TERT遺伝子産物は、核酸結合活性、ヌクレオチジルトランスフェラーゼ活性、タンパク質ホモ二量化活性など。テロメアへのタンパク質の局在の確立、核酸代謝プロセス、シグナル伝達の制御を含むいくつかのプロセスに関与する。染色体、テロメア領域、ミトコンドリアヌクレオイド、核内腔など、いくつかの細胞構成要素に存在する。TERT-RMRP複合体およびテロメラーゼ触媒コア複合体の一部。PMLボディと共局在。常染色体優性遺伝の先天性角化異常症2、癌（多発性）、消化管間質腫瘍、白血病（多発性）、黒色腫（多発性）などいくつかの疾患に関与。子宮頸部がん（多発性）、消化器系がん（多発性）、血液がん（多発性）、C型肝炎、腎臓がん（多発性）などのバイオマーカー。

ヒトのテロメアは何キロベースもの(TTAGGG)nと様々な関連タンパク質から構成されている。これらの末端配列は、DNA複製が不完全なため、S期ごとに染色体先端から少量ずつ失われるが、テロメラーゼという酵素によってTTAGGG反復配列がde novoで付加されることで、この損失が補われる。多くのヒト細胞では、細胞分裂に伴って末端配列が徐々に失われていくが、この損失は、これらの細胞にテロメラーゼが見かけ上存在しないことと相関している(Kipling, 1995)。

テロメラーゼは、テロメア反復配列TTAGGGの付加によってテロメア末端を維持するリボ核タンパク質ポリメラーゼである。この酵素は、この遺伝子によってコードされる逆転写酵素活性を持つタンパク質成分と、テロメアリピートの鋳型となるRNA成分から構成される。テロメラーゼの発現は細胞の老化に関与しており、通常、生後の体細胞では発現が抑制され、テロメアの短縮が進行する。体細胞におけるテロメラーゼ発現の調節異常は発癌に関与している可能性がある。マウスの研究から、テロメラーゼは染色体修復にも関与していることが示唆されている。テロメアリピートのデノボ合成は二本鎖切断で起こる可能性があるからである。テロメラーゼ逆転写酵素の異なるアイソフォームをコードするスプライシングされた変異体が同定されている；いくつかの変異体の全長配列は決定されていない。この遺伝子座における代替スプライシングはテロメラーゼ活性を制御する一つのメカニズムであると考えられている。2008年7月、RefSeqより提供。

テロメラーゼは、ほとんどの真核生物において染色体末端の複製に不可欠なリボ核タンパク質酵素である。前駆細胞やがん細胞では活性を示す。正常な体細胞では不活性、あるいは活性が非常に低い。テロメラーゼホロ酵素複合体の触媒成分で、主な活性は、酵素のRNA成分内の鋳型配列をコピーすることによって染色体末端に単純配列反復を付加する逆転写酵素として働くことによるテロメアの伸長である。6塩基のテロメア反復単位5′-TTAGGG-3′を持つ3′-染色体末端のRNA依存的伸長を触媒する。触媒サイクルは、プライマー結合、プライマー伸長、鋳型境界に達した後の生成物の放出、または新生生成物の転位とそれに続くさらなる伸長を含む。2～3個のテロメアリピートを含む基質ではより活性が高い。テロメラーゼ活性は、テロメラーゼ複合体関連タンパク質、シャペロン、ポリペプチド修飾因子を含む多くの因子によって制御されている。Wntシグナル伝達を調節する。老化と抗アポトーシスにおいて重要な役割を果たす。

601626

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染色体19p13上のCEBPA遺伝子（116897）のヘテロ接合体変異によって急性骨髄性白血病（AML）が引き起こされる可能性があるという証拠があるため、この項目には数字記号（#）が用いられている。そのような家系が1つ報告されている。

AMLの症例では、いくつかの遺伝子の体細胞突然変異が見つかっている、 CEBPA、ETV6（600618）、JAK2（147796）、KRAS2（190070）、NRAS（164790）、HIPK2（606868）、FLT3（136351）、TET2（612839）、 ASXL1（612990）、IDH1（147700）、CBL（165360）、DNMT3A（602769）、NPM1（164040）、SF3B1（605590）、KIT（164920）遺伝子。AMLの他の原因としては、染色体転座によって生じた融合遺伝子が挙げられる；例えば、600358および159555を参照。

急性骨髄性白血病の発症感受性は、GATA2 (137295)、TERC (602322)、TERT (187270)などの遺伝子の生殖細胞系列変異によって引き起こされることがある。

AMLはまた、RUNX1遺伝子の変異（151385）によって引き起こされる骨髄性悪性腫瘍を伴う血小板障害（FPDMM；601399）、およびTERTまたはTERC遺伝子の変異によって引き起こされるテロメア関連肺線維症および／または骨髄不全（PFBMFT1、614742およびPFBMFT2、614743）を含む遺伝性疾患の表現型スペクトルの一部である可能性がある。

臨床的特徴

Shieldsら（2003）は、以前は健康であった25ヵ月の男児に両側眼窩骨髄肉腫（またはクロロマ）として現れた急性骨髄性白血病の症例報告を発表した。骨髄生検で芽球と成熟単球の特徴を有する細胞が認められた。最終的にM5b AMLと診断された。著者らは文献を検討し、両側の軟部組織眼窩腫瘍を有する小児では白血病が最も可能性の高い診断であると結論づけた。

