WT1

WT1遺伝子産物は、C2H2ジンクフィンガードメイン結合活性、RNAポリメラーゼII特異的DNA結合転写活性化因子活性、二本鎖DNA結合活性など。腎臓の発達、アポトーシス過程の制御、遺伝子発現の制御などいくつかの過程に関与。RNAポリメラーゼIIによる転写の上流または負の制御内で働く。細胞質および核内に存在。Denys-Drash症候群、Frasier症候群、悪性中皮腫、腎芽腫（多発性）、およびネフローゼ症候群4型を含むいくつかの疾患に関与する。乳がん、慢性腎臓病、女性生殖器がん（多発性）、肺がん、腎芽腫のバイオマーカー。
この遺伝子は、C末端に4つのジンクフィンガーモチーフ、N末端にプロリン/グルタミンに富んだDNA結合ドメインを持つ転写因子をコードする。泌尿生殖器系の正常な発達に必須な役割を持ち、ウィルムス腫瘍患者のごく一部で変異している。この遺伝子は複雑な組織特異的かつ多型的なインプリンティングパターンを示し、異なる組織において母方対立遺伝子と父方対立遺伝子からのバイアリル発現とモノアリル発現がある。複数の転写産物の変異体が報告されている。いくつかの変異体では、最初のAUGの上流およびインフレームで非AUG（CUG）翻訳開始コドンが使用されている証拠がある。PMID:7926762の著者はまた、WT1 mRNAがヒトとラットでRNA編集を受け、この過程は組織に制限され、発生学的に制御されているという証拠を提供している。2015年3月、RefSeqより提供。

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ウィルムス腫瘍-1（WT1）は、染色体11p13上のWT1遺伝子（607102）のヘテロ接合体変異により発症するため、この項目には番号記号（#）が使用されている。
ウィルムス腫瘍は、小児期の最も一般的な腎腫瘍であり、発生率は10,000人に1人、診断年齢の中央値は3～4歳である。ウィルムス腫瘍は、腎原性レスト内に異常に持続する胚細胞から発生すると考えられている。組織学的に、ウィルムス腫瘍は正常な腎臓の発生を反映しており、古典的には3つの細胞型、すなわち胚盤、上皮および間質からなる（Sladeらによる要約、2010年）。

ウィルムス腫瘍の遺伝的不均一性

ウィルムス腫瘍の感受性は遺伝的に不均一である。WT2（194071）は染色体11p15上のH19/IGF2インプリンティング制御領域（ICR1；616186）の変異によって引き起こされる。 WT3（194090）は染色体16qにマップされた遺伝子座を示す。WT4（601363）は染色体17q12-q21にマップされた遺伝子座を表す。WT5(601583)は染色体7p14上のPOU6F2遺伝子(609062)の突然変異に起因する。WT6(616806)は染色体4q12上のREST遺伝子(600571)の突然変異によって起こる。

BRCA2遺伝子（600185）の変異もウィルムス腫瘍で報告されている。HACE1遺伝子（610876）のまれな体細胞性および体質性破壊もウィルムス腫瘍で報告されている。

グリピカン-3遺伝子（GPC3；300037）の体細胞突然変異がウィルムス腫瘍で報告されている。WTX遺伝子(300647)の体細胞変異は、男性腫瘍では単一のX対立遺伝子上に、女性腫瘍では活性型X対立遺伝子上に存在することが報告されている。

臨床的特徴

ウィルムス腫瘍（WT）は、小児期における最も一般的な固形腫瘍の一つであり、小児1万人に1人の割合で発生し、小児がんの8％を占める。これは、胚分化能を保持したまま異常に持続する腎幹細胞の悪性化によって生じると考えられている（Breslow and Beckwith, 1982; Rahmanら, 1996）。

ウィルムス腫瘍のリスクは、いくつかの先天性奇形症候群と関連して増加するが、これらの症例はウィルムス腫瘍の臨床患者全体の5％未満である(Tsuchida et al., 1995)。

