WRN

WRN遺伝子産物は、DNA結合活性、DNAヘリカーゼ活性、金属イオン結合活性など。DNA幾何学的変化、DNA代謝過程、ガンマ線に対する細胞応答など、いくつかの過程に関与。飢餓および核小体へのタンパク質局在化に対する細胞応答の上流またはその内部で働く。中心体、染色体、テロメア領域、核内腔に存在。ウェルナー症候群、乳がん、冠動脈疾患（多発性）、びまん性強皮症、老人性白内障に関与。拘束型心筋症のバイオマーカー。
この遺伝子はDNAヘリカーゼタンパク質のRecQサブファミリーのメンバーをコードする。コードされる核タンパク質はゲノムの安定性の維持に重要であり、DNA修復、複製、転写、テロメアの維持に関与する。このタンパク質は、N末端に3′–5′エキソヌクレアーゼドメイン、中央領域にATP依存性ヘリカーゼドメインとRQC（RecQヘリカーゼ保存領域）ドメイン、C末端にHRDC（ヘリカーゼRNase D C末端）ドメインと核局在化シグナルを持つ。この遺伝子の欠損は、老化の促進や特定の癌のリスクの上昇を特徴とする常染色体劣性遺伝性疾患であるウェルナー症候群の原因である。2017年8月、RefSeqより提供。

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ウェルナー症候群（WRN）は、染色体8p12上の大腸菌RecQ DNAヘリカーゼのホモログをコードするRECQL2遺伝子（604611）のホモ接合または複合ヘテロ接合変異によって引き起こされるため、この項目には数字記号（#）が用いられている。
LMNA遺伝子(150330)の変異により早期に発症する、より重篤なプロジェロイド症候群であるハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群(HGPS; 176670)も参照のこと。

ウェルナー症候群（WRN）は、まれな常染色体劣性遺伝の分節性プロジェロイド症候群である。患者は加速された老化（早発性白髪、薄毛、皮膚萎縮、皮下脂肪の萎縮）を示すだけでなく、両側白内障、糖尿病、骨粗鬆症、早発性動脈硬化症、種々の良性および悪性新生物など、一般に老化に伴ういくつかの障害を示す（大島らによる要約、1996年）。発症者は日本人が殆どを占める。

臨床的特徴

ウェルナー(Werner)症候群では通常の老化やがん素因に関連する様々な症候を持つことが特徴である。ウェルナー症候群の症例は発育は１０歳まではほぼ正常である。最初に表われる徴候は、通常なら１０代の初期に起こる急激な生育がないことである。初期の症候は通常では２０代に出現するが、それは毛髪の脱毛や白髪化、嗄声、強皮症様の皮膚変化、およびこれらに次いで３０代に起こる両眼の白内障、２型糖尿病、性腺機能低下症、皮膚の潰瘍、骨粗鬆症などである。また、最も高頻度に起こる死因は心筋梗塞や悪性腫瘍であり、これらはしばしば４８歳前後に起こる。平均死亡年齢は54歳である。
患者のがんの多様性は通常とは異なっており，肉腫やまれな型のがんが多い．日本人患者で最も高頻度に見られるのは軟部組織肉腫，骨肉腫，黒色腫，甲状腺がんである．末端性黒子性黒色腫(足と鼻粘膜によく見られる)は一般人口（世界中のどこにでもある普遍的な人口）集団と比較して特に多い．

Werner症候群の特徴は、特に四肢の強皮症様皮膚変化、白内障、皮下石灰化、早期動脈硬化、糖尿病、および衰弱した早老顔である。McKusick(1963)により、特に有益な血統が報告されている。体格は特徴的で、低身長、ほっそりした四肢、がっしりした体幹である。鼻は嘴状である。

Epsteinら（1966）はシアトル在住の日本人患者を調査した。後藤ら(1981)は42家系80人を調査した。常染色体劣性遺伝が確認された。悪性腫瘍は患者にも家族にも多くみられた。HLAとの関連は認められなかった。日本におけるウェルナー症候群の頻度は100万人当たり約3人と推定された。症例の祖父母の出自が気になるところである。
Ruprecht (1989)は、Werner症候群患者9人の18眼中10眼で白内障手術が創部脱落やその結果によって合併したことを報告している。さらに、8眼で角膜内皮の脱落が起こった。線維芽細胞の増殖能が低下していることを考慮し、白内障手術の切開創を小さくし、コルチゾンを局所的にも全身的にも使用しないなど、通常の手術方法を変更することを提案した。
Khraishiら(1992)は、WRNの47歳の女性について述べている。この女性は、12年間、転移性石灰化を伴う進行性全身性硬化症と誤診されていたが、その後、軟部組織の石灰化が亢進した有痛性の大腿骨遠位部の骨芽細胞性皮質関節外病変を発症した。この病変は切断を必要とする骨肉腫であることが判明した。

