クラインフェルター症候群

文責 仲田洋美(総合内科専門医、がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医

常染色体は大きな順に番号が振られていて,中心をセントロメアといいます。
短い腕を短腕(フランス語のpettiからPと表記します),長いほうを長腕(q)と表記します.
サブテロメアは染色体最末端のテロメアに隣接して存在するドメインです.
これに対して性染色体はX,Yと名前が付けられています.
NIPT(新型出生前診断)でも性染色体の数の異常による疾患がわかるようになってきました。
しかし、いったいどういう病気なのかがわからないという方も多いと思います。
ここではこのX,Y染色体の数の異常でおこる疾患を取り上げます.
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クラインフェルター症候群

Evan Los; George A. Ford.

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最終更新日:2019年12月2日

序文

クラインフェルター症候群(KS)は、表現型(症状を呈する)の男性に2つ以上のX染色体があるために起こる。クラインフェルター症候群の臨床的表現型は、1959年に同定された過剰X染色体の遺伝的病因を有する、背の高い身長、小さな精巣、女性化乳房、無精子症の男性で初めて報告された[1]。 余分なX染色体は、精巣の硝子化、線維化および精巣の機能低下を引き起こし、生殖器の異常、通常は性腺機能低下症および不妊症を引き起こすことがある。クラインフェルター症候群に伴う神経認知的差異は20世紀中後半から認識され始めた。[2]クラインフェルター症候群の医学的管理において、しばしばアンドロゲン補充や神経心理学的・適応的治療が有益である。[3][4]しかし、診断にギャップがあり、ケアの標準化がなされておらず、治療へのアクセスが必ずしも利用可能ではなく、手ごろであるとは限らないため、臨床ケアの欠陥が存在する。

病因

最も一般的なクラインフェルター症候群核型は47, XXY (90%以上)である。46、XY/47、XXYおよび48、XXXYおよび49、XXXXYのような他の異数体のようなモザイク核型が記載されている。余分なX染色体の獲得はランダムであり、通常は減数分裂の不分離または接合後の不分離による。表現型の全体的な重症度は、存在する付加的なX染色体物質の量と相関しているようである[3][5]。

疫学

クラインフェルター症候群は異数性の最も一般的な型であり、個体が細胞内に異常な数の染色体をもつときに起こる。クラインフェルター症候群の推定有病率は男性1:500~1:1000である。クラインフェルター症候群は成人になる前に必ずしも認識されるわけではなく、後に診断されることもある。しかしながら、クラインフェルター症候群の認識および診断は、典型的には、以下に挙げる項目の1つまたは複数が臨床的に認められるときに行われる。

  • 出生前検査によって、または筋緊張低下のある小児において出生時にみられる生殖器の異常によって
  • 学習や行動が困難な青年期に
  • 背の高い身長、小さな精巣の大きさまたは不完全な思春期について評価された青年の
  • 不妊症の評価を受けた成人男性では(不妊症の評価を受けた全男性の3%がクラインフェルター症候群である)

しかしながら、クラインフェルター症候群症例の最大3分の2は診断されないことがある。比較研究から、クラインフェルター症候群は親の年齢の増加、第一次減数分裂における環境由来の誤差、または出生前診断例に対する選択的終了の減少の状況でより頻繁に発生する可能性があることが示唆される。また、過小診断は、表現型が様々であるためである可能性が高く、症例の多くはわずかな所見しか示さない。クラインフェルター症候群患者の約4分の1は、病歴または診察によって識別可能な診断的特徴を有していないと推定される。非侵襲的出生前検査(non-invasive prenatal testing:NIPT)の使用増加に伴い、出生前診断の頻度が増加することが予想され、その結果、小児を診療する医療従事者による早期診断管理が行われるようになっている[3]。

病態生理

原発性精巣不全の根底にある分子機序およびクラインフェルター症候群における身体的および神経認知的特徴の表現型の不均一性は十分に特徴づけられていない。遺伝子多型、歪んだX不活性化、余分なX染色体の親起源、および遺伝子量の影響を明らかにするための研究が進行中である。

