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TERC遺伝子

TERC遺伝子

承認済シンボルTERC
遺伝子:telomerase RNA component
参照:
HGNC: 11727
NCBI7012
遺伝子OMIM番号602322
Ensembl :ENST00000602385
UCSC : uc003ffr.2
AllianceGenome : HGNC : 11727
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ:
遺伝子座: 3q26.2

TERC遺伝子の機能

TERC遺伝子産物は、DNAポリメラーゼ結合活性、WD40-リピートドメイン結合活性、テロメアDNAのGリッチ鎖合成鋳型活性を可能にする。テロメラーゼRNA逆転写酵素活性に寄与する。低酸素に対する細胞応答、細胞老化の負の制御、テロメラーゼを介したテロメア維持に関与する。カハール体および細胞質に存在する。box H/ACAテロメラーゼRNP複合体およびテロメラーゼ触媒コア複合体の一部。染色体、テロメア領域と共局在。常染色体優性遺伝の先天性角化異常症1、子宮頸部がん in situ、メラノーマ、前立腺がんに関与。乳(多発性)、癌腫(多発性)、黒色腫、泌尿器系癌(多発性)のバイオマーカー

テロメラーゼは、テロメア反復配列TTAGGGの付加によってテロメア末端を維持するリボ核タンパク質ポリメラーゼである。この酵素は、逆転写酵素活性を持つタンパク質成分と、この遺伝子によってコードされるテロメアリピートの鋳型となるRNA成分から構成される。テロメラーゼの発現は細胞の老化に関与しており、通常、生後の体細胞では発現が抑制され、テロメアの短縮が進行する。体細胞におけるテロメラーゼ発現の調節異常は発癌に関与している可能性がある。マウスでの研究から、テロメラーゼは染色体修復にも関与していることが示唆されている。テロメアリピートのデノボ合成は二本鎖切断で起こる可能性があるからである。この遺伝子の変異は常染色体優性遺伝の先天性角化不全症を引き起こし、再生不良性貧血のいくつかの症例とも関連している可能性がある。2008年7月、RefSeqより提供。

TERC遺伝子の発現

Fengら(1995年)はテロメラーゼRNA成分の451塩基遺伝子をクローニングし、TRC3と命名した。TRC3はテロメラーゼと共役していた。TRC3は生殖細胞系列とテロメラーゼ活性の高い腫瘍細胞株で高発現し、テロメラーゼ活性の検出できない腎臓、前立腺、肝臓では低レベルであった。

TERC遺伝子と関係のある疾患

※OMIIMの中括弧”{ }”は、多因子疾患または感染症に対する感受性に寄与する変異を示す。[ ]は「非疾患」を示し、主に検査値の異常をもたらす遺伝的変異を示す。クエスチョンマーク”? “は、表現型と遺伝子の関係が仮のものであることを示す。エントリ番号の前の数字記号(#)は、記述的なエントリであること、通常は表現型であり、固有の遺伝子座を表さないことを示す。

Dyskeratosis congenita, autosomal dominant 1 先天性角化不全症、常染色体優性1

127550

AD  3

常染色体優性先天性角化不全症-1(DKCA1)は、染色体3q26上のテロメラーゼRNAコンポーネント(TERC;602322)をコードする遺伝子のヘテロ接合体変異によって引き起こされるという証拠があるため、この項目には番号記号(#)が用いられている。

先天性角化不全症は、テロメア維持不全に起因するまれな多臓器疾患である。臨床的特徴は非常に多様であり、骨髄不全、悪性腫瘍素因、肺線維症および肝線維症を含む。皮膚色素異常、白板症、爪ジストロフィーという古典的な臨床的三徴候は必ずしも観察されない。その他の特徴として、早発性白髪、骨粗鬆症、類上蒼白、歯の異常、精巣萎縮、胃腸疾患などがある(Besslerらによる総説2007年、およびBesslerらによる総説、2010年)。

Hoyeraal-Hreidarsson症候群(HHS)はDKCの臨床的に重篤な亜型であり、多臓器病変と子宮内での早期発症を特徴とする。子宮内発育遅延、小頭症、発育遅延、骨髄不全、免疫不全、小脳低形成および消化管疾患(腸症および腸炎)を示す。小児期に死亡することが多い(Walneらによる要約、2013年)。

先天性角化不全症とHoyeraal-Hreidarsson症候群の遺伝的不均一性

先天性角化不全症は遺伝的に不均一な疾患であり、常染色体劣性遺伝、常染色体優性遺伝、X連鎖遺伝、二遺伝を示す。常染色体優性遺伝には、染色体5p15上のTERT遺伝子(187270)の変異によるDKCA2(613989)、染色体14q12上のTINF2遺伝子(604319)の変異によるDKCA3(613990)がある; 染色体20q13上のRTEL1遺伝子(608833)の変異に起因するDKCA4(615190参照)、染色体14q12上のTINF2遺伝子(604319)の変異に起因するDKCA5(268130)、染色体16q22上のACD遺伝子(609377)の変異に起因するDKCA6(616553)。