臨床管理

AMLはしばしば同種造血幹細胞移植（HSCT）で治療され、ナチュラルキラー（NK）細胞反応性に最も感受性が高い。Venstromら（2012年）は、HLA-A、-B、-C、-DR、-DQが一致した非血縁ドナーから造血幹細胞移植を受けたAML患者1,277人、またはシングルミスマッチを有するAML患者1,277人について、臨床データ、HLA遺伝子型判定結果、ドナー細胞株またはゲノムDNAを評価した。研究者らはドナーのKIR遺伝子型判定を行い、ドナーのKIR遺伝子型とドナーとレシピエントのHLA遺伝子型の臨床的影響を評価した。KIR2DS1（604952）が陽性のドナーからの移植片を受けたAML患者は、KIR2DS1が陰性のドナーからの移植片を受けた患者よりも再発率が低かった（26.5％ vs 32.5％；ハザード比、0.76；95％信頼区間、0.61～0.96；P = 0.02）。KIR2DS1を有するドナーからの移植片のうち、HLA-C1抗原がホモ接合体またはヘテロ接合体のドナーからの移植片はこの抗白血病効果を媒介することができたが、HLA-C2抗原がホモ接合体のドナーからの移植片は何の利点ももたらさなかった。単一のHLA-C遺伝子座でミスマッチしたKIR2DS1陽性移植片のレシピエントは、同じ遺伝子座でミスマッチしたKIR2DS1陰性移植片のレシピエントよりも再発率が低かった（17.1％ vs 35.6％；ハザード比、0.40；95％CI、0.20～0.78；P = 0.007）。KIR2DS1と正の遺伝的連鎖不均衡にあるKIR3DS1（604946を参照）は、白血病の再発には影響を及ぼさなかったが、死亡率の低下と関連していた（60.1％ vs KIR3DS1なしの66.9％；ハザード比、0.83；95％CI、0.71～0.96；P = 0.01）。Venstromら（2012年）は、ドナーの活性化KIR遺伝子はAMLに対する同種造血幹細胞移植の異なる転帰と関連すると結論づけた。ドナーの KIR2DS1 は、HLA-C 依存的に再発を予防するようであり、ドナーの KIR3DS1 は死亡率の低下と関連していた。

染色体逆位inv(16)(p13q22)を有するAMLで発現する転写因子融合体CBFB(121360)-SMMHC(MYH11; 160745)は、転写因子RUNX1への結合において野生型CBFBと競合し、造血におけるRUNX1活性を調節せず、AMLを誘導する。inv(16)AMLを非選択的細胞毒性化学療法で治療すると、初期効果は良好であるが、長期生存には限界がある。Illendulaら（2015年）は、CBFB-SMMHCに選択的に結合し、RUNX1との結合を阻害するタンパク質間相互作用阻害剤AI-10-49の開発を報告した。AI-10-49はRUNX1の転写活性を回復させ、良好な薬物動態を示し、マウスにおける白血病の進行を遅らせる。AI-10-49による原発性inv(16)AML患者芽球の治療は、選択的細胞死を誘発する。Illendulaら（2015年）は、発癌性CBFB-SMMHC融合タンパク質の直接阻害がinv(16)AMLに対する有効な治療アプローチになりうると結論づけた。

Fongら（2015年）は、融合タンパク質MLL-AF9（159555参照）で不死化した初代マウス造血幹細胞および前駆細胞を用いて、代表的なブロモドメイン・余末端タンパク質（BET）阻害剤I-BETに対してin vitroおよびin vivoで耐性を示すいくつかの単一細胞クローンを作製した。I-BETに対する耐性は、JQ1のような化学的に異なるBET阻害剤に対する交差耐性や、BETタンパク質の遺伝子ノックダウンに対する耐性をもたらした。耐性は、薬剤の流出や代謝の亢進を介するものではなく、ex vivoおよびin vivoの両方で白血病幹細胞から出現した。クロマチンに結合したBRD4（608749）は耐性細胞で全体的に減少していたが、Myc（190080）のような主要な標的遺伝子の発現は変化しておらず、転写を制御する代替メカニズムの存在を浮き彫りにした。Fongら（2015）は、ヒトおよびマウスの白血病細胞において、BET阻害剤に対する耐性は、Wnt/β-カテニン（116806参照）シグナル伝達の亢進の一部結果であり、この経路の負の制御がin vitroおよびin vivoでのI-BETに対する感受性の回復をもたらすことを示した。Fongら（2015年）は、今回の知見がAMLの生物学に対する洞察を提供し、BET阻害剤の潜在的な治療上の限界を浮き彫りにし、これらのユニークな標的療法の臨床的有用性を高める可能性のある戦略を特定したと結論づけている。

Rathertら（2015）は、感受性の高いMLL-AF9;Nras(G12D)駆動AMLマウスモデルにおいて、白血病における原発性および後天性BET抵抗性に関与する因子を同定するために、クロマチンフォーカスRNAiスクリーニングを行った。このスクリーニングにより、ポリコンブ抑制複合体-2（PRC2；606245参照）の抑制が、他の文脈における効果とは逆に、AMLにおけるBET阻害剤耐性を促進することが示された。PRC2の抑制はBrd4依存性転写産物の制御には直接影響しなかったが、Mycのような重要な標的の転写を回復させる制御経路の再構築を促進した。同様に、BET阻害はヒト白血病の感受性に関係なく急性MYC抑制を引き起こしたが、耐性白血病はMYC転写を急速に回復させる能力によって一様に特徴付けられた。この過程には、WNT（606359参照）シグナル伝達成分の活性化とリクルートが関与しており、BRD4の欠損を補い、様々な癌モデルにおいて耐性をもたらした。さらなる研究により、BET抵抗性状態は、BET阻害に応答してWNT機構をリクルートする局所的なMYCエンハンサーの活性化を伴う、リモデリングされた制御ランドスケープによって特徴付けられることが明らかになった。Rathertら（2015）は、白血病における原発性および後天性BET耐性のドライバーおよび候補バイオマーカーとしてWNTシグナル伝達を同定し、検証し、BET阻害剤および潜在的に他のクロマチン標的療法に対する耐性を促進する重要なメカニズムとして転写プログラムの再配線を示唆したと結論づけた。

Perlら（2019年）は、難治性FLT3変異AMLに対するギルテリチニブ対サルベージ化学療法の第3相臨床試験の結果を報告した。ギルテリチニブによる治療に無作為に割り付けられた247例の生存期間は、標準的な救済化学療法群の124例よりも有意に長かった（9.3カ月対5.6カ月、死亡のハザード比0.64、95％信頼区間0.49-0.83、pは0.001未満）。血液学的に完全または部分的に回復した完全寛解の割合は、ギルテリチニブ群で34％、化学療法群で15.3％であった。有害事象は化学療法群よりギルテリチニブ群で少なかった。

