NIPTでわかる単一遺伝子疾患・致死性骨異型成症2型

文責 仲田洋美(総合内科専門医がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医
NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。COL1A1遺伝子変異によるエーラース・ダンロス症候群VIIA型をご説明します。

遺伝子 COL1A1
遺伝子座  17q21.33
表現型  エーラース・ダンロス症候群VIIA型
表現型OMIM   130060
遺伝子遺伝子型OMIM  120150
遺伝形式 常染色体優性

テキスト

このエントリーでは、Ehlers-Danlos症候群関節形成症1型(EDSARTH1)が染色体17q21上のCOL1A1(120150)のヘテロ接合突然変異によって引き起こされるという証拠があるため、番号記号(#)が用いられる。

骨形成不全症のいくつかの型(例えば、OI1、166200参照)もまた、COL1A1遺伝子突然変異によって引き起こされる。

 

解説

Arthrochalasia-type EDS(多発性関節弛緩型)は、反復性の関節亜脱臼を伴う先天性股関節脱臼や極度の関節弛緩の頻度、皮膚病変が最小限であることから、他のタイプのEDSと区別されている(Byers et al.、 1997; Giunta et al.、 2008)。

Arthrochalasia型Ehlers‐Danlos症候群の遺伝的異質性

COL1A2遺伝子(120160)の突然変異によって引き起こされるEDSARTH2(617821)を参照。

 

臨床的特徴

Coleら(1986)は、VII型EDSの生後3カ月の女児を報告した。股関節・膝関節の両側脱臼と軽度の高弾性皮膚で出生した。4年7か月で、彼女の顔は、顔の組織の弛緩のために、ぽっちゃりとした外観を有した。身長は3パーセンタイルと小さく、進行性右胸腰椎側弯症によるものと考えられた。また、大きな鼠径ヘルニアを有していた。皮膚のコラーゲン原線維は、輪郭が不規則で、直径が広く変化していた。彼女のコラーゲンの研究は、プロα‐1(I)蛋白質から24アミノ酸(136~159位)の欠失を示した。欠失セグメントは通常、NH2-プロペプチドの小さな球状領域、プロコラーゲンN-プロテイナーゼ切断部位、NH2-テロペプチド、およびα-1(I)コラーゲン鎖のらせんの最初のトリプレットを含む。プロコラーゲンN‐プロテイナーゼ切断部位の消失は、N‐プロテイナーゼの正常な活性にもかかわらず、NH2‐プロペプチドの持続性を説明した。遺伝子組み換え繊維のコラーゲン生産は倍増したが、これはおそらくNH2-プロペプチドによるフィードバック阻害の減少によるものである。両親とも欠失はなく、子供にde novoの出来事を示した。欠失ペプチドは、正常なpro-alpha-1(I)遺伝子エクソン6によってコードされる配列に正確に対応していた(Chuら、1984)。(4)

Byersら(1997)は、23歳の白人父親と日本人由来の31歳の母親から生まれたEDS VIIAの女児を報告した。出生時に大泉門、小臍ヘルニア、関節弛緩、両手指の拘縮、短大腿、振子状皮膚ヒダを呈した。X線写真で両側股関節脱臼を認めた。5か月齢で、顕著な前頭隆起を伴う開存性および膨隆性泉門が認められた。小顎、深青色強膜、軽度の漏斗胸を伴う狭胸、大臍ヘルニアを有していた。大関節は可動性が高かった。遺伝子解析により、COL1A1遺伝子(120150.0057)にエクソン6のスキッピングをもたらすヘテロ接合性変異が同定された。(2)

Giuntaら(2008)は、出生時に両側股関節脱臼、肩・肘・膝の亜脱臼、手足の関節拘縮、内反足、筋緊張低下が指摘された生後12ヵ月の女児を報告している。その他の特徴としては、低身長、前頭隆起、遠視症、鼻梁陥凹、大口症、青みがかった強膜、中等度の漏斗胸、臍ヘルニア、ビロード状皮膚などがあった。皮膚生検では、高度に不規則なコラーゲン原線維を示し、直径は様々であった。変化はEDS VIIB (EDSARTH2; 617821)で観察されたものより顕著であったが、EDS VIIC (EDSDERMS; 225410)で存在するものより重度ではなかった。遺伝子解析によりCOL1A1遺伝子(120150.0066)のヘテロ接合性変異が同定され、EDS VIIAが確認された。Giuntaら(2008)は、正確な診断のためにコラーゲン原線維の超微細構造を調べることの重要性を強調した。

 

分子遺伝学

Coleら(1986)が報告したEDS VIIAの女児において、Weilら(1989)はCOL1A1遺伝子のde novoヘテロ接合突然変異を同定し、その結果エキソン6(120150.0026)のスキッピングが生じた。欠失ペプチドには、適切なコラーゲンプロセシングに必要なN-プロテイナーゼ切断部位をコードするペプチドが含まれていた。D’Alessioら(1991)は、EDS VIIAの別の小児において同じCOL1A1突然変異を同定した。