常染色体劣性型には、染色体15q14上のNOLA3遺伝子(606471)の変異によるDKCB1(224230)、染色体5q35上のNOLA2遺伝子(606470)の変異によるDKCB2(613987)がある; DKCB3(613988):染色体17p13上のTCAB1遺伝子(WRAP53;612661)の変異が原因;DKCB4(613989参照):TERT遺伝子の変異が原因; 染色体20q13上のRTEL1遺伝子(608833)の変異に起因するDKCB5(615190);染色体16p13上のPARN遺伝子(604212)の変異に起因するDKCB6(616353); 染色体16q22上のACD遺伝子(609377)の変異に起因するDKCB7(616553参照)、染色体1p13上のDCLRE1B遺伝子(609683)の変異に起因するDKCB8(620133)。

X連鎖性劣性DKCX (305000)は、Xq28上のdyskerin遺伝子(DKC1; 300126)の変異に起因する。

DKCD(620040)は、染色体18p11上にあるTYMS遺伝子(188350)の変異とENOSF1遺伝子(607427)の変異が組み合わさったダイジェニック型(2遺伝子遺伝)の疾患である。

DKCの重症臨床変異型であるHoyeraal-Hreidarsson症候群は、いくつかの異なるDKC関連遺伝子の変異によって引き起こされる可能性がある。例えば、DKC1 (300136)、TINF2 (604319)、TERT (187270)、およびRTEL1 (608833)を参照。

また、成人発症テロメア関連肺線維症および/または骨髄不全症候群-1および-2(PFBMFT1、614742およびPFBMFT2、614743)も参照され、これらはそれぞれTERTおよびTERC遺伝子の突然変異によって引き起こされる。これらの疾患はDKCといくつかの特徴を共有しているが、発症が遅く、皮膚異常はない。テロメア短縮に関連する疾患は表現型スペクトラムの一部である。

染色体17p13上のCTC1遺伝子(613129)の変異は、DKCの特徴と重複するもう一つのテロメア関連疾患である石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症(CRMCC;612199)を引き起こす。

臨床的特徴

Scogginsら(1971)は、常染色体優性遺伝する先天性角化異常症の黒人家族を報告した。特徴としては、皮膚の網状色素沈着、爪のジストロフィー、骨粗鬆症、口腔粘膜の前癌性白色角化症、指紋の欠如、乏しい毛髪、不良な歯列、涙点欠如、手掌角化症、貧血、研究染色体上の重複内膜症、および免疫不全であった。皮膚の変化は、メラノサイトから放出されたメラニンが真皮の食細胞に取り込まれたことによるものであった。血液学的、免疫学的、染色体的変化はFanconi汎血球減少症(227650)と類似していた。3世代が罹患し、男性から男性への感染がみられた。

網状色素沈着は通常、先天性角化異常症の最初の皮膚症状である。色素変化は、最初は頚部、上胸部および四肢近位部に限定されるが、患部内では常にびまん性である。Baselgaら(1998)は、DKCの典型的なびまん性皮膚徴候に、Blaschko線に沿ってより顕著な色素沈着が重なった患者を報告した。この現象を説明するために、彼らはこの患者が常染色体優性遺伝型であり、体細胞でヘテロ接合の喪失が起こり、胚発生時にこれらの線に沿って移動する細胞集団が生じたと仮定した。Blaschko線に沿って移動し、臨床像が増強されたことを示す細胞は、ホモ接合体かヘミ接合体の欠損であろう。Happle(1996)は、神経線維腫症、表皮溶出性過角化症、多孔角化症などの常染色体皮膚疾患の軽度のびまん性症状と重なった重篤な分節性病変の発生について、このメカニズムを示唆した。

Vulliamyら(2001)は常染色体優性DKCA1を有する大家族を報告した。白板症、爪の形成不全、網目状の色素沈着パターンに加えて、罹患者は早発白髪、早期歯牙欠損、骨髄不全、肝硬変、肺疾患、皮膚癌などの様々な特徴を有していた。遺伝子解析の結果、TERC遺伝子のヘテロ接合性欠失が同定された(602322.0001)。

Jonassaintら(2013年)は、様々な遺伝的欠陥による短テロメア症候群患者の登録から38人中6人(16%)に有意な消化器疾患を同定した。そのうちの1人(患者5)はTERC遺伝子にヘテロ接合体変異を有していた。彼女は34歳の女性で、進行性の食欲不振、心窩部痛、吐き気、早期満腹感を有していた。内視鏡検査では、食道遠位部にSchatzki ringを認め、胃および十二指腸粘膜は萎縮していた。胃では上皮内リンパ球減少、ピットアポトーシス、十二指腸では陰窩過形成を伴う絨毛鈍化、リンパ球性大腸炎がみられた。家族歴は肺線維症と再生不良性貧血陽性であった。文献を検討したところ、DKCとHHSと診断された患者のうち、消化管疾患を有する患者がさらに同定された。全体として、腸疾患は古典的なDKCの患者と比較して、HHSの若年患者でより早期に発現し、より重症であった。食道狭窄や狭窄による嚥下障害は最もよくみられる上部消化管疾患であり、主にDKC患者にみられたが、HHS患者も少数みられた。腸症および腸炎による発育不全を伴う慢性の下痢は、最も一般的な下部消化管の特徴であった。病理組織学的所見としては、膵炎、萎縮性粘膜、腺脱落、固有層線維化、上皮内リンパ球増加、上皮細胞アポトーシスがみられた。下部消化管疾患を有するHHS患者の病勢は時に生命を脅かすものであり、完全非経口栄養または大腸切除を必要とした。HHSと腸疾患を合併した全患者は、B細胞リンパ球減少症および/または低ガンマグロブリン血症を併発していた。これらの所見から、テロメアの機能不全が消化管の上皮の完全性を破壊することが示唆された。

