NIPTでわかる単一遺伝子疾患・CBL症候群(若年性骨髄単球性白血病を伴う/伴わないヌーナン症候群様疾患)

文責 仲田洋美(総合内科専門医、がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医

# 613563

CBL症候群(若年性骨髄単球性白血病を伴う/伴わないヌーナン症候群様疾患)

 

代替タイトル、記号

CBL症候群
CBL突然変異関連症候群

遺伝子  CBL
遺伝子座 11q23.3
表現型  若年性骨髄単球性白血病を伴うまたは伴わないヌーナン症候群様疾患
表現型OMIM 613563
遺伝子・遺伝子座OMIM 165360
遺伝形式 常染色体優性

 

概要

若年性骨髄単球性白血病を伴うまたは伴わないヌーナン症候群様疾患は、CBL遺伝子(165360)のヘテロ接合突然変異によって引き起こされるため、この登録には数字記号(#)が用いられる。

一般的な表現型の記述およびヌーナン症候群の遺伝的不均一性の考察については、NS1(163950)を参照のこと。

 

説明

ヌーナン症候群様障害はヌーナン症候群(NS1; 163950)に類似した発達障害であり、広範囲の心疾患である顔面異形、成長低下、様々な認知障害、外胚葉および筋骨格異常を特徴とする。広範な表現型の不均一性と多様な表現性がある(Martinelliら、2010による要約)。ヘテロ接合体の生殖細胞系CBL突然変異を有する患者は、Noonan症候群患者でもみられるように、特定の悪性腫瘍、特に若年性骨髄単球性白血病(JMML; 607785)のリスクが高い(Niemeyerら、2010年の要約)。

 

臨床的特徴

Martinelliら(2010)は非血縁発端者4例を報告しており、その内訳はNSの診断基準を満たした1例とNoonan症候群を思わせる表現型を示したが、完全な診断基準を満たさなかった3例であった。臨床的特徴は非常に多様であったが、一般的には、異形性の顔貌、短い頸部、発達遅滞、過伸展性関節、広範囲に間隔をあけた乳頭を伴う胸郭異常を含んでいた。顔貌は多眼症を伴う三角形顔貌、大型の低位耳、眼瞼下垂、平坦な鼻梁から構成されていた。3例は律動異常を伴う左房拡大、狭窄を伴う大動脈二尖弁、僧帽弁閉鎖不全などの心臓欠損を有していた。血液悪性腫瘍を発症した患者はいなかった。(3)

Perezら(2010)は、生後26ヵ月、13ヵ月、12ヵ月にそれぞれ若年性骨髄単球性白血病(JMML)を発症した非血縁女性患者3例を報告した。また、いずれもヌーナン症候群を思わせる基礎にある発達障害を示唆する付加的特徴を有していた。1人の女児は、哺乳不良および出生後の発育遅延と精神運動発達の遅延を伴う発育不全を有していた。異形性顔貌は、幅広い前額、多眼症、外反ひだ、深く溝のある好気性体、太い唇、乳後性、太く後方回転した耳で、らせんが重なっている、短い首、薄い毛、低い後毛線を含んでいた。腹部にカフェオレ斑が1カ所あった。過活動であり、注意持続時間が短く、言語能力が不良であった。第2子はチュニジア人で、出生後発育不全を示した。また、小頭症、三角形の顔貌、頭蓋円蓋高位、両側の外耳道ヒダ、太い唇、顕著な好中球、後方に回転したヘリックス、やや疎な毛を有していた。脳画像では脳室周囲白質に非特異的高信号信号を認めたが、精神運動発達は正常であった。第3子は、幅の広い額、弓状の眉毛、眼瞼前弯過度、眼瞼下垂、短い上向きの鼻、平坦な頬部、深く溝のある好気性の耳、厚いらせんと大きな小葉を持つ後方回転した耳を有していた。その他の特徴としては、漏斗胸、手指関節の可動性亢進、皮膚の重複陥凹、カフェオレ斑3個などがあった。発育は軽度遅延していたが、1年生であった。全3例がJMMLに対する臍帯血同種移植片治療に成功した。(5)

Niemeyerら(2010)は、白血病細胞にホモ接合性CBL突然変異を有するJMMLの小児21例を報告した。21例中16例は以前にLohら(2009)により報告されていた。小児21例中17例の正常組織はヘテロ接合性の生殖細胞系突然変異(例えば、165360.0005-165360.0009参照)を有することが明らかにされ、小児4例の正常組織は分析に利用できなかった。これらの小児の大部分は、ヌーナン症候群様障害と一致する、異形顔貌、発達遅滞、停留精巣、および成長障害を示した。移植を受けなかった小児6例中5例では、ホモ接合性CBL変異が末梢血中に持続していたにもかかわらず、白血病は自然に改善した。さらに、これらの患者のうち4人は、視神経萎縮、高血圧および後天性心筋症を含む血管病理に一致する臨床徴候を発現した;1人は高安動脈炎を有した。Niemeyerら(2010)は、CBL変異がリンパ球シグナル伝達および血管炎の調節不全に寄与していると仮定した。(4)