WAGR症候群(194072)は、ウィルムス腫瘍、無虹彩症、泌尿生殖器異常、および精神遅滞を特徴とする。WAGRは「連続遺伝子症候群」であり、染色体11p13上の体質的欠失がいくつかの連続した遺伝子に影響を及ぼし、その結果、一連の欠損が生じる(Schmickel, 1986; Park et al., 1993)。

Meadowsら(1974)は、母親が先天性半身肥大症(235000)で、その子供のうち3人がウィルムス腫瘍であった家族について述べている。4番目の子供には尿路異常があった。子供のうち1人のウィルムス腫瘍は両側性で、2人目は多中心性であった。

Bond (1975)は、両側性ウィルムス腫瘍の11例中5例に関連先天異常を認めたが、片側性ウィルムス腫瘍では76例中3例のみであった。

Beckwith (1998)は、症候群関連WT症例における最初のWilms腫瘍の診断時年齢に関する有用なデータを提供している。Beckwith-Wiedemann症候群（BWS；130650）の121例のうち、96％が8歳までに診断された；最も高齢のBWS患者は10歳2ヵ月でWTが検出された。半数体形成不全患者203例では、94％が8歳までに発見され、最も高齢のHH患者では12歳4ヵ月でWTが検出された。61例のWAGR患者のうち、98％で6歳までにウィルムス腫瘍が検出され、最高齢のWAGR患者では7歳3ヵ月でWTが検出された。デニス-ドラーシュ症候群（DDS；194080）患者52人のうち、WTは5歳までに96％で検出され、最高齢のDDS患者は6歳でWTが検出された。

病因

WAGR症候群とは無関係で正常な体質染色体を持つウィルムス腫瘍の細胞において、Kanekoら(1981)は11p14-p13領域を含む間質性欠失を発見した。

Reeveら(1985)は、IGF2がウィルムス腫瘍の形質転換遺伝子(またはその一つ)であると提唱した。Scottら（1985）は、ウィルムス腫瘍は組織学的に腎臓発生の初期段階と区別できないことを指摘した。ウィルムス腫瘍の12例の散発例において、Scottら(1985)はReeveら(1985)と同様に、IGF2遺伝子の発現が成体組織と比較して著しく増加しているが、腎臓、肝臓、副腎、および線条筋を含むいくつかの胎児組織における発現レベルと同程度であることを見出した。これは単に腫瘍の分化段階を反映しているだけかもしれないが、IGF2が形質転換過程に関与している可能性が提起された。

Weissmanら(1987)は、ウィルムス腫瘍細胞株に正常ヒト11番染色体をマイクロセルトランスファー法で導入することにより、ウィルムス腫瘍における11p13欠失の役割を探った。正常11番染色体を含む細胞がヌードマウスで腫瘍を形成する能力は完全に抑制された。

Daoら（1987）は13人の小児腎腫瘍患者の正常組織と腫瘍組織の核型と11番染色体の遺伝子型を調べた。12例のウィルムス腫瘍患者のうち8例の腫瘍では、体細胞組み換え（4例）、染色体喪失（2例）、組み換え（2例）、あるいは染色体喪失と重複による11p DNA配列の喪失が分子学的に証明された。複数の11pマーカーのヘテロ接合体である患者の悪性ラブドイド腫瘍1例では、腫瘍特異的な11pの変化は認められなかった。患者の1人はPerlman症候群（腎過誤腫、腎芽細胞腫症、および胎児性巨大症；267000）であった。

Kumarら（1987）は、無虹彩症の9ヵ月齢の男児から摘出したウィルムス腫瘍で11p14-p12の欠失を示した。Kozmanら(1989)は37歳男性のウィルムス腫瘍に11pの対立遺伝子の欠損を認めた。この所見は、小児型と成人型に共通の病態を示すものであり、組織学的所見が不明確な場合、分子遺伝学的研究がウィルムス腫瘍と腎細胞癌または肉腫との鑑別に有用であることを示唆した。