余分なX染色体物質が精巣の硝子化および線維化の原因となり、原発性性腺不全を引き起こし、青年期および若年成人期を通してしばしば進展する。早期の機能障害がある場合、罹患した新生児は小陰門、尿道下裂、停留精巣、異常に小さな精巣を呈する。その後、進行性の性腺機能低下症は不完全な思春期および女性化乳房につながる。長期にわたる性腺機能低下症および不妊症が典型的である。

X染色体の偽常染色体領域におけるSHOX遺伝子の追加の遺伝子量は、身長が高く、四肢が長く、上部/下部セグメント比が低下することにつながる。

クラインフェルター症候群で認められる神経心理学的差異の病態生理は十分に理解されていない[3][5]。

病理組織学

精細管は、ゴナドトロピン過剰の状況で硝子化および線維化を示し、硬く、しばしば過小サイズの精巣につながる。クラインフェルター症候群患者の精巣生検の限られた研究では、生涯にわたる生殖細胞数の減少が証明されており、特に思春期以降で、成人期には精原細胞のポケットがごくまれにしか認められず、進行性の欠損を伴う[3][6][7]。

病歴と身体

クラインフェルター症候群患者のほとんどは、身長が高く、四肢が長く、上部/下部の比率が低いことを反映している。平均身長は75パーセンタイルで、体重と頭囲は50パーセンタイルである。

小児期には、陰茎と精巣が比較的小さくなることがある。青年期には、かなり正常な陰茎および陰毛の発達を伴う思春期の発達に不一致がみられるが、精巣は4mLを超えることはまれであり、硝子化および線維化のために特徴的に硬い。テストステロン値は通常、低値から正常下限の範囲にある。女性化乳房がよくみられる。

広範囲の知能指数(IQ)が記述されている;しかしながら、平均フルスケールIQは85~90の間である。言語および聴覚処理の問題により、言語IQはパフォーマンスよりも高い。未熟性、不安定性、内気、判断力の低下、意味のある仲間関係の形成などの行動上の困難が影響を受けることがある。クラインフェルター症候群患者の20~50%に企図振戦がみられる[3][5]。

評価

クラインフェルター症候群の診断は、典型的には出生前または出生後の核型または染色体マイクロアレイによってなされる。無細胞DNAに対する非侵襲的な出生前検査により、性染色体異常を同定できる。NIPTを介したクラインフェルター症候群の検出における公表された陽性適中率は67%である。疑わしい症例を確認するために、出生前検査または出生後検査を追加することが推奨される。

クラインフェルター症候群の初期評価には、性腺機能低下症または不妊症の精密検査が含まれる。クラインフェルター症候群では、ゴナドトロピンは通常、精巣の硝子化および線維化が認められる場合に上昇するが、これは青年期にかけて進展することがある。高ゴナドトロピン性性腺機能低下症の所見は原発性性腺不全を示す。FSH上昇は典型的にはLHよりも優勢であるが、いずれも正常値を上回って上昇する。テストステロン濃度は通常、青少年および成人の両方で低値または低正常である。少数の小児ではセルトリ細胞機能の異常を反映してインヒビンBの低値とAMHの上昇を示すことがあるが、これらの差を同定することが将来の性腺不全を予測するかどうかは不明である[3][5]。

治療・管理

クラインフェルター症候群 (しばしば子宮内)の早期診断により、早期の発達評価および神経心理学的発達を支援する介入サービスが可能になっている。発話言語遅延および運動技能遅延は症例の50%~75%に認められるため、これらの遅延をスクリーニングし対処するための積極的な手段が推奨される。対処されていない発話の遅れは、欲求不満に対する自己表現や衝撃耐性を制限し、行動の問題に寄与する可能性がある。可動性亢進、扁平足、外反膝を伴う低緊張は、書字やセルフケアを含む運動発達に影響を及ぼす可能性があるため、理学療法、作業療法、矯正器具などの適応治療が必要となることがある。