Bulowら(2015)は、出生前に症状を呈した遺伝的に確認されたNSLLの非血縁患者3例を報告した。1例は妊娠21週で胎児胸水を示し、妊娠27週で胸腔穿刺を必要とした。31+5週で出生後、乳び胸と診断され、生後9か月で消失した。胎児超音波検査では、第2子は水胸、腹水(胎児水腫)、肝脾腫を示し、第3子は胎児水腫と胸水を示した;これらの妊娠はいずれも羊水過多を合併していた。全ての患者は、形態異常顔貌、心臓奇形、および発達遅延を含む、この障害の付加的な古典的特徴を有した。JMMLを発症したのは1例のみであった。Bulowら(2015)は、これらの患者で観察されたリンパ系の異常は、RAS (例えば、190020)シグナル伝達経路の変化と一致していると指摘した。(1)

 

分子遺伝学

Martinelliら(2010)は、ヌーナン症候群様疾患を有する非血縁発端者4例において、CBL遺伝子の4つの異なるヘテロ接合突然変異(165360.0001-165360.0004)を同定した。変異のうち2つはde novoであり、2つは罹患した父親から遺伝した。in vitro機能発現研究は、突然変異がすべて、ドミナントネガティブ様式で細胞表面受容体のCBL媒介分解の障害を引き起こすことを示した。これらの結果は、RAS (190020)を介した細胞内シグナル伝達の調節不全と矛盾しなかった。(3)

若年性骨髄単球性白血病を伴うノオナン症候群様障害を有する3人の無関係な患者において、Perezら(2010)は、CBL遺伝子(Y371H; 165360.0005)においてヘテロ接合性生殖細胞系突然変異を同定した。この突然変異は2人の患者でde novoに生じ、1人の患者では罹患していない父親から遺伝した。全患者の白血病細胞は、CBL遺伝子を含む染色体11q23でのヘテロ接合性の体細胞消失を示した。この知見は、CBL遺伝子のヘテロ接合突然変異がJMML発症の素因と関連することを示した。Perezら(2010)は、モニカー「CBL症候群」を示唆している。

 

病因

Lohら(2009)は、JMMLを呈し、ヘテロ接合性の生殖細胞系列CBL突然変異を有する患者3人を報告したが、腫瘍細胞はホモ接合突然変異を有していた。レウケミック細胞は、CFU-GM‐CSFに反応して、CFU‐GM高感度およびSTAT5(601511)高レベルを示した。これらの知見は、多能性造血幹細胞における遺伝性CBL突然変異の再重複が、ホモ接合状態に対する選択的利点を与えることを示した。彼らは、既知のPTPN11(176876)/RAS突然変異を有するJMML患者にCBL突然変異を認めず、CBLおよびPTPN11/RAS突然変異が相互に排他的であることを示した。ヘテロ接合性の生殖細胞系突然変異がJMMLの発生の素因となる可能性があるという所見は、CBLが腫瘍抑制遺伝子として作用することを示唆した。(2)

 

  1. Bulow, L., Lissewski, C., Bressel, R., Rauch, A., Stark, Z., Zenker, M., Bartsch, O. Hydrops, fetal pleural effusions and chylothorax in three patients with CBLAm. J. Med. Genet. 167A: 394-399, 2015. [PubMed: 25358541related citations] [Full Text]
  2. Loh, M. L., Sakai, D. S., Flotho, C., Kang, M., Fliegauf, M., Archambeault, S., Mullighan, C. G., Chen, L., Bergstraesser, E., Bueso-Ramos, C. E., Emanuel, P. D., Hasle, H., and 9 others. Mutations in CBLoccur frequently in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood 114: 1859-1863, 2009. [PubMed: 19571318related citations] [Full Text]
  3. Martinelli, S., De Luca, A., Stellacci, E., Rossi, C., Checquolo, S., Lepri, F., Caputo, V., Silvano, M., Buscherini, F., Consoli, F., Ferrara, G., Digilio, M. C., and 14 others. Heterozygous germline mutations in the CBLtumor-suppressor gene cause a Noonan syndrome-like phenotype. J. Hum. Genet. 87: 250-257, 2010. [PubMed: 20619386imagesrelated citations] [Full Text]
  4. Niemeyer, C. M., Kang, M. W., Shin, D. H., Furlan, I., Erlacher, M., Bunin, N. J., Bunda, S., Finklestein, J. Z., Sakamoto, K. M., Gorr, T. A, Mehta, P., Schmid, I., and 20 others. Germline CBLmutations cause developmental abnormalities and predispose to juvenile myelomonocytic leukemia. Nature Genet. 42: 794-800, 2010. [PubMed: 20694012imagesrelated citations] [Full Text]
  5. Perez, B., Mechinaud, F., Galambrun, C., Ben Romdhane, N., Isidor, B., Philip, N., Derain-Court, J., Cassinat, B., Lachenaud, J., Kaltenbach, S., Salmon, A., Desiree, C., Pereira, S., Menot, M. L., Royer, N., Fenneteau, O., Baruchel, A., Chomienne, C., Verloes, A., Cave, H. Germline mutations of the CBLgene define a new genetic syndrome with predisposition to juvenile myelomonocytic leukaemia. Med. Genet. 47: 686-691, 2010. [PubMed: 20543203related citations] [Full Text]

 

 

この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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