BKウイルス（BKV）およびBKV DNAとそのサブゲノム断片による正常ヒト細胞の形態学的形質転換は非常に低い頻度で起こるが、de Rondeら（1988）は、11番染色体の短腕に様々な欠失を持つ4人が異常に形態学的形質転換を受けやすいことを発見した。彼らは、その感受性は欠失領域内に位置する「形質転換抑制遺伝子座」によって説明できるかもしれないと示唆した。この「形質転換抑制」遺伝子座はウィルムス腫瘍遺伝子座と同一である可能性がある。

Francke（1990）はウィルムス腫瘍の推定遺伝子の重要性についてコメントした。Francke(1990)は、ウィルムス腫瘍の推定遺伝子の重要性について、単一の遺伝子座が原因であることが発見された網膜芽細胞腫における所見と比較している。すなわち、11p13に1つ、11p15.5に1つ(194071)、そしてこれらの領域のいずれにも位置しない他の少なくとも1つ(194090)である。ウィルムス腫瘍の場合、複数の部位の変化が協調している可能性があり、あるいは複数の代替部位の変化によって同じ腫瘍が生じる可能性の方が高いかもしれない。第3のモデルは、遺伝子の階層的相互作用である。もし11p13の遺伝子の機能が11p15.5の遺伝子をオフにすることであれば、11p13の発現の消失は11p15.5の突然変異や対立遺伝子の消失と同じ効果をもたらすであろう。

ウィルムス腫瘍にWT1体細胞突然変異がみられた2つの症例において、Parkら（1993）は同じ腎臓の腎性レストに同一の突然変異がみられたことを発見した。従って、腎性休息とウィルムス腫瘍は、初期の腎幹細胞にクローン的に由来する局所的に異なる病変である。WT1の不活性化は、腎性休眠の形成につながる初期の遺伝的イベントであり、さらなる遺伝的ヒットがウィルムス腫瘍につながる確率を高めているようである。

P53(191170)とRB1(614041)の両遺伝子の場合、不活性化された内因性遺伝子を含む細胞に遺伝子を再導入した時の劇的な増殖抑制特性によって、腫瘍抑制遺伝子の特徴が明らかになった。ウィルムス腫瘍における同様の研究は、腫瘍の異なるサブセットに関与する複数の遺伝子座の存在と、適切な標的細胞株が入手できないために複雑であった。WT1の機能を研究するための適切な細胞株を得るために、Haberら（1993年）はヒトウィルムス腫瘍のミンチをヌードマウスに皮下接種し、腫瘍摘出物をin vitroでの増殖に適合させた。彼らは、1つの細胞株は腫瘍形成能を失うことなく組織培養で無期限に増殖できることを見出した。4種類の野生型WT1アイソフォームをそれぞれトランスフェクションすると、これらの細胞の増殖が抑制された。これらの細胞における内因性のWT1転写産物はエクソン2の配列を欠いていた。このスプライシングの変化は、試験した全てのウィルムス腫瘍においても様々な量で検出されたが、正常腎臓では検出されなかった。機能的に変化したタンパク質をコードするこの異常な転写産物の産生は、ウィルムス腫瘍におけるWT1を不活性化する別個のメカニズムを示しているのかもしれない。

Miyagawaら（1998）は、ウィルムス腫瘍における骨格筋の異所性形成に注目した。彼らは、筋形成におけるWT1の負の制御的役割を支持する証拠を提示した。彼らの発見は、腎臓の後間葉系幹細胞が上皮細胞だけでなく骨格筋細胞にも分化する能力を持つ可能性を示唆した。通常、WT1の発現は、この異所性分化プログラムが活性化されるのを防ぐようである。In vitroの研究では、WT1が骨格筋の形成を抑制する直接的な役割を果たしている可能性が示唆された。