後藤ら(1996)は、1939年から1995年までの文献から、日本における124の新生物およびウェルナー症候群の症例報告と、日本以外からの34の症例報告を発見した。彼らは、WRNにおける新生物の多様性が、以前知られていたよりも大きいことを発見した。日本人では、癌127例、良性髄膜腫14例、骨髄性疾患5例であったのに対し、外国人では癌30例、良性髄膜腫7例、骨髄性疾患2例であった。上皮性がんと非上皮性がんの比率は、日本人および非日本人ともに約1：1であり、通常10：1であった。両シリーズとも、軟部肉腫（STS）、骨肉腫、骨髄性疾患、良性髄膜腫が過剰であった。さらに、日本人では甲状腺癌と黒色腫が過剰であり、鼻腔内5例、足部13例であった。STS、骨肉腫、黒色腫、甲状腺癌は、25歳から64歳までの大阪府の人口に基づくと予想される2％に対し、WRNでは全癌の57％を占めた。日本人19人、外国人5人に多発性腫瘍が報告された。日本では、9人の第一度近親者にWRNと癌が認められ、そのうち6人は部位および/または細胞型が一致していた。

Martin(1997)は、ウェルナー突然変異が「正常老化」のメカニズムの真正な反映であるかどうかという疑問について、思慮深いレビューを行った。

MohagheghとHickson（2001）は、癌素因や早期老化障害に関連するDNAヘリカーゼ欠損について概説した。

その他の特徴

ウェルナー症候群における染色体不安定性

多様な転座モザイク」は、W. W. Nichols (Hoehn et al., 1975)が、彼と他の研究者がウェルナー症候群患者の細胞で観察した現象に対して提唱した呼称である。Salk（1982）は、ウェルナー症候群患者の体細胞には転座、逆位、欠失などの染色体異常が生じやすい傾向があることを発見した。Schonbergら(1984)は、いとこ同士の両親から生まれた2人の兄弟の循環Bリンパ球から作った線維芽細胞株とリンパ芽球細胞株において、これらの患者からの細胞株に特徴的な寿命の短縮と同様に、多様な転座モザイクを証明した。

クラストゲンを用いた研究において、Gebhartら（1988）は、ウェルナー症候群の細胞は他の古典的染色体不安定症候群の細胞とは異なるいくつかの生化学的差異を示すと結論づけた。

Fukuchiら(1989)は、WRN患者の細胞株では染色体欠失の頻度が高いことを示した。Scappaticciら(1990)は、ウェルナー症候群患者4人の培養リンパ球において、複数の数値的および構造的染色体異常を発見した。

福地ら(1990)は、ウェルナー症候群患者の6-チオグアニン抵抗性リンパ球の平均頻度が正常対照と比較して8倍高いことを見いだし、WRN細胞においてヒトゲノム不安定性症候群または「ミューテーター」症候群と一致する自然発生的な染色体再配列および欠失が増加していることを示唆した。Monnatら(1992)は、チオグアニン抵抗性ウェルナー症候群線維芽細胞からHPRT遺伝子(308000)の欠失の接合領域配列を決定した。ヒトHPRT遺伝子の約3分の1を構成する反復DNA配列のコピー間で相同組換えの可能性があることを考えると、彼らはすべての欠失がヌクレオチド配列の同一性がほとんどないドナーDNA二重鎖の非相同組換えによって生じたことを発見して驚いた。ウェルナー症候群の線維芽細胞から単離された欠失と骨髄性白血病細胞から単離された欠失とでは、構造や複雑さに違いは見られなかった。このことはMonnatら(1992)に、ウェルナー症候群欠失変異体は、他のヒト体細胞で使われるものと類似あるいは同一の欠失変異誘発経路を使っていることを示唆した。