生化学的特徴

Garzonら（2009）は、AMLにおけるmiR29A（610782）とmiR29B（610783）の腫瘍抑制因子の役割を支持する証拠を示した。両マイクロRNAの過剰発現は、AML細胞株において細胞増殖を抑制し、アポトーシスを誘導した。AMLの異種移植モデルマウスにmiR29Bを注入すると、腫瘍が縮小した。ノーザンブロット解析から、2つのマイクロRNAはアポトーシス、細胞周期、細胞増殖に関与する遺伝子を標的としていることが示された。miR29AとmiR29Bを白血病細胞にトランスフェクションすると、CXXC6（TET1；607790）、MCL1（159552）、CDK6（603368）が特異的にダウンレギュレーションされた。AML患者からの45検体の研究では、MCL1とmiR29Bの間に逆相関が示された。miR29Aと相関する遺伝子の42％はmiR29Bとも相関していたが、タンパク質代謝に関連する遺伝子はmiR29Bと相関する遺伝子に過剰に発現しており、免疫機能に関連する遺伝子はmiR29Aと相関する遺伝子に過剰に発現していたなどいくつかの違いがあった。最後に、モノソミー7（252270）の原発性AMLサンプルでは、miR29AとmiR29Bの両方のダウンレギュレーションが見られた。

病態

Kodeら（2014）は、マウスの骨芽細胞におけるβ-カテニンの活性化変異（116806）が、骨髄系およびリンパ系前駆細胞の分化能を変化させ、共通の染色体異常と細胞自律性の進行を伴うAMLの発症につながることを示した。活性化されたβ-カテニンは、骨芽細胞においてノッチ（NOTCH1, 190198参照）リガンドJag1 (601920)の発現を刺激する。続いて造血幹細胞前駆細胞でNotchシグナルが活性化されると、悪性変化が誘導される。Notchシグナル伝達の遺伝学的あるいは薬理学的阻害はAMLを改善し、Notch経路の病原的役割を証明する。骨髄異形成症候群（MDS、614286参照）またはAML患者の38％において、骨芽細胞でβ-カテニンシグナル伝達の亢進と核内蓄積が同定され、これらの患者では造血細胞でNotchシグナル伝達の亢進が認められた。Kodeら（2014）は、骨芽細胞における遺伝子変化が急性骨髄性白血病を誘発することを証明し、この形質転換につながる分子シグナルを同定し、急性骨髄性白血病に対する新規薬物療法アプローチの可能性を示唆したと結論している。

Shlushら（2014年）は、AML患者の血液から高度に精製された造血幹細胞（HSCs）ならびに前駆細胞および成熟細胞画分において、高い対立遺伝子頻度で再発性のDNMT3A（602769）変異を発見したが、これらの細胞はAML芽球に存在するNPM1（164040）変異を同時に有していなかった。DNMT3A変異を持つ造血幹細胞は、異種移植において非変異の造血幹細胞よりも多系統再増殖の優位性を示し、前白血病造血幹細胞であることを立証した。前白血病造血幹細胞は寛解検体でも認められ、化学療法を生き延びることを示している。Shlushら（2014年）は、DNMT3A変異はAMLの進化の初期に、おそらく造血幹細胞で生じ、そこからAMLが進化する前白血病造血幹細胞のクローン的に拡大したプールをもたらすと結論づけた。

Santosら（2014）は、B細胞リンパ腫の抑制因子であるヒストンメチル化酵素MLL4（606834）が、幹細胞活性とMLL-AF9癌遺伝子を保有するAMLの侵攻型に必要であることを示した。MLL4の欠失は、白血病芽球の骨髄造血と骨髄分化を促進し、AMLに関連した死からマウスを保護する。MLL4は、抗酸化反応に関連する転写プログラムを制御することによってその機能を発揮する。活性酸素除去剤の添加やFOXO3（602681）の異所性発現は、MLL4欠損MLL-AF9細胞をDNA損傷から保護し、骨髄系の成熟を阻害する。MLL4欠損と同様に、ATM（607585）またはBRCA1（113705）の欠損は形質転換細胞を分化に感作することから、骨髄分化はゲノムの完全性の喪失によって促進されることが示唆される。Santosら（2014）は、制限酵素による二本鎖切断がMLL-AF9芽球の分化を誘導するのに十分であり、それにはサイクリン依存性キナーゼ阻害因子p21（CDKN1A；116899）の活性が必要であることを示した。著者らは、AMLにおけるがん遺伝子誘導性分化阻害の実行において、ゲノム・ガーディアンが予期せぬ腫瘍促進的役割を担っていることを発見したと結論づけた。

ヒトAML幹細胞および非幹細胞集団の高分解能プロテオーム解析を行うことにより、Raffelら（2017）は、白血病幹細胞において分岐鎖アミノ酸（BCAA）経路が濃縮され、BCAT1（113520）タンパク質および転写産物が過剰発現していることを発見した。Raffelら（2017）は、BCAAからα-ケトグルタル酸にα-アミノ基を転移するBCAT1が、細胞内のα-ケトグルタル酸ホメオスタシスの重要な制御因子であることを示した。トリカルボン酸サイクルにおける役割に加えて、α-ケトグルタル酸は、EGLN1（606425）やDNA脱メチル化酵素のten-eleven translocation（TET）ファミリーなどのα-ケトグルタル酸依存性ジオキシゲナーゼにとって必須の補酵素である。白血病細胞におけるBCAT1のノックダウンは、α-ケトグルタル酸の蓄積を引き起こし、EGLN1を介したHIF1-α（603348）タンパク質の分解を導いた。その結果、増殖と生存が阻害され、白血病発症能が消失した。対照的に、白血病細胞におけるBCAT1の過剰発現は、細胞内のα-ケトグルタル酸レベルを低下させ、TET活性の変化を通してDNAの過剰メチル化を引き起こした。BCAT1が高レベルのAML（BCAT1-high）は、TET2（612839）がオンコメタボライトである2-ヒドロキシグルタル酸によって阻害される変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（IDH1、147700を参照）（IDH-mut）を持つ症例と同様のDNA過剰メチル化の表現型を示した。BCAT1高値は、IDH-mutやTET2-mutではなく、IDH-野生型-TET2-野生型AMLにおける全生存期間の短縮と強く相関した。BCAT1高値AMLは、白血病幹細胞シグネチャーの強固な濃縮を示し、ペアサンプル解析では、疾患再発時にBCAT1レベルが有意に上昇することが示された。要約すると、細胞内のα-ケトグルタル酸を制限することにより、BCAT1はBCAA異化をHIF1-αの安定性とエピゲノムスケープの制御に結びつけ、IDH変異の影響を模倣している。