Rakhejaら（2014）は、44例のウィルムス腫瘍の全ゲノム配列決定を報告し、マイクロRNA（miRNA）処理酵素であるDROSHA（608828）とDICER1（606241）のミスセンス変異、およびMYCN（164840）、SMARCA4（603254）、ARID1A（603024）の新規変異を同定した。腫瘍miRNAの発現、in vitroプロセッシングアッセイ、ヒト細胞におけるゲノム編集の検討により、DICER1とDROSHAの変異は、それぞれ異なるメカニズムでmiRNAプロセッシングに影響を与えることが示された。DICER1 RNase IIIB変異は、プレmiRNAヘアピンの5-プライムアームに由来するmiRNAのプロセシングを優先的に阻害し、一方、DROSHA RNase IIIB変異は、ドミナントネガティブなメカニズムでmiRNAの生合成を全体的に阻害する。DROSHAとDICER1の両変異は、MYCN、LIN28（611043を参照）、および他のウィルムス腫瘍遺伝子の重要な制御因子であるLET7ファミリー（605386を参照）を含む腫瘍抑制miRNAの発現を障害する。Rakhejaら（2014）は、これらの結果から、ヒトがんにおいてmiRNA生合成構成因子の変異がmiRNA発現を再プログラムするメカニズムに関する洞察が得られたと結論づけ、これらの欠損がウィルムス腫瘍の別個のサブクラスを規定することを示唆した。

ウィルムス腫瘍が前悪性背景から発生するかどうかを調べるために、Coorensら（2019年）は腫瘍と対応する正常組織との系統的関係を調べた。調査した23例中14例（61％）において、彼らは腫瘍発生に先立ち、形態学的に正常な腎臓組織に前悪性腫瘍のクローン性拡大を認めた。これらのクローン性拡大は、腫瘍と正常組織の間で共有されるが、血液細胞には存在しない体細胞変異によって定義された。Coorensら（2019年）はまた、ウィルムス腫瘍発生の既知のドライバーであるH19遺伝子座（103280）の過剰メチル化も、拡張の58％で発見した。両側腫瘍の系統学的解析から、クローン性拡大は左右の腎臓原基が分岐する前に進化する可能性があることが示された。Coorensら（2019年）は、今回の所見から、片側性および多巣性のがんが発生する胚前駆体が明らかになったと結論づけた。

インプリンティング

Schroederら（1987）は、ウィルムス腫瘍患者5例と以前に報告された他の2例において、11番染色体の対立遺伝子の消失が認められ、7例すべてにおいてこれらの対立遺伝子は母親由来であることを発見した。これらの腫瘍はすべて散発性であった。著者らは、生殖細胞性または体細胞性の最初の突然変異は父方の染色体上で起こったに違いないと結論づけた。父親における突然変異のリスク上昇を示唆する職業歴はなく、平均して父親の年齢は上昇していなかった。ウィルムス腫瘍の組織で母方の対立遺伝子が失われる確率は、もしそれが本当にランダムなものであれば、7人全員が1％未満であるとしている。Huffら(1990)はRFLPを用いて、11p13のde novo欠失8例のうち7例が父親由来であることを証明した。母方由来の1例は、欠失の大きさや範囲に異常はなく、その子供はウィルムス腫瘍を発症した。均衡型転座の母方および父方の保因者による11p13欠失の伝播が報告されているが、母方からの遺伝が優勢である。これらのデータは、他の遺伝子座における父方由来のde novo突然変異が一般的に優勢であることに加えて、父方欠失の頻度の増加は、男性における生殖細胞突然変異率の増加によるものであることを示唆した。

Jeanpierreら（1990）は、ウィルムス腫瘍組織で母方染色体の11p15領域から母方対立遺伝子が消失していること、および母方染色体の11p13の体質的欠失を発見した。ヘテロ接合性の消失に関与する11p領域（11p15）と遺伝性素因に関与する領域（11p13）が異なる例は他にもある。194071を参照のこと。

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ウィルムス腫瘍（腎芽腫）に腎疾患、生殖器奇形を合併したものをDenys-Drash（デニス・ドラッシュ）症候群という。
デニス-ドラッシュ症候群（DDS）は染色体11p13上のWT1遺伝子（607102）のヘテロ接合体変異により発症するため、この項目には数字記号（#）が用いられている。