Ogburnら（1997）は、ウェルナー症候群患者の不死化Bリンパ球が4-ニトロキノリン-1-オキシド（4NQO）に過敏であることを発見し、Tリンパ球に関する以前の研究を支持した。また、臨床的に正常なヘテロ接合体保因者のB細胞株は、ヘリカーゼ活性が約50％残存しており、この遺伝毒性物質に対して中程度の感受性を示した。保因者の有病率は150〜200人に1人と高いので、Ogburnら（1997年）は、保因状態に関連した有害な表現型は公衆衛生上の潜在的懸念があることを示唆した。Moserら(2000)は、グリコフォリンA(GPA)体細胞突然変異アッセイ法(Jensen and Bigbee, 1996)を用いて、WRN患者とヘテロ接合体における生体内の遺伝的不安定性を解析した。11人の患者と10人のヘテロ接合体家族についてGPA変異頻度が測定され、これらの家族は合わせて10種類のWRN変異を有していた。WRN患者ではバリアント頻度の増加が年齢依存的に強くみられた。常染色体劣性遺伝的不安定症候群のヘテロ接合体保因者における生体内遺伝的不安定性を示す最初の証拠が得られた。

Princeら（1999）は、ウェルナー症候群の線維芽細胞株が、ガンマ線や過酸化水素には反応しないが、DNA損傷剤4NQOには異常に感受性が高いことを示した。4NQO感受性のWRNと4NQO耐性のコントロール線維芽細胞株との融合により、WRNタンパク質を発現し、4NQO耐性の増殖細胞ハイブリッドが作製された。これらの結果は、WRN細胞株における4NQO感受性の劣性的性質を立証し、WRNタンパク質の機能についての細胞アッセイを提供した。

Crabbeら（2007年）は、ウェルナー症候群の線維芽細胞で見られる染色体融合には、複製に伴うテロメアの消失が関与していることを示した。メタフェース解析を用いて、著者らは、テロメラーゼによるテロメア伸長（TERT; 187270）が、ウェルナー症候群細胞をWRNヘリカーゼで相補したのと同様に、WRNヘリカーゼを欠損した細胞における新たな染色体異常の出現を有意に減少させることを示した。Crabbeら（2007年）は、WRNヘリカーゼ活性の欠如が個々の姉妹染色分体からテロメアを劇的に失わせ、DNA損傷と修復反応を引き起こし、染色体の融合-切断のサイクルとゲノムの不安定性を引き起こすというメカニズムを提唱した。この発見は、がんにつながる可能性のあるウェルナー症候群細胞におけるゲノムの不安定性が、テロメアの機能不全に直接依存していることを示唆した。

病因

Bauerら(1986)は、ウェルナー症候群患者の線維芽細胞が、細胞増殖因子の結合とレセプターが正常であるにもかかわらず、血小板由来増殖因子(PDGF; 190040参照)と線維芽細胞増殖因子(FGF; 131220参照)に対する分裂促進反応が著しく減弱していることを見出した。この所見から、成長因子を介する経路の欠陥がWRNの表現型に寄与している可能性が示唆された。

試験管内でのヒト細胞の有限複製寿命、ヘイフリック現象(Hayflick, 1965)は、世代毎に新生細胞の割合が連続的に増加し、複製能力が確率的に失われることに起因する。正常ヒト線維芽細胞は培養で約60回の集団倍加を達成するが、ウェルナー症候群細胞は通常約20回の集団倍加しか達成しない。ウェルナー症候群細胞の寿命が短いことについては、2つの代替的な動力学的説明がある。第一に、新鮮な摘出細胞における周期細胞の初期割合は健常人由来の摘出細胞とほぼ同じであるが、ウェルナー症候群細胞では生殖能力の喪失率がはるかに高い可能性がある。第二に、ウェルナー症候群の細胞は、新鮮な細胞を摘出した場合、正常な速度で生殖能力を失う周期性細胞の割合がはるかに少ない可能性がある。もちろん、この2つのメカニズムの組み合わせも可能である。この2つの主要な仮説を区別するために、Faragherら（1993）は義務的ヘテロ接合体の細胞を研究し、培養の寿命を通じてS期にある細胞の割合を決定した。彼らは、これらの培養細胞は通常、正常細胞よりも速い速度で、明らかに不可逆的に細胞周期から外れることを発見した。彼らは、ウェルナー症候群遺伝子は、ヒト細胞が終末分化するまでに分裂できる回数をコントロールする “計数 “遺伝子であると提唱した。ThweattとGoldstein（1993）も同様の仮説に到達した。彼らは、ウェルナー症候群の線維芽細胞cDNAライブラリーから単離されたいくつかの過剰発現遺伝子配列が、DNA合成を阻害し、多くの正常な生化学的プロセスを破壊する能力を持っていることを指摘した。同様の遺伝子群が老化した正常線維芽細胞でも過剰発現していることから、この知見は2種類の細胞における複製老化に共通の分子遺伝学的経路があることを示唆した。ThweattとGoldstein（1993）は、WRNの主要な欠陥は、DNA合成阻害因子をコードする遺伝子を含むいくつかの遺伝子の共有制御領域に対する結合親和性を低下させるトランス作用性リプレッサー蛋白質の遺伝子の突然変異であると提唱した。変異型WRNリプレッサー遺伝子は、DNA合成阻害因子や他の遺伝子の発現を早める一連の現象を引き起こし、その結果DNA合成が阻害され、正常細胞ではかなり遅れて起こる細胞老化が早期に起こる。

