NIPTでわかる単一遺伝子疾患・Schinzel- Giedion 症候群

文責 仲田洋美(総合内科専門医、がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医

# 269150

SCHINZEL-GIEDION MIDFACE RETRACTION SYNDROME

 

代替タイトル、記号

SGS

遺伝子 SETBP1
遺伝子座 18q12.3
表現型 Schinzel-Giedion顔面中央陥没症候群
表現型OMIM 269150
遺伝子・遺伝子座OMIM 611060
遺伝形式 常染色体優性

 

概要

染色体18q12上のSETBP1遺伝子(611060)のヘテロ接合de novo突然変異によってSchinzel-Giedion顔面中央部低形成症候群が引き起こされるという証拠があるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

 

解説

Schinzel-Giedion症候群は、重度の精神遅滞、特有の顔貌、骨格異常、泌尿生殖器および腎臓の奇形、心臓の欠陥を含む複数の先天奇形、ならびに腫瘍、特に神経上皮性腫瘍の正常よりも高い有病率を特徴とする高度に認識可能な症候群である(Hoischenら、2010による要約)。

 

臨床的特徴

SchinzelとGiedion(1978)は、それぞれ24時間と16カ月生存した兄弟と姉妹に特有の症候群を記述した。重度の顔面中央陥没、多発性頭蓋奇形(短く硬化した基部、多発性ワーミア骨、広い頭蓋縫合と泉門)、先天性心臓欠損、水腎症、内反足、多毛症が特徴であった。長管骨も密度の増加を示した。もう1つの症候群はSchinzelの名前(181450)をもち、ギーディオンは毛鼻指節症候群(150230)に似た疾患に対してランガー病と合併する。このような混乱の可能性があるにもかかわらず、私はより良いもの(VAM)を望むために上記の指定を割り当てた。(22)

DonnaiとHarris (1979)は鼻と頬に多発性の毛細血管拡張が観察された症例を報告した。個人的なコミュニケーションと観察によって、Schinzel (1982)は、他に報告されていない症例の合計8例を認識しており、全て散発性であり、血縁親の子供が少なくとも2例含まれていた。(5)

Al-Gazaliら(1988)は3例を報告している。異常として真皮隆起の形成不全と生殖器異常が挙げられた。骨格異常には広い肋骨と末節骨の形成不全も含まれていた。文献で報告された7人の子供のうち2人は新生児期に死亡し、残りは重度の成長と発達遅滞とともに難治性てんかんと痙縮を発症した。(1)

Al-Gazaliら(1990)は、以前に報告された5例と新たな5例をレビューした。彼らは、実際には血縁関係は観察されていなかったが、性とは異なる2同胞が知られていると述べた。したがって、片方の親に性腺モザイク現象を伴う優性疾患、または現在の方法では検出されなかった不均衡な構造的染色体異常を除外することはできない。(2)

Maclennanら(1991)は、9週齢で死亡した早産の罹患児において、脳室拡大、脳室内バンド、および上衣下仮性囊胞の増加を記述している。(12)

Robinら(1993)は、出生直後に発見された悪性仙尾骨奇形腫について述べている。同博士らはBurck (1982)がこの疾患で肝芽腫を記載していることを指摘し、胎児性悪性腫瘍が一般的な合併症である可能性を示唆した。Labruneら(1994)は、以前に報告された13例に新たに3例を追加した。(18)

Rodriguezら(1994)は、死後研究の3番目の例を報告した。SGSの11か月男児は、本症候群の主要症状を有することに加え、腰仙部に原始神経外胚葉性腫瘍、手足の両側性合指症、脳奇形を有していた。Rodriguezら(1994)は、19例のSGS患者のうち、4例が合指症、3例が胎児性腫瘍であったと報告しているとコメントしており、公表されている3件の剖検試験では脳奇形が示された。同博士らは、SchinzelとGiedion(1978)による最初の報告では、家族性の症例のみが罹患した同胞であったと指摘した。Antichら(1995)は、兄妹の症例を報告している。姉は悪性仙尾骨奇形腫(Schinzel-Giedion症候群の悪性腫瘍の3例目)であった。兄は生後まもなく死んだ。McPhersonら(1998)はSchinzel-Giedion症候群と仙尾骨腫瘍の4例目の患者を報告している(以前の症例はRobinら(1993)、Rodriguezら(1994)、Antichら(1995)の症例であった)。(19)

Santosら(1994)は、甲状腺機能低下症および尿崩症を併発したSGSの特徴的な症状(典型的な顔貌、骨格異常、水腎症を含む)を示す女児について報告している。新生児期のTSH値は正常であった。生後9か月の脳MRIでは両側頭部と左小脳半球に後頭蓋かの奇形とくも膜囊胞を認めた。前囊胞により脳幹が後方に押し出され、下垂体茎が伸展したと考えられた。Santosら(1994)は、甲状腺機能低下症と尿崩症がこれらの中枢性欠損に続発することを示唆した。(20)

岡本ら(1995)は、彼らが文献で21番目であると主張した患者を報告し、東洋人患者におけるこの症候群の最初の報告例を報告した。(16)