同様の臨床的特徴を有する対立疾患として、Meacham症候群（608978）およびFrasier症候群（136680）も参照のこと。

WT1遺伝子の変異は、孤立性ネフローゼ症候群（NPHS4；256370）および孤立性ウィルムス腫瘍（194070）の原因にもなる。
Drashら(1970)は、偽性両性具有、ウィルムス腫瘍、高血圧、および退行性腎疾患からなる症候群を持つ、血縁関係のない2人の小児を報告した。Barakatら(1974)は、偽性両性具有、ネフロン障害、ウィルムス腫瘍の3症例を報告し、さらに未報告の2症例について言及している。

Habibら(1985)は、Drash症候群の特徴を持つ10人の小児を報告した。全員が2歳以前にびまん性メサンギウム硬化症による腎症を呈した。3例は男性仮性両性具有性、2例はウィルムス腫瘍、5例は3つの特徴すべてを有していた。9人の患者は発症から数ヵ月から2年以内に慢性腎不全または末期腎不全に進行し、10人目は11歳で進行性腎不全であった。Habibら(1985)は、Drash症候群の表現型にはウィルムス腫瘍または偽性両性具有の患者が含まれ、共通点は特徴的な糸球体病変を伴う早期発症の腎症であると提唱した。これらの関連から、出生前の遺伝子異常が示唆された。

Turleauら（1987年）は、Drash症候群の患者において、アンドロゲン受容体（AR；313700）の部分欠損と混合性腺形成不全を報告した。

FriedmanとFinlay (1987)は、Drash症候群の性的異常は男性仮性両性具有性、すなわちXY性腺形成不全であると指摘している。さらに、腎不全やウィルムス腫瘍が遅れて発症することもある。著者らは、曖昧性器のない患者を紹介し、ウィルムス腫瘍のある女児はすべてDrash症候群の危険性があると考えるべきであると示唆した。

Moorthyら(1987)は、Drash症候群の症例として報告された患者の一部は、実際にはFrasier症候群であったことを示唆した(136680)。Moorthyら(1987)は、以前に報告された筋性生殖腺、偽性両性具有、腎不全の6人の患者について論じている。そのうちの数例では、原発性無月経の評価中に腎移植が成功して初めて診断が確定した。縞状生殖腺から発生した性腺芽腫は、6例中5例に認められた。

Jadresicら(1990)は、完全型および不完全型のDrash症候群の12人の小児を報告した。共通点は腎症であった。4人は腎症、ウィルムス腫瘍、生殖器異常からなる完全な三徴候を示し、5人は腎症と生殖器異常を示し、3人は腎症とウィルムス腫瘍を示した。蛋白尿を認めた11人中8人はネフローゼ症候群であった。末期腎不全に進行した10人のうち7人は3歳未満であった。ウィルムス腫瘍の組織学的特徴は7例すべてで良好であり、3例では両側性であった。生殖器に異常があった9人の患者のうち、8人は46,XY核型で、曖昧性器（6人）または正常女性表現型（2人）であった。他の1人の患者は46,XXの正常な女性核型と表現型を有していたが、ミュラー構造とウォルフ構造の両方を有し、縞状卵巣を有していた。9人の患者は、この症候群の特徴としてこれまで報告されたことのない、明瞭な骨盤底異常を有していた。その他の先天異常は、無虹彩、精神遅滞、難聴、眼振、口蓋裂であった。Jadresicら(1990)は、Drash症候群は、原因不明の腎症を伴う乳児、特に表現型の若い女性乳児や、両性生殖器やウィルムス腫瘍のある小児で早期に発症した場合に考慮する必要があると結論づけている。

Devriendtら(1995)は、男性仮性両性具有性で糸球体病変を有するがウィルムス腫瘍を認めない新生児について報告しており、この新生児は体質的にヘテロ接合性のWT1突然変異(R366H; 607102.0004)を有していた。この子供には、Denys-Drash症候群の未記載の特徴である大きな横隔膜ヘルニアもあった。胸膜および腹部中皮におけるWT1遺伝子の発現と、ホモ接合性のWT1欠失を持つトランスジェニックマウスにおける横隔膜ヘルニアの発生は、この患者の横隔膜ヘルニアがWT1突然変異による奇形パターンの一部であることを強く示唆した。

