NIPTでわかる単一遺伝子疾患・Antley-Bixler症候群2型

文責 仲田洋美(総合内科専門医、がん薬物療法専門医臨床遺伝専門医
NIPTは従来、主に母親に原因のある染色体異常に対応してきました。しかし、父親側である精子の突然変異により赤ちゃんに新生突然変異が起こるリスクは1/600とダウン症の全体平均1/1000より高い。ミネルバではこれらの疾患のNIPTにが可能。FGFR2遺伝子変異によるAntley-Bixler症候群2型をご説明します。

遺伝子 FGFR2
遺伝子座  10q26.13
表現型  性器奇形やステロイド産生障害を伴わないAntley-Bixler症候群(ABS2型)
表現型OMIM 207410
遺伝子・遺伝子型OMIM 176943
遺伝形式 常染色体優性

# 207410

性異常または無秩序なステロイド合成のないANTLEY‐BIXLER SYNDROME; ABS2

 

代替タイトル、記号

トラペゾイド頭痛症候群
長管骨骨折を伴う多組織性骨形成
骨形成、多発性骨肉腫性、骨折を伴う

概要

Antley-Bixler症候群の唯一の骨格型は、染色体10q26上の線維芽細胞増殖因子受容体遺伝子、FGFR2(176943)のヘテロ接合突然変異によって引き起こされうるという証拠があるため、このエントリーには数字記号(#)が用いられる。

ステロイド産生障害(ABS1; 201750)を含むAntley-Bixler症候群の一形態は、チトクロームP450酸化還元酵素(POR; 124015)をコードする遺伝子の変異によって引き起こされる。

 

解説

Antley‐Bixler症候群(ABS)は周産期から存在する放射性上腕骨癒合症を特徴とする例外的に稀な頭蓋骨癒合症候群である。ABSにみられる奇形には、顔面中央部形成不全、絨毛肛門狭窄または閉鎖、多発性関節拘縮など、広範囲にわたるものがある。死亡率は新生児期に80%と高く、主に気道の障害によるものと報告されており、年齢の上昇に伴い予後は改善する(McGlaughlinら、2010によるまとめ)。

 

臨床的特徴

Antley and Bixler (1975)は、「台形頭症」、「顔面中央部形成不全」、「上腕橈骨癒合症」、「大腿骨の弯曲」、「骨折」およびその他の異常を有する小児を記述した。McGlaughlinら(2010)は、Lacheretzら(1974)が、血縁結婚の問題である10歳の男児において、同じ疾患を示唆する特徴を報告していることに注目した。

DeLozierら(1980)は、同症候群の非血縁の女性小児2例を報告している:顔面中央部形成不全を伴う頭蓋骨癒合症で、典型的な顔貌および耳を生じる;放射性上腕骨癒合症および新生児大腿骨骨折を伴う大腿骨の弯曲。鑑別診断には、カンポメル症候群(114290参照)、骨形成不全症(166200参照)、および先頭指症候群の一部(101200参照)が含まれていたが、この疾患は独特であるように思われた。DeLozierら(1980)は、多骨癒合性骨形成不全という名称を提唱した。DeLozier-Blanchet (1989)は、DeLozierら(1980)が報告した患者のうち1例について有用な追跡情報を提供した。生後10年間の患者の主な困難は、関節の制限に起因した。放射性上腕骨癒合症は術後6か月で再発した;食事と他の日常の仕事は困難であった。手、特に中手指節関節に中等度の手指症があり、膝の動きに若干の制限があった。ナシ形の鼻は形成外科で治療した。知能は正常であった。