Elliottら(1996)は、典型的な症状(特徴的な顔貌、絨毛肛門狭窄、三尖弁逆流、尿道下裂)に加えて、痙攣発作、難聴、カンプトダクチル症、および胸骨異形成を有する男児を記載している。剖検では、白質の減少(しかし、いかなる脳貯蔵の証拠もない)、脳梁低形成、肝臓の脂肪変性、および副腎束状帯の脂質空胞化を伴う小さな脳が明らかになった。(6)

Shahら(1999)は、灰白質と白質の両方に影響を及ぼす進行性の神経変性過程と一致する連続的な頭蓋MRI研究を伴うSchinzel-Giedion症候群の症例を報告した。著者らは、これらの研究は粗大な顔貌、骨格異常、および進行性の神経学的悪化とともに、貯蔵または代謝性の神経変性過程を示唆していると考えていたが、それらの代謝研究の結果は正常であった。(23)

Minnら(2002)は、血縁関係のない両親から生まれ、SGSと同一の臨床所見:巨大カリコーシスおよび乳児痙攣を伴う進行性神経変性およびヒプス不整脈活性を有する2人の血縁関係のない小児について述べている。アラクリミアと角膜知覚低下を認めた。側頭骨のコンピュータ断層撮影は、両方の小児でアブミ骨の「音叉」奇形を示した。両側性巨大腎症は水腎症とは対照的に、腎杯の非閉塞性拡張であり、腎髄質錐体の発育不全の結果と考えられている。巨大尿管はよくみられる関連する特徴であり、Minnら(2002)の症例の1例に認められた。巨核症は以前にHermanら(1993)およびRittingerら(1999)によって観察されていた。(15)

Minnら(2002)と同様に、Manouvrier-Hanu (2003)はSchinzel-Giedion症候群における貴重な診断徴候として、角膜知覚鈍麻を伴うアラクリミアを記載している。

Lehmanら(2008)は、非血縁ペルシア人の両親から生まれた男児で、これまで報告されていなかった脾膵癒合の特徴が剖検で発見されたSchinzel-Giedion症候群の患者46番目の報告について述べた。(11)

Suphapeetipornら(2011)は、非常に短い喉頭蓋、声帯麻痺、橈尺骨癒合症、甲状腺機能低下症の可能性など、この疾患ではこれまで報告されていないいくつかの特徴を示したタイ人男性Schinzel-Giedion症候群患者2例を報告した。(24)

 

診断

Lehmanら(2008)は、以前に報告された症例と提案された症候群の診断基準を再検討した。症候群は、前額部の突出、顔面中央部の陥没、および鼻の突出、鼻の突出;発達遅延(新生児を除く);水腎症、または4つの典型的な骨格奇形のうちの2つ、すなわち、硬化性頭蓋底、広範囲後頭軟骨結合、皮質密度または厚さの増加、または広範囲肋骨のいずれかを含む必須の顔面表現型である。(11)

 

マッピング

Hoischenら(2010)は、Schinzel-Giedion症候群の非血縁者4名の37-Mbエキソームの配列を決定し、4名の患者全員が変異体を保有している12の遺伝子を同定した。CTBP2(602619)とSETBP1(611060)の2遺伝子のみが異なるゲノム位置に変異体を示し、これらが単に未同定のSNPではなく原因変異体であることを示唆した。CTBP2遺伝子は、おそらく他のゲノム遺伝子座からの高度に相同な配列に起因すると考えられる、異なるインハウスエクソーム配列決定実験中に見出された多数の変異体を含んでいたため、さらなる解析から除外された。(8)

 

分子遺伝学

Schinzel-Giedion症候群の非血縁者4人において、Hoischenら(2010)は候補遺伝子SETBP1の配列を決定し、4人全員でde novoヘテロ接合突然変異を同定した;Sangerシークエンシングを用いて、Schinzel-Giedion症候群の追加個人9人中8人でde novoヘテロ接合性SETBP1突然変異を同定した(611060.0001-611060.0005)。利用可能な両親または188の対照染色体では、突然変異はいずれも認められなかった。13例全例がLehmanら(2008)の提案する診断基準を満たし、欧州7例、ニュージーランド3例、オーストラリア2例、米国1例を含む世界各地からのヨーロッパ系であった。

Schinzel-Giedion シンドロームの診断基準を満たした関連のないタイの男性乳幼児2 人において、Suphapeetiporn et al. [2011]はSETBP1遺伝子(611060.0005)におけるG870S ミューテーションの異質性を確認した。

リファレンス

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  2. Al-Gazali, L. I., Farndon, P., Burn, J., Flannery, D. B., Davison, C., Mueller, R. F. The Schinzel-Giedion syndrome. Med. Genet. 27: 42-47, 1990. [PubMed: 2407846related citations] [Full Text]
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  5. Donnai, D., Harris, R. A further case of a new syndrome including midface retraction, hypertrichosis, and skeletal anomalies. Med. Genet. 16: 483-486, 1979. [PubMed: 537022related citations] [Full Text]
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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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