質内精子注入によって注入することができる。

長期的には、クラインフェルター症候群の男性は、末梢血管疾患や血栓塞栓性疾患だけでなく、2型糖尿病、脂質異常症、脂肪肝疾患などのインスリン抵抗性に関連する障害を発症しやすくなっています。慎重なスクリーニングと積極的な予防措置が推奨される。また、骨塩量が悪影響を受けることもあり、性腺機能低下症に関連している可能性が高いため、骨の健康への注意が重要である。自己免疫疾患の割合が高いことを立証した研究もあります。最後に、特定の悪性腫瘍のリスクが高くなります。これらには、乳がん、性腺外胚細胞腫瘍、および非ホジキンリンパ腫があるのですが、全体的な頻度はまだ非常に低く、ルーチンのスクリーニングは正当化されないが、疑わしい症状についてはチェックすべきでしょう。

クラインフェルター症候群の遺伝

クラインフェルター症候群の遺伝

クラインフェルター症候群は遺伝性ではありませんが、X染色体が余分に追加されるのは、罹患した人の両親のいずれかの生殖細胞(卵または精子)が形成される際に起こります。細胞分裂の際に、分離不全といわれるエラーにより、X染色体が生殖細胞間で正常に分配されることができなくなります。通常、細胞分裂の際には、各卵子細胞は1本のX染色体を獲得し、各精子細胞はX染色体またはY染色体のいずれかを獲得します。しかし、分離不全のために、卵細胞や精子細胞はまた、X染色体の余分なコピーを持ってしまうのです。

余分なX染色体(XX)を持つ卵子細胞が、Y染色体を1本持つ精子細胞と受精した場合、生まれてくる子供はクラインフェルター症候群になります。同様に、X染色体とY染色体(XY)の両方を持つ精子が、X染色体が1本の卵細胞と受精すると、その子供はクラインフェルター症候群になります。

モザイク型クリンフェルター症候群(46,XY/47,XXY)も遺伝しません。胎児の発生初期に細胞分裂の際のランダムなエラーとして発生します。その結果、体の一部の細胞には通常のX染色体とY染色体が1本ずつ(46,XY)、他の細胞にはX染色体の余分なコピー(47,XXY)があります。

 

臨床遺伝専門医によるNIPT
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この記事の筆者:仲田洋美(医師)

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