Schumacherら（1998）は、早期発症ネフローゼ症候群の10人の小児でWT1突然変異を同定した。遺伝子型が女性の2人の女児は孤立性先天性/乳児性ネフローゼ症候群であった（NPHS4; 256370）。他の7人の患者はすべて遺伝子型の男性であったが、子宮/膣、曖昧性器、小陰茎などのDDSに一致する泌尿生殖器の特徴を有していた。8人目の子供は遺伝型女性であったが、18ヵ月齢でウィルムス腫瘍を発症したため、不完全型DDSに分類された。腎生検では、8人にびまん性メサンギウム硬化症、2人に巣状分節性糸球体硬化症が認められ、7人でネフローゼ症候群発症と同時または発症後4ヵ月以内に末期腎不全に至った。4人の小児はネフローゼ症候群になる前か、ネフローゼ症候群に伴ってウィルムス腫瘍を発症した。他の7人の孤立性ネフローゼ症候群の小児では、WT1突然変異は認められず、最初のグループよりも進行が遅く、ウィルムス腫瘍を認めなかった。Schumacherら(1998)は、早期発症で急速に進行するネフローゼ症候群で、腎生検でびまん性メサンギウムまたは巣状分節性糸球体硬化症が認められた患者は、ウィルムス腫瘍を発症するリスクのある患者を同定するために、WT1遺伝子変異を検査すべきであると提唱した。

Antoniusら（2008年）は、妊娠23週の超音波検査で左側の先天性横隔膜ヘルニアが発見されたDenys-Drash症候群の患者を報告している。妊娠は乏血症と無月経を合併していた。出生時、児は正常な女性性器で異形はなく、核型は46,XYであった。重篤な呼吸不全と肺高血圧があり、赤ちゃんは16時間で死亡した。死後の全身MRIでは、子宮頸部が重複した二重子宮と、皮質と髄質の分化に異常のある腎臓の肥大が認められた。生殖腺は確認できなかった。遺伝子解析の結果、WT1遺伝子のR366H変異が同定された。

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フレイジャー症候群は染色体11p13上のWT1遺伝子（607102）のヘテロ接合体変異によって引き起こされるという証拠があるため、この項目には番号記号（#）が使用されている。晩発性緩徐進行性腎障害、男性性分化異常、Wilms腫瘍、性腺腫瘍を特徴とする。

Frasier症候群は、偽性両性具有と進行性糸球体障害によって定義されるまれな疾患である（Frasierら、1964；Haningら、1985；Kinbergら、1987）。患者は正常な女性外性器、筋性生殖腺、XY核型を呈し、しばしば性腺芽腫を発症する（Blanchetら、1977）。糸球体症状は、小児期の蛋白尿と、非特異的な巣状および分節性糸球体硬化を特徴とするネフローゼ症候群からなり、青年期または成人期早期に末期腎不全に進行する。ウィルムス腫瘍は通常の特徴ではない（Barbauxら、1997年）。

臨床的特徴

Moorthyら(1987)は、Denys-Drash症候群(194080)の症例として報告された患者の一部は、実際にはFrasier症候群(Frasier et al., 1964)と呼ばれる別の疾患であったことを示唆した。Moorthyら(1987)は、以前に報告された縞状生殖腺、偽両性具有、腎不全の6人の患者について論じている。そのうちの数例では、原発性無月経の評価中に腎移植が成功して初めて診断が確定した。縞状生殖腺から発生した性腺芽腫は、6例中5例に認められた。