Abelsonら（2018年）は、ディープシーケンスを用いてAMLで繰り返し変異する遺伝子を解析し、AML発症リスクの高い個体と良性の加齢性クローン性造血の個体とを区別した。研究チームは、AMLと診断される平均6.3年前に採取された95人（AML発症前群）の末梢血細胞と、年齢と性別を一致させた414人（対照群）の末梢血細胞を分析した。プレAML症例は対照群とは異なり、サンプルあたりの変異数が多く、変異対立遺伝子頻度が高く、クローン拡大が大きいことを示し、特定の遺伝子に変異が濃縮されていた。遺伝学的パラメータを用いて、AML非発症生存期間を正確に予測するモデルを導き出した。このモデルは、AML前症29例と対照262例の独立したコホートで検証された。Abelsonら（2018年）は、リスクの高い個人を同定する大規模電子カルテデータベースを用いてAML予測モデルを開発した。著者らは、この知見により、悪性転化の何年も前に、加齢に関連したクローン性造血とpre-AMLを識別することが可能であるという概念の証明が得られたと結論づけた。

Yoshimiら（2019）は、AML患者982人のトランスクリプトーム解析を用いて、エピゲノムとRNAスプライシングへの協調的影響を通じて白血病発生を促進するIDH2（147650）とSRSF2（600813）の変異の頻繁な重複を同定した。IDH2またはSRSF2のどちらか一方に変異があるとスプライシングに明確な変化が生じるが、変異型IDH2の共発現は変異型SRSF2のスプライシング効果を変化させ、どちらか一方だけに変異があるよりも深いスプライシング変化をもたらした。これと一致して、変異型IDH2とSRSF2の共発現は、in vivoで増殖性を伴う致死的な骨髄異形成をもたらし、どちらか一方の変異単独では観察されなかった方法で自己複製を促進した。IDH2とSRSF2の二重変異細胞は、異常なスプライシングを示し、インテグレーター複合体のメンバーであるINTS3（611347）の発現が減少し、RNAポリメラーゼIIの失速が増加した。INTS3のスプライシング異常は変異型IDH2と協調して白血病発生に寄与し、INTS3 mRNAのシスエレメントへの変異型SRSF2の結合とINTS3のDNAメチル化の増加に依存していた。Yoshimiら（2019）は、白血病のサブセットにおけるエピジェネティック状態の変化とスプライシングの間の病原性クロストークを同定し、スプライシング因子の変異が骨髄性悪性腫瘍の発症を促進するという機能的証拠を提供し、IDH2変異白血病発症のメディエーターとしてスプライセオソームの変化を同定したと結論づけた。

細胞遺伝学

染色体5qの欠損は骨髄異形成症候群（MDS）または急性骨髄性白血病患者の10〜15％、治療関連MDSまたはAML患者の40％に認められる。さらに、5q欠失症候群（153550）患者では、難治性貧血や巨核球異常などの血液学的異常が認められる。Le Beauら(1993)は、細胞遺伝学的解析とハイブリダイゼーション技術により、染色体5q31上にEGR1遺伝子(128990)を含む共通の2.8-MBの重要領域を同定した。この領域は、de novo MDSまたはAML患者85人、治療関連MDSまたはAML患者33人、MDSと5q欠失症候群の患者17人を含む、血液学的異常と5q欠失を有する135人の患者で欠失した。Le Beauら(1993)は、EGR1または別の密接に関連した遺伝子が腫瘍抑制遺伝子として働く可能性があると仮定した。

Baozhangら(1999)は、常染色体優性遺伝に一致する3世代連続の22人中7人の関連白血病患者を持つ家系を報告した。患者の1人とその父親は、それぞれERBB癌遺伝子(131550)の再配列と増幅を有していた。

Horwitzら(1996)は家族性急性骨髄性白血病における予後のエビデンスを報告した。Horwitzら(1996)はこれらの血統と文献にある他の血統をさらに調査した。常染色体優性AMLを伝播する9家系49人の罹患者において、平均発症年齢は祖父母世代で57歳、親世代で32歳、最も若い世代で13歳であった（pは0.001未満）。Horwitzら（1996）も常染色体優性慢性リンパ性白血病（CLL；151400）における先天性の証拠を報告している（p = 0.008）。常染色体優性遺伝のCLLを持つ7つの血統の18人の罹患者において、親世代の平均発症年齢は66歳であったのに対し、若い世代では51歳であった。このような予後の証拠に基づいて、Horwitzら(1996)は不安定なDNA配列反復の動的変異が遺伝性造血器悪性腫瘍の共通の機序である可能性を示唆した。彼らは、予後を伴う家族性白血病の染色体領域として、21q22.1-22.2、CBL2遺伝子近傍の11q23.3（165360）、およびCBFB遺伝子近傍の16q22（121360）の3つの候補を提唱した。

マッピング

Horwitzら（1997）は染色体16q22に急性骨髄性白血病の遺伝子座があることを示唆する証拠を発表した。彼らは常染色体優性遺伝のAMLと骨髄異形成を持つ11の減数分裂を持つ家系を研究した。21q22.1-q22.2および9p22-p21との連鎖を除外し、組換え率θ=0.0においてマイクロサテライトマーカーD16S522との最大2点ロッドスコア2.82を見出した。ハプロタイプ解析では、罹患家族全員に共通に遺伝する16q22の23.5-cm領域がD16S451からD16S289まで広がっていた。ノンパラメトリック連鎖解析では、連鎖の条件付き確率のp値は0.00098であった。変異解析では、ATリッチミニサテライトリピートFRA16B脆弱部位の拡大とE2F-4転写因子（600659）のCAGトリヌクレオチドリピートは除外された。予測に関連する動的変異を検出できる「反復拡大検出」法は、より一般的に、この家系における白血病の原因として大きなCAG反復拡大を除外した。

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皮膚悪性黒色腫-9（CMM9）に対する感受性は、染色体5p15上のTERT遺伝子（187270）の変異によってもたらされるという証拠があるため、この項目には番号記号（#）が用いられている。