Schinzelら(1983)は、2人の罹患した姉妹:呼吸不全の14日目に死亡した新生児、およびその後の妊娠による胎児で、超音波検査により子宮内で診断が下されたものを記載している。彼らは、冠状縫合およびラムドイド縫合の頭蓋骨癒合症、短頭症、前頭隆起、眼球突出および絨毛肛門狭窄または閉鎖を伴う重度の顔面中央形成不全、上腕橈骨癒合症、尺骨の内側弯曲、カンプトダクチルを伴う長く細長い指、狭い腸骨翼、大腿骨の前弯、心臓および腎臓の奇形としての特徴を述べた。患者の発端者は、最初の2例と同様に円錐出生時骨折はなかったが、膣閉鎖症を有していた。Robinsonら(1982)は3例の散発例を報告している。Yasuiら(1983)は、血縁親と罹患した女性を報告した。鈴木ら(1987)は、いとこ両親をもつ兄弟姉妹にこの症候群を記載している。

Escobarら(1988)は、3年間にわたって追跡した小児を記述している。頭蓋骨癒合症に加え、放射性上腕骨癒合症、大腿骨弯曲、多発関節拘縮を認めた。Escobarら(1988)は、ABS患者の管理のためのフローチャートを提供した。

Hassell and Butler (1994)は患者を報告し、以前に報告された13例を検討した。主な特徴は、頭蓋骨癒合症、重度の顔面中央部形成不全、眼球突出、絨毛肛門閉鎖/狭窄、前頭隆起、異形成耳、鼻梁陥凹、橈骨上腕骨癒合症、長骨骨折および大腿骨弯曲、泌尿生殖器異常であった。通常は呼吸器合併症による早期死亡は、報告症例の54%に発生した。最年長の患者は経過観察時に10歳であった。一部の患者は知能が正常であったため、縫合部癒合症の治療のために頭蓋骨切除術を施行し、無呼吸などの二次的因子を回避すれば、脳の発達は正常である可能性が高い。乳児期の絨毛膜ステント留置は、気道閉塞を減少させるために重要なことがある。

Feiginら(1995)は、血縁親から生まれた乳児を報告しており、食道閉鎖症および21トリソミー(190685)に加えてAntley-Bixler症候群の典型的な特徴が認められた。

Crisponiら(1997)は、AntleyとBixler (1975)による最初の報告以来、少なくとも23例の症例が報告されていると述べている。彼らは、呼吸不全の出生後数日で死亡した罹患児を報告した。前述の症例とは異なり、肘関節拘縮は橈骨上腕骨癒合よりも橈尺骨癒合によるものであった。児は長管骨骨折を認めず、大腿骨は著明に湾曲していなかった。

Chabchoubら(1998)は、両側性冠状頭蓋骨癒合症、頭蓋ラクニア、重度の中顔面形成不全、手指および足趾のクモ指およびカンプトダチー、複数の関節拘縮、橈骨上腕骨癒合症を伴わない橈骨および尺骨の異常な弯曲を伴う女性乳児を報告した。この小児は、栄養不良および重大な神経学的悪化により、多発性呼吸器感染症の後、1歳時に死亡した。

 

診断

McGlaughlinら(2010)は、周産期から存在する頭蓋骨癒合症と橈骨上腕骨癒合症が、一般にAntley-Bixler症候群の診断の最低基準であると考えられていることを指摘した。

出生前診断

LeHeupら(1995)は罹患した同胞を報告した。第1例では羊水過少が出生前に腎無形成を認め、7か月目に無腎の超音波診断に至った。2例目は21週目の超音波検査で臨床像を認めた。

 

分子遺伝学

Chunら(1998)は、FGFR2遺伝子の1つの対立遺伝子上に血清351-to-cys (S351C; 176943.0024)変異を保有するAntley-Bixler症候群と一致すると考えた臨床症状を有する患者を報告した。Chunら(1998)は、Antley-Bixler症候群は、性腺モザイク現象の可能性がある常染色体優性疾患であるか、またはその代替として、常染色体優性型および常染色体劣性型のABSが存在する可能性があることを示唆した。同博士らはさらに、肘癒合症を伴う他の頭蓋骨癒合症患者においてFGFR変異を探索すべきであることを示唆した。Gorlin (1999)およびGrippら(1999)は、Antley-Bixler症候群の臨床診断を否定し、患者が非特異的頭蓋骨癒合症候群であることを示唆した。これに対してChitayatとChun (1999)は、FGFR2遺伝子の変異を求めることの重要性を繰り返し述べ、以前に報告されたAntley-Bixler症候群の症例の著者らが、ABSの遺伝を明らかにするためにFGFR2遺伝子のDNA解析を行い、その結果を発表するという希望を表明した。

