NIPTでわかる単一遺伝子疾患・全前脳胞症2型

この記事の著者 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医

# 157170

HOLOPROSENCEPHALY 2; 全前脳胞症2

遺伝子 SIX3
遺伝子座 2p21
表現型  全前脳胞症2
表現型OMIM 157170
遺伝子遺伝子座OMIM  603714
遺伝形式 常染色体優性

 

概要

全前脳症-2(全前脳胞症2)は、染色体2p21上のホメオボックス含有SIX3遺伝子(603714)のヘテロ接合突然変異によって引き起こされるという証拠があるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

表現型の情報および全前脳症における遺伝的不均一性の一般的考察については、全前脳胞症1(236100)を参照のこと。

 

臨床的特徴

Martinら(1977)は、口唇裂および前口蓋裂、眼瞼下垂、小頭症、精神遅滞、脊柱側弯症、および慢性便秘によって発現する症候群を有する罹患者7人の家系を記述している。この疾患は家族性全前脳症と類似していた。罹患男性4例中3例が20歳を過ぎて生存した。罹患女性3例はいずれも乳児期早期に死亡した。罹患した男性は罹患した息子を発症しなかったが、キャリアと推定される男性2例に罹患した息子がいた。(11)

Jaramilloら(1988)は、いくつかの人が頭蓋顔面欠損の様々な組み合わせを有する家系を記述している。最も重度に罹患した近親者は全前脳症であったが、他の者は軽度の顔面異形と両側頭径の減少のみであった。家族の一員は、単一の上顎中切歯を有していた。男性から男性への伝播が起こった。(9)

Hennekamら(1991)は、同胞1人が全前脳症と小頭症を有し、同胞2人目が小頭症のみを有し、母親は単一の上顎中切歯、粘膜下口蓋裂、鼻中隔軟骨の欠如、低眼球症を伴う小頭症を有していた家系を記載している。(8)

Solomonら(2009)は、5世代にわたる15人以上が全前脳症の重症度が様々であった大きな家系を報告した。発端者は、無分葉全前脳胞症、大頭症、重度の低眼球症、鼻孔が上向きになった短い鼻、好中球の低形成、耳介定位のため、出生時に確認された。1件の家族レビューでは、死亡した2人は提案で観察されたように完全な全前脳胞症を有し、5人は未知の原因で乳児期早期に死亡し、少なくとも9人は低眼圧または狭い鼻梁を伴う短い角鼻を伴う微細な顔面微小型を有していた。遺伝子解析により、6人の罹患個体におけるSIX3遺伝子におけるヘテロ接合突然変異(W113C; 603714.0007)が同定された。Solomonら(2009)は、この家系の研究は15年間に及んでおり、浸透度の低下、表現度のばらつき、表現型の低下により解析が複雑になっているとコメントした。(19)

Pineda-Alvarezら(2011)は、遺伝的に全前脳胞症2が確認された3例の詳細な眼科的検査により、角膜径の小ささ、乱視、白内障、細かい眼振、斜視、視神経の異形成など、いくつかの微妙な異常を発見した。患者は、遺伝的に全前脳胞症が確認された患者10人のより大規模なコホートの一部であった。いずれも、屈折異常、微小角膜、小眼球症、眼瞼下垂、外斜視、欠損を含む少なくとも2つの眼科学的異常を有していた。この知見は、全前脳胞症スペクトルの表現型のばらつきの理解に寄与し、全前脳胞症ではわずかな眼内異常が起こりうることを示した。

 

遺伝

Cantuら(1978)は2世代連続して全前脳症を記載し、常染色体優性遺伝を示唆している。いくつかのヘテロ接合体は、中顔面発達の軽度の異常を有した。(4)

BenkeとCohen (1983)は、全前脳症の小児を通して確認され、3世代に他の罹患したメンバー6人を含む家系を記述した。浸透度の低下した優性遺伝が示唆された。(3)

Odentら(1998)は、少なくとも1人の罹患小児を含む258件の全前脳症記録をレビューし、非症候性、非染色体性全前脳症の79家系において97症例を発見した。29%の家系で高度の家族集積が認められた。分離解析により、Odentら(1998)は、浸透度が不完全な常染色体優性遺伝(majorで82%、majorおよびminorで88%)が最も可能性の高い遺伝様式であると結論した。散発例が68%を占め、孤発例後の再発リスクは13~14%と予測された。(14)

 

細胞遺伝学

Munkeら(1989)は、全前脳症および染色体2qの種々の間質欠失を有する患者3例を基に、初期胚脳発生に関与する遺伝子は、3つの重複する欠失のうち最も小さいバンド2p21に位置すると仮定した。Grundyら(1989)は、間質の欠失del(2)(p21p23)に関連した、眼球突出性単眼および無分葉全前脳症の症例を報告した。いくつかの報告例で観察された細胞遺伝学的異常は、2p、特に2p21上の原因遺伝子の位置を指摘している(Hechtら、1991)。

Schellら(1996)は、2p21が関与する細胞遺伝学欠失または転座を有する全前脳胞症患者9例の分子遺伝学的特徴を報告した。彼らは欠失した染色体の親起源を決定し、D2S119とD2S88/D2S391の間の全前脳胞症2重要領域を定義した。正常な脳の発生に明らかに重要な全前脳胞症2遺伝子をクローニングするための第一段階として、欠失重複の最小領域にまたがるYACコンティグを構築した。YACのいくつかは、全前脳胞症患者において3つの異なる2p21切断点に及んだ。これらのYACは全前脳胞症2臨界領域を1Mb以下に狭めた。(18)

 

分子遺伝学

Wallisら(1999)は、全前脳症患者においてSIX3遺伝子(603714.0001-603714.0003)の変異を証明した。(20)