Matsumotoら（1997年）は、ウェルナー症候群で欠損するヘリカーゼは核局在シグナル（NLS）を欠損しており、このことがこの疾患の分子病理の主要な一因として核内取り込み障害につながるという証拠を発表した。この発見は、ウェルナー症候群患者のほとんどが、どんなに変異が異なっていても同じような臨床表現型を示すという謎を説明するのに役立った。ウェルナー症候群のヘリカーゼが、早期老化を防ぐために核内で果たす役割については、まだ明らかにされていない。

Wyllieら(2000)は、ウェルナー症候群線維芽細胞でテロメラーゼ(187270)を強制発現させると、細胞寿命が延長し、不老不死になる可能性が高いことを示した。テロメラーゼ活性とテロメア伸長はウェルナー症候群線維芽細胞培養の早期老化を防ぐのに十分であった。この所見は、ウェルナー症候群の欠陥の一つの結果が、正常なテロメア駆動性複製老化の促進であることを示唆し、このヒト・プロジェロイド症候群の治療介入への道を示唆した。

Krejciら(2003)は、Srs2をコードする産物を精製し、RAD51リコンビナーゼ(179617)との相互作用を調べることによって、組換え調節におけるSrs2の役割を明らかにした。Srs2は一本鎖DNAに依存する強固なATPase活性を持ち、RAD51と結合するが、RAD51を介する組換え反応に触媒量のSrs2を加えると、これらの反応が著しく阻害される。Krejciら(2003)は、Srs2が一本鎖DNAからRAD51を外すことによって作用することを示した。従って、Srs2による組換え効率の減衰は、主としてRAD51プレシナプスフィラメントを効率的に解体する能力に由来する。Krejciら(2003)は、この発見がDNAヘリカーゼの突然変異によって引き起こされ、組換え頻度の増加、癌や老化の促進を特徴とするブルーム症候群(210900)やウェルナー症候群の基礎に示唆するところがあることを示唆した。

Bairdら(2004)は、WRNの大量培養におけるテロメア短縮率の平均は、正常線維芽細胞のそれ（99bp/個体倍加）と正常線維芽細胞のそれ（355bp/個体倍加）の4倍の間であることを示した。WRN細胞のクローンでは、テロメア長分布のばらつきと同様に、テロメア減少率はバルク培養に比べてかなり減少していた。全体的に長さの不均一性がなく、クローン集団のテロメア減少率も正常であったことから、WRN細胞におけるテロメア減少の主因は単純な複製終結損失であると考えられた。著者らは、WRN線維芽細胞における単細胞レベルでのテロメア動態は、正常線維芽細胞におけるテロメア動態と有意な差はないことを提唱し、WRN線維芽細胞で見られる加速された複製減少は、加速されたテロメア浸食に起因するものではない可能性を示唆した。

臨床管理

Werner症候群におけるインスリン抵抗性は、インスリン受容体の遠位でのシグナル伝達の欠陥に起因している可能性があることから(147670)、Izuminoら(1997)は、インスリン作用を感作する抗糖尿病薬であるtroglitazoneの代謝効果を、Werner症候群の5人の患者で解析した。各患者は400mg/日のトログリタゾンを4週間投与され、75g経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）と頻繁にサンプリングされる静脈ブドウ糖負荷試験を受けた。治療によりOGTTにおけるグルコースとインスリンの曲線下面積はそれぞれ26％と43％減少した。グルコース消失率で表される耐糖能は有意に改善した（1.36±0.16→1.94±0.30％/分；Pは0.005未満）。著者らは、トログリタゾンがウェルナー症候群患者において、最小限の分析で評価されるグルコースの有効性だけでなく、インスリン感受性の増加を介する耐糖能異常を改善することを見出した。