ABSを有する3人の患者において、Reardonら(2000)は、FGFR2遺伝子におけるS351C置換を同定した。全例正常外観の生殖器を有し、ステロイドプロファイルは施行した2例で正常であった。

Huangら(2005)は、ホルモン所見の有無にかかわらず、Antley-Bixler症候群と診断された29人を対象に、チトクロームP450レダクターゼ遺伝子(POR; 124015)とFGFR2遺伝子のエクソン8および10の配列を決定し、POR欠損を示唆する所見が得られ、PORおよびFGFR2変異が完全に分離することを明らかにした。15例では、両アレルにPOR突然変異が認められ、4例では1アレルのみに突然変異が認められ、6例はFGFR2突然変異を保有し、4例は突然変異を保有していなかった。Hurleyら(2004)により以前にFGFR1遺伝子(136350.0011)に変異があることが判明していた1例は、POR遺伝子の変異についても複合ヘテロ接合体であることが判明した。Huangら(2005)は、ABS表現型を有し、ステロイド産生が正常な人はFGFR突然変異を有するが、性器が不明瞭でステロイド産生が障害されている人は、別個の新たな疾患: POR欠損症(201750)を有すると認識すべきであると結論した。Reardonら(2000)により、2つの異なる障害の存在が最初に示唆された。

リファレンス

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この記事の筆者

1995年医師免許取得。血液・呼吸器・感染症内科を経て、臓器別・疾患別の縦割りの医療の在り方に疑問を感じ、人を人として”全人的”に診療したいという思いを強くし、臓器を網羅した横断的専門医となり、2010年にがん薬物療法専門医取得(2019年現在全国1200人程度)。臓器を網羅すると遺伝性がんへの対策が必要と気づき、2011年に臨床遺伝専門医取得(2019年現在全国1000人程度)。遺伝相談はセンシティブな分野にもかかわらず、昼間の短い時間しか対応できない大病院のありかたに疑問を感じて、もっと必要な人がハードルを感じずに診療を受けられるようにしたいと2014年12月に開業。以来、全国から大学病院でも難しい内容の対応を求める人々を受け入れ、よろづお悩み相談所として多くの人々の様々な”家族(計画)の問題”を改善に導く。

著書に”女性のがんの本当の話”(ワニブックス)、”遺伝するがん・しないがん”(法研)がある。
少ない専門家で、正直で嘘のない言葉選びから週刊誌等の取材も多く、医療系の特集に時折コメントが掲載。(週刊現代、週刊ポスト、週刊新潮など)。
テレビ出演も時々あり、小林真央さんの病状を市川海老蔵さんが初めて記者会見した日、フジテレビの午後4時台のニュース番組に生出演して解説。その他TBS, AbemaTVなど出演。

一人一人の事情に合わせた個別対応をするべく、しっかり時間を取って本当のニーズは何かを聞き取りすることを大切にしている。短い時間でもお互いが出会ったことが相手の人生に大きな意味があるような医師患者関係の構築を理想として日々精進。

患者さんが抱えている問題を解決するにはどうしたらよいのかを考えて医師歴8年目に法学部に学士入学した程度に”凝り性”。女医が少なかった時代に3人の母親として難関専門医を3つ取得して社会進出を続けた経験から、女性のライフスタイルを医学以外の部分でも支援したいと願っている。
いろんな人生経験から心に響く言葉を投げかけるため、”会うと元気になる”ということで有名。飼いネコ3匹。

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