小児内分泌専門医の監督下でのテストステロン補充治療は、「古典的クラインフェルター症候群表現型」の身体症状の一部を予防する可能性があり、クラインフェルター症候群における性腺機能低下症は胎児の早期に始まることがあり、性器の発達不良、停留精巣、胚細胞数の減少、精巣のサイズの小ささ、乳児期の「思春期小」の鈍化に役割を果たす。一部の医療提供者は、小陰茎症の治療のために生後数カ月間にテストステロンを補充投与するが、限られたレトロスペクティブなデータから認知的および行動的利益の可能性が示唆されている;前向き研究が進行中である[8][9]。停留精巣または鼠径ヘルニアが認められる場合は、小児泌尿器科医に紹介すべきである。

青年期には、クラインフェルター症候群の男児のほとんどが正常に思春期に入り、内因性テストステロンは通常、陰茎肥大および陰毛の発達を伴う男性化を支持する。しかし、これらの人は、予想されたほど多くの顔や体毛を持っていない可能性がある。テストステロンの補充は、青年期に発症することが多い女性化乳房を最小限に抑えるのに役立つことがある。女性化乳房に対するその他の治療法は、効果がなかった(アロマターゼ阻害薬)、クラインフェルター症候群 (タモキシフェン)で発表されたデータが限られている、または侵襲性(手術)であり、再発のリスクがある、のいずれかである。これらの問題について適切に教育され、ラポールを構築し、将来のモニタリングと治療計画を概説するために、男児とその両親は思春期の発症前後に小児内分泌専門医とケアを確立すべきである。アンドロゲン補充を開始する年齢は標準的ではなく、個別化すべきである。思春期発症時に始まることもあれば、青年期後期または成人期早期に起こりうる性腺機能低下症の明確な証拠が得られるまで遅らせることもある。性腺機能低下症男性に対するホルモン補充療法のガイドラインは、内分泌学会から入手可能である[10]。

精巣精子摘出術(micro-TESE)などの高度生殖技術は、「不妊」とみなされるクラインフェルター症候群男性の最大半数が生物学的子供をもつ機会をもつことを可能にすることに成功している。精子を産生する性腺組織の小さなポケットを同定し、抽出した後、受精のために卵子への細胞質内精子注入によって注入することができる[6][7]。

長期的には、クラインフェルター症候群の男性は、末梢血管疾患や血栓塞栓性疾患だけでなく、2型糖尿病、脂質異常症、脂肪肝疾患などのインスリン抵抗性に関連する障害を発症しやすい。慎重なスクリーニングと積極的な予防措置が推奨される。また、骨塩量が悪影響を受けることもあり、性腺機能低下症に関連している可能性が高いため、骨の健康への注意が重要である。自己免疫疾患の割合が高いことを立証した研究もある[3]。最後に、特定の悪性腫瘍のリスクが高くなります。これらには、乳がん、性腺外胚細胞腫瘍、および非ホジキンリンパ腫がある。全体的な頻度はまだ非常に低く、ルーチンのスクリーニングは正当化されないが、疑わしい症状を調査すべきである[11]。

医療チームのアウトカムの強化

クラインフェルター症候群患者の診断と管理は、内分泌学者、泌尿器科医、遺伝学者、内科医、言語療法士、神経科医、理学療法を含む専門家チームによる。薬剤師と看護師は、テストステロンの潜在的な有害作用について患者と介護者を教育するのを援助すべきである。これらの患者が高齢になるにつれて、2型糖尿病、脂肪肝、および脂質異常症を認識する必要がある。最後に、開業看護師を含むプライマリケア提供者は、悪性腫瘍になりやすいため、来院のたびに患者を綿密に診察しなければならない。

クラインフェルター症候群の患者の全体的な予後は、非常に良い。生存期間はわずかに短くなり、精神状態によっては生活の質に悪影響を及ぼすことがある。専門家間のチームアプローチが最良のアウトカムにつながるであろう。[12] [レベル5]

 

引用文献

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Corona G, Pizzocaro A, Lanfranco F, Garolla A, Pelliccione F, Vignozzi L, Ferlin A, Foresta C, Jannini EA, Maggi M, Lenzi A, Pasquali D, Francavilla S., Klinefelter ItaliaN Group (KING). Sperm recovery and ICSI outcomes in Klinefelter syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2017 May 01;23(3):265-275. [PubMed]
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