悪性黒色腫は、メラノサイトと呼ばれる色素産生細胞の新生物であり、皮膚に発生することが最も多いが、眼、耳、消化管、レプトメニング、口腔および性器の粘膜にも発生することがある（Habif, 2010による要約）。

悪性黒色腫の遺伝的不均一性については、155600を参照のこと。

臨床的特徴

Hornら（2013年）は、メラノーマ感受性遺伝子CDKN2A（600160）またはCDK4（123829）の生殖細胞系列変異の保因者ではない14人のメラノーマ患者を有する4世代家族を報告した。家族2人がさらに癌を発症した。20歳で黒色腫を発症した1人は、その後卵巣癌、腎細胞癌、膀胱癌、乳腺癌を発症し、最後に気管支癌を発症して50歳で死亡した。もう1人は27歳で卵巣がんを発症し、30歳でメラノーマを発症した。

マッピング

Hornら（2013）は、14人の黒色腫患者を持つ4世代家族で多点連鎖解析を行い、染色体5pに2.2MBの連鎖領域の可能性を示し、rs1379917の最大lodスコアは2.35、rs1968011の最大lodスコアは2.45であった。

分子遺伝学

Hornら（2013）は、皮膚悪性黒色腫を分離する家系における連鎖解析によって同定された染色体5p上の領域の標的濃縮ハイスループットシークエンシングを用いて、TERT（187270.0023）のATG翻訳開始部位から-57位のT-G転座を、配列決定された罹患家系4人全員と罹患していない家系1人で同定した。この変異は、140人の散発性黒色腫症例、165人の健常対照者、34人のスペイン人黒色腫家系からの指標症例、あるいはdbSNPや1000 Genomes Projectのデータベースでは発見されなかった。

Hornら（2013年）は、168細胞株中125株（74％）、対応する転移性腫瘍組織53例中45例（85％）、および原発性黒色腫77例中25例（33％）において、TERTコアプロモーターにおける再発性の紫外線シグネチャー変異を同定した。頻度の高い2つの変異、-124位と-146位のG-A（反対鎖はC-T）転移は相互に排他的で、それぞれ細胞株の27％と38％に生じた。これらの変異はETS/TCF（三元複合因子）転写因子の結合モチーフを作り出す。77例のパラフィン包埋原発性黒色腫腫瘍のうち、-124G-A変異は7例（9％）に、-146G-A変異は5例（7％）に認められた。

Huangら（2013年）は、調べた黒色腫70例中50例（71％）に-124G-Aおよび-146G-AのTERTプロモーター変異（それぞれC228TおよびC250Tと呼ぶ）を独自に発見した。

613989

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常染色体優性先天性角化異常症-2（DKCA2）および常染色体劣性先天性角化異常症-4（DKCB4）は、それぞれ染色体5p15上のTERT遺伝子（187270）のヘテロ接合体およびホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異により発症するため、本項目では番号記号（#）を使用している。

先天性角化不全症は、テロメア維持不全によって引き起こされる多臓器疾患である。特徴は様々で、骨髄不全、肺線維症、肝線維症、早発白髪、免疫不全、消化器疾患などがある（Armaniosら、2005；Jonassaintら、2013）。

先天性角化異常症の遺伝的不均一性については、DKCA1 (127550)を参照のこと。

臨床的特徴

Armaniosら（2005）は、少なくとも6人が皮膚症状を伴わない常染色体優性遺伝の先天性角化不全症を有する3世代家族を報告した。一般的であるが変化しやすい特徴として、灰色の前髪または早発白髪、再生不良性貧血、低血小板、骨粗鬆症、肺線維症、肝線維症、および歯列異常があった。臨床的特徴の予期が観察され、すべての罹患者は、罹患していない家族と比較して短いテロメアの頻度が増加していた。分子生物学的解析によりTERC遺伝子（602322）は除外され、TERT遺伝子（187270.0007）に病因となるヘテロ接合体変異が同定された。

Basel-Vanagaiteら（2008）は、常染色体優性遺伝の先天性角化不全症-2を有するイラク系ユダヤ人家族を報告した。罹患した男性は血小板減少を呈し、後に再生不良性貧血、早発白髪、肺線維症および肝線維症を発症した。1人の患者は心線維症を発症し、もう1人は拡張型心筋症を発症した。これらの特徴の予期が観察された。この家系の男性6人全員が重篤な罹患者であったのに対し、女性の突然変異保有者2人は早発性の白髪のみであった；しかしながら、すべての突然変異保有者はテロメアの長さが同様に短縮していた。

Jonassaintら（2013）は、様々な遺伝的欠陥による短テロメア症候群患者の登録から、38人中6人（16％）に重大な消化器疾患を同定した。これらの患者の1人（患者4）は、TERT遺伝子のヘテロ接合性ミスセンス変異（V1025F；187270.0025）によるDKCA2を有する16歳の少女であった。骨髄移植を必要とする再生不良性貧血に加え、発育不全、早期満腹感、水様性下痢がみられた。上部内視鏡検査で食道に炎症性変化が認められたが、下部内視鏡検査は行われなかった。消化器症状は骨髄移植後に進行し、全身非経口栄養となった。この患者における他の特徴として、肺線維症および免疫不全があった。

病態

Batistaら（2011）は、未分化の状態でも、先天性角化不全症患者由来の人工多能性幹細胞（iPSC）は、それぞれの病型に特徴的な正確な生化学的欠損を保持していること、そしてiPSCにおけるテロメア維持欠損の大きさが臨床的重症度と相関していることを示した。テロメラーゼ逆転写酵素であるTERTにヘテロ接合性の変異を持つ患者のiPS細胞では、テロメラーゼレベルが50％低下することで、リプログラミングに伴う自然なテロメアの伸長が阻害される。対照的に、X連鎖性先天性角化不全症におけるdyskerin（DKC1；300126）の変異は、テロメラーゼのアセンブリーを阻害することによってテロメラーゼ活性を著しく損ない、リプログラミング中のテロメア伸長を阻害する。TCAB1（WRAP53、612661としても知られる）の変異に起因する先天性角化異常症のiPS細胞では、テロメラーゼの触媒活性は障害されないが、テロメラーゼがiPS細胞内でカハール小体から核小体に誤局在するため、テロメアを伸長する能力は阻害される。DKC1変異iPS細胞を長期間培養すると、テロメアの短縮が進行し、最終的には自己複製が失われることから、先天性角化異常症患者の組織幹細胞でも同様のプロセスが起こっていることが示された。先天性角化異常症患者のiPS細胞で得られた知見から、Batistaら（2011年）は、未分化iPS細胞はヒト幹細胞疾患の特徴を正確に再現しており、標的治療薬開発のための細胞培養ベースのシステムとして役立つと結論づけた。