EDS VIIB型(617821)の非血縁家系6家系の罹患メンバーにおいて、Byersら(1997)は、COL1A2遺伝子ヘテロ接合突然変異(例えば、120160.0042参照)を同定し、これによりエクソン6のスキッピングがもたらされた。一部の患者では骨折が認められ、骨組織におけるコラーゲン原線維への鉱質沈着の変化と一致していた。EDS VIIAの患者はEDS VIIBの患者と比較してより重度の表現型を有し、電子顕微鏡検査はEDS VIIBと比較してEDS VIIAにおけるより重度のコラーゲン原線維の破壊を示した。Byersら(1997)は、コラーゲンIは2つのCOL1A1鎖および1つのCOL1A2鎖を含むことから、COL1A1遺伝子突然変異はコラーゲン分子の3/4に影響を及ぼすが、COL1A2遺伝子突然変異は半分しか影響を及ぼさないことに注目した。

 

命名法

Halilaら(1986)は、EDS VIIの酵素型をVIIA型、常染色体優性型をVIIB型と呼んでいる。

Nusgensら(1992)は、プロコラーゲンポリペプチドの2つの構造的欠陥をそれぞれEDS VIIAおよびCOL1A1およびCOL1A2欠陥に対するEDS VIIBと呼んでいる。常染色体劣性酵素型(225410)にはEDS VIICという名称を用いた。

 

  1. Byers, P. H., Barsh, G. S., Holbrook, K. A. Molecular pathology in inherited disorders of collagen metabolism. Path. 13: 89-95, 1982. [PubMed: 7042525related citations] [Full Text]
  2. Byers, P. H., Duvic, M., Atkinson, M., Robinow, M., Smith, L. T., Krane, S. M., Greally, M. T., Ludman, M., Matalon, R., Pauker, S., Quanbeck, D., Schwarze, U. Ehlers-Danlos syndrome type VIIA and VIIB result from splice-junction mutations or genomic deletions that involve exon 6 in the COL1A1 and COL1A2 genes of type I collagen. J. Med. Genet. 72: 94-105, 1997. [PubMed: 9295084related citations] [Full Text]
  3. Chu, M.-L., de Wet, W., Bernard, M., Ding, J.-F., Morabito, M., Myers, J., Williams, C., Ramirez, F. Human pro-alpha-1(I) collagen gene structure reveals evolutionary conservation of a pattern of introns and exons.Nature 310: 337-340, 1984. [PubMed: 6462220related citations] [Full Text]
  4. Cole, W. G., Chan, D., Chambers, G. W., Walker, I. D., Bateman, J. F. Deletion of 24 amino acids from the pro-alpha-1(I) chain of type I procollagen in a patient with the Ehlers-Danlos syndrome type VII. Biol. Chem. 261: 5496-5503, 1986. [PubMed: 3082886related citations] [Full Text]
  5. D’Alessio, M., Ramirez, F., Blumberg, B. D., Wirtz, M. K., Rao, V. H., Godfrey, M. D., Hollister, D. W. Characterization of a COL1A1 splicing defect in a case of Ehlers-Danlos syndrome type VII: further evidence of molecular homogeneity. J. Hum. Genet. 49: 400-406, 1991. [PubMed: 1867198related citations]
  6. Giunta, C., Chambaz, C., Pedemonte, M., Scapolan, S., Steinmann, B. The arthrochalasia type of Ehlers-Danlos syndrome (EDS VIIA and VIIB): the diagnostic value of collagen fibril ultrastructure. (Letter) J. Med. Genet. 146A: 1341-1346, 2008. [PubMed: 18409203related citations] [Full Text]
  7. Halila, R., Steinmann, B., Peltonen, L. Processing of types I and III procollagen in Ehlers-Danlos syndrome type VII. J. Hum. Genet. 39: 222-231, 1986. [PubMed: 3019133related citations]
  8. Hass, J., Hass, R. Arthrochalasis multiplex congenita. Bone Joint Surg. Am. 40: 663-674, 1958. [PubMed: 13539092related citations] [Full Text]
  9. Nusgens, B. V., Verellen-Dumoulin, C., Hermanns-Le, T., De Paepe, A., Nuytinck, L., Pierard, G. E., Lapiere, C. M. Evidence for a relationship between Ehlers-Danlos type VII C in humans and bovine dermatosparaxis.Nature Genet. 1: 214-217, 1992. [PubMed: 1303238related citations] [Full Text]
  10. Weil, D., D’Alessio, M., Ramirez, F., de Wet, W., Cole, W. G., Chan, D., Bateman, J. F. A base substitution in the exon of a collagen gene causes alternative splicing and generates a structurally abnormal polypeptide in a patient with Ehlers-Danlos syndrome type VII.EMBO J. 8: 1705-1710, 1989. [PubMed: 2767050related citations] [Full Text]

 

 

この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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