全前脳胞症2のブラジル人患者6例において、Ribeiroら(2006)はSIX3遺伝子に5つのミスセンス突然変異と2つのフレームシフト突然変異を同定した。ミスセンス変異フレームシフト変異の患者を比較したところ、本質的に差は認められなかった。これらの患者の経験から、SIX3突然変異は全前脳症に対する他の遺伝子突然変異よりも重度の表現型をもたらすことが示唆された。1例はSIX3変異の二重ヘテロ接合性を有していた(603714.0005および603714.0006)。3つの突然変異は父親から伝達され、2つは母親から伝達され、1つはde novo事象であった。5人の親の突然変異キャリアは正常と思われた。

全前脳胞症で核型が正常な胎児94例のうち、Bendavidら(2006)は短い蛍光断片(QMPSF)の定量的multiplex PCRを用いて、4つの主要な全前脳胞症遺伝子、SHH (600725)、SIX3、ZIC2(603073)、TGIF (602630)の微小欠失スクリーニングした。8人(8.5%)の胎児で微小欠失が同定された:SHHで2人、SIX3で2人、ZIC2で3人、TGIFで1人であった。さらなる解析の結果、各症例で遺伝子全体が欠損していることが示された。4遺伝子のうち1遺伝子の点突然変異が胎児の13で同定された。94症例の点突然変異微小欠失の例を組み合わせると、SHH (6.3%), ZIC2(8.5%), SIX3(5.3%),TGIF(2%)の割合が得られた。Bendavidら(2006)は、全前脳胞症に関連する超顕微鏡的欠失に対する2つの相補的アッセイ:4つの主要な全前脳胞症遺伝子および2つの候補遺伝子(DISP1、607502およびFOXA2、600288)に対するプローブを用いた多色蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)アッセイに続いて、選択されたサンプルに対する定量的PCRの使用を報告した。SHH、ZIC2、SIX3、またはTGIFの微小欠失は、重症全前脳胞症症例339例中16例(すなわち、CNF所見を有する;4.7%)で認められた。対照的に、全前脳胞症スペクトルの最も軽度の末端では85人の患者で欠失は認められなかった。そのデータに基づき、Bendavidら(2006)は、全前脳症の評価の一部として、特に重度の全前脳胞症症例では、微小欠失検査を考慮すべきであることを示唆した。

 

遺伝子型/表現型相関

全前脳症患者34例のうち、Dubourgら(2004)はSIX3遺伝子の変異が無頭症と関連することを観察した。

Lacbawanら(2009)は、全前脳胞症の発端者および近親者800人の4.7%においてSIX3突然変異を同定した。計138例の全前脳胞症が同定され、そのうち59例は以前に報告されていなかった。SIX3の突然変異は、非染色体性、非症候性全前脳胞症の他の症例よりも重度の全前脳胞症をもたらした。in vitroアッセイで測定されたように、突然変異によりタンパク質機能のより大きな喪失がもたらされた患者において、重度の全前脳胞症の過剰表現が認められた。この患者集団における性比は1.5:1(F:M)であり、母系遺伝は父系のほぼ2倍であった。発端者におけるSIX3突然変異の約14%はde novoで発生した。家族内臨床的特徴は幅広く、臨床的根拠のみで診断から浸透度は62%以上と推定された。データは、SIX3突然変異が比較的重度の全前脳胞症をもたらすことを示唆したが、ばらつきがマルチヒットメカニズムによる可能性も示した。(10)

Mercierら(2011)は、遺伝子型/表現型の相関を調べるために、全前脳胞症発端者645人(胎児51%)および近親者699人を対象としたヨーロッパの大規模シリーズの臨床的および分子的特徴を報告した。顔の特徴は4つのカテゴリーに割り当てられた:カテゴリー1と2は重度の顔面欠損を有したが、小顔は3と4として列挙された。SIX3変異は発端者の5.1%に認められ、ほとんど(57%)が無頭症/無脳症を含む重度の全前脳胞症、ならびに重度の顔面および眼科的欠損を有していた。約24%に頭蓋外顔面欠損が認められ、ほとんどが内臓、骨格、四肢の欠損であった。性比は女性に有利であり、SIX3突然変異は男性で胚致死性である可能性が示唆された。SIX3突然変異は遺伝率が高かった(88%)が、17人の親のうち3人のみがマイクロフォームを有していた。統計解析の結果、SIX3変異については脳奇形の重症度と顔貌との間に正の相関が認められ、SIX3変異を有するものは他の変異を有するものと比較して全前脳胞症型が重度であった。これらの結果に基づき、Mercierら(2011)は全前脳胞症における分子解析のアルゴリズムを提案した。(12)

 

集団遺伝学

オランダの全前脳症患者186人を対象とした4つの遺伝子の標的スクリーニング研究において、Paulussenら(2010)は、21人(24%)が3つの遺伝子のうち1つにヘテロ接合突然変異を有することを明らかにした。3例(3.5%)はSHH遺伝子に変異があり(600725)、9例(10.5%)はZIC2遺伝子に変異があり(603073)、9例(10.5%)はSIX3遺伝子に変異があった。TGIF遺伝子に変異を有するものはなかった(602630)。2つの欠失が検出され、1つはZIC2遺伝子を包含し、もう1つはSIX3遺伝子を包含した。突然変異の約半数はde novoであり、1は生殖細胞系モザイクであった。著明な臨床的変動が認められたが、ZIC2変異を有するものは顔面奇形の重症度が低い傾向にあった。親のキャリア7人中5人は無症候性で、2人は軽度の全前脳胞症徴候を示した。

 

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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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