分子遺伝学

常染色体優性遺伝の先天性角化不全症家系の罹患者6人全員において、Armaniosら（2005）はTERT遺伝子のヘテロ接合体変異（K902N; 187270.0007）を同定した。

DKCA2を有するイラク系ユダヤ人家族の罹患者において、Basel-Vanagaiteら（2008）はTERT遺伝子のヘテロ接合体変異（R631Q; 187270.0011）を同定した。

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概要は上記参照

臨床的特徴

Marroneら（2007年）は、血縁のない両親から生まれた常染色体劣性先天性角化不全症-4の患者2例を報告した。13歳のリビア人少女は、発育不良、骨髄不全、皮膚の網状色素沈着、白板症、爪の形成不全を認めた。両親は爪の形成不全や皮膚の色素沈着といった軽度の症状を有していた。二人目の患者は3歳の女児で、イラン系ユダヤ人の両親の間に生まれ、早期の骨髄不全、白板症、発育不全、小脳低形成、小頭症、発達遅滞を認めた。テロメアの長さは、患者では著しく短縮しており、それぞれの両親では正常値の低いレベルであった。Marroneら(2007)は、2人目の患者に発達遅延と小脳低形成がみられたことから、DKCの重症型であるHoyeraal-Hreidarsson症候群の臨床診断と一致すると指摘した。

Duら(2008)は、低身長、エルフのような外見、食道狭窄、頬粘膜、肛門、陰茎の白板症、異常な色素沈着、掌の過角化症、隆起爪、両股関節の血管壊死、歯の喪失、慢性下痢、学習障害、肺浸潤、進行性の骨髄不全を含む重篤な表現型を持つDKCB4を持つ31歳のスコットランド人男性を報告した。臨床検査ではテロメアが非常に短いことが示され、遺伝子解析ではTERT遺伝子にホモ接合性の変異が認められた（187270.0014）。

Cepniら(2022)は、トルコ人の血縁関係のある両親から生まれた小児を報告し、生後9ヵ月の診察で、小頭症と、顎側頭狭窄、斜視、滑らかな顎唇、低い耳などの異形顔貌を認めた。生後3ヵ月から貧血の既往があった。生後18ヵ月で重度の免疫不全と診断された。低身長、低体重、小頭症であった。脳MRIでは、大脳萎縮、小球症、重度の小脳低形成が認められた。また、発達遅滞があり、歩行、這い這い、会話ができなかった。生後23ヵ月で造血幹細胞移植を受けた。リンパ球と顆粒球のテロメアが非常に短く、小児期のテロメア生物学的障害と一致した。遺伝子解析の結果、TERT遺伝子にホモ接合性のミスセンス変異（R671W；187270.0024）が同定された。彼女の父親、母親、および母方の祖父は変異のキャリアであり、早発性の白髪とリンパ球および顆粒球のテロメアが短いか非常に短かった。

分子遺伝学

Marroneら（2007）は、重度の常染色体劣性先天性角化不全症-4の患者において、ホモ接合性のTERT突然変異（187270.0012および187270.0013）を同定した。

Cepniら(2022)は、血縁関係にある両親から生まれたトルコ人のDKCB4患者において、TERT遺伝子にホモ接合性のミスセンス変異(R671W; 187270.0024)を同定した。トリオ全ゲノム配列決定によって発見されたこの変異は、両親と複数の母方および父方の家族にヘテロ接合状態で存在した。患者の父、母、保因者の母方の祖父はリンパ球と顆粒球のテロメアが短く、3人とも早発白髪であった。

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テロメア関連肺線維症および／または骨髄不全症候群-1（PFBMFT1）は、染色体5p15上のTERT遺伝子（187270）のヘテロ接合体変異によって引き起こされるという証拠があるため、この項目には番号記号（#）が使用されている。

テロメアの短縮は、表現型スペクトラムを構成する様々な臨床的特徴を引き起こす。最も重篤な型は先天性角化不全症であり（例えば、127550を参照）、小児期の早期の皮膚異常、骨髄不全、悪性腫瘍の素因、肺線維症および肝線維症のリスクを特徴とする。成人発症の肺線維症は、変異テロメラーゼ遺伝子の最も一般的な症状であるが、肝肺症候群が肺線維症に先行することもある。その他の症状としては、骨髄不全による再生不良性貧血、肝疾患、肝線維症、癌リスクの上昇、特に骨髄異形成症候群（MDS）、急性骨髄性白血病（AML）、扁平上皮癌などがある。表現型、発症年齢、重症度は、テロメラーゼ変異だけでなく、テロメアの長さによって決定される(Armanios, 2009; Schratz et al., 2023)。

テロメアに関連した骨髄不全や肺線維症の遺伝子診断は、一般的に罹患者は免疫抑制に反応せず、骨髄移植や肺移植後に致命的な合併症を引き起こすリスクが高まる可能性があるため、治療に影響を及ぼす(Parry et al., 2011)。

テロメア関連肺線維症および/または骨髄不全症候群の遺伝的不均一性

染色体3q26上のTERC遺伝子（602322）の変異に起因するPFBMFT2（614743）；染色体20q13上のRTEL1遺伝子（608833）の変異に起因するPFBMFT3（616373）も参照のこと； PFBMFT4（616371）：染色体16p13上のPARN遺伝子（604212）の変異が原因；PFBMFT5（618674）：染色体12q24上のZCCHC8遺伝子（616381）の変異が原因； PFBMFT6（619767）：染色体17p13上のRPA1遺伝子（179835）の変異が原因；PFBMFT7（620365）：染色体4q32上のNAF1遺伝子（617868）の変異が原因； 染色体7q31上のPOT1遺伝子（606478）の変異に起因するPFBMFT8（620367）、染色体15q14上のNOP10遺伝子（606471）の変異に起因するPFBMFT9（620400）。