Barbauxら(1997)は、Frasier症候群の3人の非血縁患者を報告した。3例とも2～6歳の間に持続性蛋白尿を呈し、その後ネフローゼ症候群を発症し、9～35歳の間に末期腎不全に進行した。腎不全の発症前に行われた腎生検では、1人の患者では最小限の非特異的な糸球体変化が認められ、他の2人の患者では巣状および分節性糸球体硬化症が認められた。3例とも腎移植は成功し、ネフローゼ症候群は再発しなかった。正常な女性の表現型を持つこれら3人の女性の原発性無月経を評価したところ、46,XY性腺形成異常と診断された。3人の患者のうち1人は性腺芽細胞腫を発症し、19歳の時に診断された。他の2例は両側性腺摘出術を受けた。

Meloら（2002年）は、Frasier症候群と診断された患者で、Denys-Drash症候群に特徴的な外性器を有していたことを報告している。彼らは、これら2つの症候群は別個の疾患ではなく、WT1遺伝子の変化によって引き起こされる疾患のスペクトラムの両端を表している可能性を示唆した。

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WT1遺伝子（607102）に変異を有するMeacham症候群の患者がいるため、この項目には番号記号（#）が用いられている。

臨床的特徴が重複する対立遺伝子の疾患であるDenys-Drash症候群（194080）も参照のこと。

臨床的特徴

Meachamら(1991)は、生殖器、心臓、および肺の奇形を伴う新規のコンステレーションを有する2人の非血縁の遺伝的男性を報告した。生殖器の異常は、真性二重膣、ミュラー構造の保持、および外性器の過少精子化であった。両児とも複雑なチアノーゼ型先天性心欠損、低形成右肺、肺静脈還流異常、横隔膜の異常を有していた。1人の患者は肺の横紋筋腫性異形成であった。同様の異常の家族歴はなく、血縁関係もなく、催奇形物質への曝露もなく、染色体異常もなかった。著者らは、真性二重膣の異常発生は、慎重な肺および心臓の評価につながることを示唆した。

TorielloとHiggins (1991)は、性転換と心臓、肺、横隔膜の欠損を有する別の児を報告している。

Killeenら（2002）は、左側横隔膜ヘルニアと左心低形成を有する妊娠42週の女性乳児を報告した。正常な女性外性器が存在するにもかかわらず、真性二重膣、不在子宮、異常男性生殖腺が認められた。皮膚検体の従来のGバンド核型分析では、正常な男性核型であった。著者らは、これがミーチャム症候群の5例目の報告例であると述べている。

Suriら(2007)は、2人の異母兄妹を含む8人のミーチャム症候群患者の詳細な臨床的特徴を報告している。全員が46,XYの正常男性核型で、複雑性逆転または両性生殖器を有し、先天性横隔膜ヘルニアであった。心臓、肺、生殖器の異常を含むその他の症状は様々であった。すべての患者は早期に死亡した。腎メサンギウム硬化症やウィルムス腫瘍を有する患者はいなかったので、Denys-Drash症候群の診断は除外された。

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ここではネフローゼ症候群4型（NPHS4）と呼ばれるこの型の腎疾患は、染色体11p13上のウィルムス腫瘍抑制遺伝子（WT1；607102）のヘテロ接合体変異によって引き起こされるという証拠があるため、この項目には番号記号（#）が用いられている。
WT1遺伝子の変異は、孤立性ウィルムス腫瘍（194070）や、ウィルムス腫瘍の有無にかかわらず、ネフローゼ症候群と男性仮性両性具有を特徴とするDenys-Drash症候群（DDS；194080）を引き起こすこともある。

ネフローゼ症候群は糸球体フィルターの機能不全であり、蛋白尿、浮腫を引き起こし、ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群では末期腎不全（ESRD）に至る。WT1変異によるNPHS4の腎病理組織像は、びまん性メサンギウム硬化症（DMS）を示すことが最も多いが、巣状分節性糸球体硬化症（FSGS）を示すこともある。これらの用語はどちらも病理学的所見を意味し、同じ臨床的表現型、すなわちネフローゼ症候群と関連している可能性がある(Schumacherらによる総説、1998年)。