臨床的特徴

山口ら(2005)は、TERT遺伝子(187270.0001-187270.0005)にヘテロ接合性の生殖細胞系列変異を有する7人の再生不良性貧血患者を報告した。患者の年齢は31歳から75歳であった。骨髄は低細胞性を示し、患者の白血球はテロメアが短く（ほとんどが対照の10％以下）、テロメラーゼ酵素活性が低かった（ほとんどが対照の1％以下）。4人の患者の家族には骨髄異形成症候群や急性骨髄性白血病などの血液疾患があった。1家系では、変異を持つ家族もテロメアが短く、テロメラーゼ活性が低下していたが、明らかな血液学的異常はみられなかった。

Armaniosら（2007年）は、少なくとも2人に成人発症の肺線維症がみられた5家族を報告した。発症年齢は48〜77歳であった。症状は呼吸困難や咳嗽であり、肺機能検査は予測値以下であった。喫煙歴は2名のみであった。肺生検では通常の間質性肺炎または特発性間質性肺炎が認められた。いずれの患者にも皮膚異常や細胞減少はみられなかった。罹患者のリンパ球のテロメア長はコントロール値の10％以下であった。

Kirwanら(2009)は、テロメアに関連した肺線維症および/または骨髄不全-1の様々な症状を示す血縁関係のない2家族を報告した。1つの家系では、父親が成人発症の骨髄異形成症候群であったのに対し、父親が成人発症の再生不良性貧血と線維性肺胞炎であった。もう1つの家系では、成人発症の骨髄異形成症候群と急性骨髄性白血病を発症し、妹は再生不良性貧血であった。

Diaz de Leonら（2011）は、この遺伝子の変異に関連する表現型のスペクトルを同定するために、ヘテロ接合性のTERT変異を有する家族性肺線維症の11家系の20人の被験者と、TERT変異を受け継いでいない20人の家族について、肺、血液、皮膚、および骨のパラメーターを比較した。この2群は、性別、年齢、喫煙について一致させた。TERT変異保因者のうち3人は、すでに特発性肺線維症の診断基準を満たしていた。他の保因者は明らかに健康であった。無症候性保因者は、非保因者と比較して、肺の一酸化炭素拡散能（DLCO）が有意に低く、運動によるDLCOの上昇障害、肺線維症のX線像の徴候、および高解像度胸部CTスキャンによって定量化された肺組織分画容積の増加を示した。赤血球数および血小板数は非保有者より有意に低く、平均赤血球容積および平均赤血球ヘモグロビン濃度は非保有者より有意に高かった。保因者は非保因者より有意に早い白髪を報告した。TERT突然変異の状態は、測定されたどの表現型よりも、短いテロメア長によって最も正確に予測された。

Parryら（2011）は、再生不良性貧血と肺線維症の個人歴と家族歴は、TERTまたはTERC遺伝子の生殖細胞系列変異の存在を高度に予測することを示した。彼らは、骨髄不全または肺線維症で紹介された患者のうち、もう一方の疾患の家族歴を有する10例について後方視的研究を行った。6例は再生不良性貧血、4例は間質性肺疾患であった。10例中6例はその後、肺線維症、肝線維症、低形成骨髄症などの第二の特徴を有すると診断された。再生不良性貧血を呈した患者の診断時の平均年齢は、肺線維症を呈した患者より有意に若かった（14歳対51歳）。全例に骨髄不全または肺疾患の第一度近親者が少なくとも1人おり、常染色体優性遺伝であった。10家系中8家系では、世代間で表現型に異質性がみられた：高齢の世代では最初に肺線維症が発現し、それ以降の世代ではより早い年齢で骨髄不全が発現した。皮膚症状はなかったが、ほとんどの人に25歳以前に早発白髪がみられた。10人全員がTERT（7人）（例えば、187270.0018-187270.0020を参照）またはTERC（3人）（例えば、602322.0008および602322.0012を参照）遺伝子に変異を有し、変異は疾患と分離した。変異遺伝子は、患者のリンパ球におけるテロメラーゼの長さが非常に短いこと（対照値の1％未満）と関連していた。Parryら(2011)は、骨髄不全と肺線維症の複合体は生殖細胞系列のテロメラーゼ欠損の存在に非常に特異的であると結論づけた。Gansnerら（2012）は、テロメアに関連した肺線維症と骨髄不全-1を有する56歳の男性を報告した。彼は49歳で肺線維症と診断された。軽度の汎血球減少症で、骨髄は中程度に低細胞であった。父親と1人の姉が肺線維症、2番目の姉が肺線維症と血小板減少症、3番目の姉が肺線維症と急性骨髄性白血病であった。プロバンドのテロメア長はコントロール値の1％未満であった。

Gorgyら（2015）は、短テロメア症候群と進行性呼吸困難を有する42例中9例（21％）に肝肺症候群（HPS）を診断したが、肺実質病変を有さないか、低酸素症を説明できない最小限の線維症のみであった。発症時の年齢は肺線維症や肺気腫よりも若かった（25歳対55歳）。特徴としては、チアノーゼ、指内反、脾腫、肝酵素上昇、肺血管異常、門脈圧亢進などがあった。罹患者には、シャント生理を引き起こす肺内外の動脈血管奇形が認められた。結節性再生性過形成が最も頻度の高い病理組織学的異常であり、肝硬変がない場合でも認められた。肝生検では、鉄沈着と非硬変性門脈圧亢進症も認められた。呼吸困難と門脈圧亢進症は進行性で、死亡または肝移植までの期間の中央値は6年であった。肝移植後、呼吸困難と低酸素症は改善したが、肺線維症は進行した。これらの患者には、骨髄不全、早発白髪、DKCの皮膚粘膜の特徴などの症候学的特徴がみられた。家族歴は肺線維症、DKC、再生不良性貧血が陽性であった症例もあった。全例でテロメアが異常に短かった。9例中6例にTERT（4例）、DKC1（1例）、RTEL1（1例）の遺伝子変異がみられた。著者らは、HPSはテロメラーゼ遺伝子変異保有者に呼吸困難を引き起こす可能性があると結論づけた。