一般的な表現型の説明およびネフローゼ症候群の遺伝的不均一性については、NPHS1 (256300)を参照のこと。

臨床的特徴

Mendelsohnら(1982)は、無症候性蛋白尿が乳児期に発症し、その後ネフローゼ症候群を発症し、腎不全に進行して3歳以前に死亡することを特徴とする臨床像を有する、イスラエルのアラブ系2家系の5人の小児を報告した。臨床像および腎病理組織像はHabib and Bois (1973)によって乳児期中血管硬化症として報告されたものであった。HabibとBois (1973)、Rossenbeckら(1966)、Gonzalesら(1977)により家族性の発生が指摘されている。

Jeanpierreら(1998)は、腎生検でびまん性メサンギウム硬化症を伴うネフローゼ症候群と腎不全の患者10人を研究した。これらの患者は、構造的泌尿生殖器異常とウィルムス腫瘍がなく、腎メサンギウム硬化症が存在するという基準で選ばれた。患者のうち3人は男性であった。男性1例と女性3例は正常な思春期発育がみられたが、他の患者はまだ若かった。経過観察ではウィルムス腫瘍は確認されず、他の先天異常はなく、発育異常や腎異常の家族歴もなかった。1人の患者の両親は血族であった。Jeanpierreら(1998)はまた、DDSに関連して腎生検でびまん性中血管硬化症を認めた10人の患者を報告している。そのうち9人は46,XYの核型を持ち、精巣外反から女性表現型までの生殖器異常を有していた。1人の患者は46,XX核型で、卵巣は縞状であった。2人の患者は片側性WTと診断され、他の2人の患者は性腺芽細胞腫と診断された。20人の患者全員について、ネフローゼ症候群の最初の症状が観察された年齢は出生から4.3歳まで様々であった。末期腎疾患に至った年齢は、11歳6ヵ月でESRDを発症した1例を除いて、18日から4.5歳であった。2例は生後1ヵ月の間にESRDで死亡した。6歳と2.9歳の2人の患者はまだESRDを発症していなかった。

Schumacherら(1998)は、早期発症ネフローゼ症候群の10人の小児でWT1突然変異を同定した。遺伝子型が女性の2人の女児は先天性/小児性ネフローゼ症候群であった。他の7人の患者はすべて遺伝子型の男性であり、子宮/膣、曖昧性器、小陰茎などのDDSに一致する泌尿生殖器の特徴を有していた。8人目の子供は遺伝型女性であったが、18ヵ月齢でウィルムス腫瘍を発症したため、不完全型DDSに分類された。腎生検では、8例にびまん性メサンギウム硬化症、2例に巣状分節性糸球体硬化症が認められた。7例でネフローゼ症候群発症と同時または発症後4ヵ月以内に末期腎不全に至った。4例ではネフローゼ症候群になる前か、ネフローゼ症候群に伴ってウィルムス腫瘍を発症した。他の7人の孤立性ネフローゼ症候群の小児では、WT1突然変異は認められず、最初のグループよりも進行が遅く、ウィルムス腫瘍を認めなかった。Schumacherら(1998)は、早期に発症し、急速に進行するネフローゼ症候群で、腎生検でびまん性メサンギウムまたは巣状分節性糸球体硬化症を認める患者については、ウィルムス腫瘍を発症するリスクのある患者を同定するために、WT1突然変異の検査を行うべきであると提唱した。

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悪性中皮腫ではいくつかの遺伝子の体細胞突然変異が同定されているため、この項目には番号記号（#）が用いられている。これらの遺伝子には、染色体11p13上のWT1（607102）、染色体1p22上のBCL10（603517）、染色体9p21上のCDKN2A（600160）、染色体22q12上のNF2（607379）、および染色体3p21上のBAP1（603089）が含まれる。

悪性中皮腫は、アスベストと病因の関連する胸部漿膜の侵攻性新生物である。米国では年間約2,000～3,000人が診断され、そのほとんどが診断後2年以内に死亡する（Bottら、2011年による要約）。

染色体3p21上のBAP1遺伝子（603089）の生殖細胞系列変異に起因する、アスベスト曝露時に悪性中皮腫の発生に寄与すると考えられる腫瘍素因症候群については、614327も参照のこと。