Schratzら(2023)は、226人の成人のうち14人に16の浸潤性固形腫瘍を同定し、TERT変異を有する少なくとも1人の患者を含む、いくつかの遺伝子の変異に起因する短テロメア症候群を同定した。腫瘍のほぼすべて（88％）が扁平上皮由来で、最も多かったのは頭頸部、次いで肛門扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌であった。対照的に、これらの患者では加齢に関連した一般的な固形がんの数は予想より少なかった。扁平上皮固形癌を発症した患者のほとんどは男性であった。腫瘍の発生はCD4+T細胞のリンパ球減少と関連しており、T細胞による腫瘍監視機能の低下と加齢に伴うT細胞の疲弊を示唆していた。また、T細胞リンパ球減少症患者10人のうち4人は、リンパ球減少の二次的原因（肺移植、肝移植、異所性免疫抑制）を有していた。

遺伝

Armaniosら（2007）が報告した家族におけるPFBMFT1の遺伝パターンは、不完全浸透性の常染色体優性遺伝と一致していた。さらに、本疾患の症状を認めない変異保因者は、診断時にプロバンドより平均11歳若かったことから、本疾患の発症は年齢に依存することが示唆された。

テロメラーゼ変異を有する10家系のうち8家系において、Parryら（2011年）は世代間の表現型の異質性を観察した：高年齢の世代では最初に肺線維症が発現し、それ以降の世代ではより早い年齢で骨髄不全が発現した。これらの所見から、テロメア短縮による遺伝的予期は、世代間の発症年齢の早さだけでなく、疾患発現のパターンの変化とも関連していることが示唆された。

マッピング

特発性肺線維症または間質性肺疾患を有する2つの白人大家族のゲノムワイド連鎖解析により、Tsakiriら（2007年）は染色体5p15への連鎖を見出した（最大lodスコア2.8）。

分子遺伝学

再生不良性貧血の家系でTERC遺伝子に変異が見つかっていたことから（Vulliamyら、2002）、山口ら（2005）は、明らかに後天性の再生不良性貧血患者124人の血液または骨髄細胞をTERT遺伝子の変異についてスクリーニングし、血縁関係のない7人の患者で5つのヘテロ接合性の非同義生殖細胞系列変異を同定した（187270.0001-187270.0005を参照）。これらの患者の白血球はテロメアが短く、テロメラーゼ酵素活性が低かった。この突然変異を持つ他の家族もテロメアが短く、テロメラーゼ活性が低下していたが、明らかな血液学的異常はなかった。山口ら(2005)は、ヘテロ接合性のTERT突然変異はハプロ不全によってテロメラーゼ活性を低下させ、骨髄不全の危険因子であると結論づけた。

成人発症の家族性特発性肺線維症で、DKCを示唆する皮膚症状がないプロバンド73人のうち5人で、Armaniosら（2007）はTERT遺伝子に5つの異なるヘテロ接合体変異を発見した（例えば、187270.0010; 187270.0015-187270.0016を参照）。Armaniosら(2007)は、ヌルTERT変異を持つ家系(Armaniosら、2005)のメンバーが、DKC(DKCA2; 613989)の古典的な皮膚症状を伴わずに、肺線維症の優性遺伝と骨髄不全の多様な特徴を示したことに注目し、テロメラーゼ遺伝子のスクリーニングを選択した。Armaniosら(2007)は、成人発症肺線維症の5人のプロバンドおよび無症候性変異保有者のリンパ球の平均テロメア長が、TERT変異を持たない人に比べて有意に短く、対照の10％以下であることを見いだし、変異テロメラーゼが短いテロメアと関連していることを示している。これらの所見から、無症候性保因者もこの疾患のリスクがある可能性が示唆された。Armaniosら(2007)は、これらの患者における線維化病変は、一次的な線維化過程によるのではなく、細胞死による肺胞細胞の喪失によって誘発された可能性があると提唱した。しかし、TERT変異を有する患者と変異を有しない患者の肺表現型に差はなかった。この発見は、テロメラーゼ短縮によって引き起こされる疾患のスペクトルを拡大するものであった。

Tsakiriら（2007）は、染色体5p15にマッピングされた間質性肺疾患を有する2つの大規模な白人家系において、その多くの症例が肺線維症の臨床基準を満たしたことから、候補となるTERT遺伝子の塩基配列を決定し、2つの家系においてそれぞれ肺疾患とコセグレッグするミスセンス変異（187270.0008）とフレームシフト変異（187270.0009）のヘテロ接合性を同定した。さらに44の非血縁家系と44の散発性間質性肺疾患症例のプロバンドにおけるTERT遺伝子の解析から、他に5つのヘテロ接合体変異が発見された。塩基配列を決定した肺線維症の家族全員がこれらの変異のヘテロ接合体であったが、一部の保因者は肺疾患の所見がなかった。しかし、TERT変異のヘテロ接合体保因者は、年齢をマッチさせた変異のない家族よりもテロメアが短かった。Tsakiriら（2007）は、テロメア短縮をもたらすTERTの変異は成人発症肺線維症への感受性を劇的に増加させると結論づけた。

テロメアに関連した肺線維症および／または骨髄不全-1の多彩な症状を示す血縁関係のない2家系の罹患者において、Kirwanら（2009）はTERT遺伝子の2つの異なるヘテロ接合体変異を同定した。各家族の1人の変異保有者は骨髄異形成症候群を呈した。それぞれの家系には少なくとも1人の無症候性変異保有者がおり、不完全浸透性と変異が疾患発症の危険因子であることを示唆している。変異保有者はテロメアが短く、テロメアの短さと疾患の発現との間には相関関係があった。全体として、Kirwanら（2009年）はMDS/AMLを呈する20家族中4家族でTERTまたはTERC変異を同定した。

集団遺伝学

Alderら（2011）は、テロメア関連肺線維症-1を有する2家系の罹患者において、TERT遺伝子の創始者変異（187270.0017）を同定した。共通の祖先は18世紀にイギリス諸島からアメリカに移住していた。すべての変異保有者のテロメアの長さは10パーセンタイル以下であり、9人の変異保有者のうち6人は1パーセンタイル以下であった。ほとんどの変異保有者に成人発症の肺線維症がみられ、2人に肝機能異常、1人に細胞減少症、1人に急性骨髄性白血病がみられた。皮膚に異常所見を認めた者はいなかった。