遺伝

TchouとKohn(1982)は常染色体優性遺伝であると推定されるDKCを報告した。

DavidsonとConnor (1988)は、DKCに関する総説の中で、X連鎖性劣性遺伝、常染色体優性遺伝、常染色体劣性遺伝のパターンが報告されていると述べている。著者らは、TchouとKohn (1982)によって報告された、5人の女性が罹患した家族を挙げている。この家系では発症年齢が遅く、X連鎖型、特に3人の男性にみられる典型的な症状よりも軽度であった。Davidson and Connor (1988)は、罹患した女性がいる家系では常染色体遺伝を疑うべきであると結論している。

Genetic Anticipation(表現促進現象)

Vulliamyら(2004)は、DKCA1において表現促進現象が起こること、そしてその分子的基盤は代々進行するテロメア短縮にあることを示した。8つの家系では、代々病気が重篤化していった。罹患した両親のうち、12人中7人は無症状で、年齢は36歳から61歳であった。これらの症例では、先天性角化異常症はTERC突然変異の同定によってのみ診断された。残りの5人の罹患した両親について、疾患の特徴が最初に同定された年齢の中央値は37歳であった。罹患した子供のうち、15人中5人だけが無症状のままであった。彼らは3歳、7歳、11歳、14歳、20歳で、突然変異解析によってのみ診断された。残りの10人の罹患児は、14.5歳(中央値)で症状が現れた。

診断

Jongmansら(2012)は、生殖細胞系列のヘテロ接合性TERC変異(602322.0011)に起因するDKCA1の多彩な症状を有する家系の罹患者2名の血液細胞において、変異TERC対立遺伝子の体細胞復帰を観察した。両症例とも、有糸分裂期の組換えにおいて、TERCを含む3q染色体の後天性片親離断により復帰が起こった。生殖細胞性のTERC変異を持つ患者17人のコホートの中で、血液細胞におけるモザイク復帰パターンを持つ症例がさらに4例見つかった。体細胞モザイク復帰の患者には骨髄不全はなく、全員がTERC遺伝子に小さな欠失を有していた。この知見は、体細胞モザイクの復帰がDKCA1において再発する事象であることを示しており、末梢血でしばしば行われる診断検査に重要な意味を持ち、本疾患の多様な表現型を説明する一助となる可能性がある。

病態

Kehrerら(1992)は、血縁関係のない若い両親の娘である女性患者において、皮膚線維芽細胞の培養で染色体切断、低倍数性、およびセントロメアの早期不分離の頻度が著しく増加していることを発見した。有糸分裂異常の頻度は、重篤なファンコニー貧血患者2人の培養とほぼ同程度であった。

Goldmanら(2008)は、G-CSF動員後のDKC(Vulliamyら、2001)患者5人の骨髄および末梢血由来のCD34+細胞の特徴を明らかにした。患者は、CD34+細胞の数が、動員前も動員後も、対照と比較して著しく減少していた。患者の細胞はまた、対照と比較してテロメアの長さが著しく減少していた。しかし、これらの細胞からの成熟系統の分化は、総体的には障害されていなかった。Goldmanら(2008)は、DKCにおける骨髄不全は、造血幹細胞が自らの数を維持するための量的な障害に起因すると結論している。おそらく、これらの細胞は、何世代にもわたってテロメアの短縮が蓄積したために、増殖停止または死滅の状態に陥ったためであろう。

分子遺伝学

常染色体優性DKCの大血統において、Vulliamyら(2001)は、マーカーD3S3725のlodスコアが1.8であった30CMの領域に障害をマッピングした。TERC遺伝子は3q21-q28にマップされ、X連鎖性DKC(305000)で変異した遺伝子であるdyskerin(300126)と相互作用することが知られているため、その候補と考えられた。Vulliamyら(2001)は、TERCの3-プライム74塩基を除去するヘテロ接合性の821bp欠失(602322.0001)を大家族の罹患者全員において同定した。非罹患者はすべて2つの野生型対立遺伝子を有していた。臨床状態が未確定の第2世代の2人のうち、1人は変異を有しており、37歳であった。同世代の他の罹患者は29歳から48歳の間に診断された。ヘテロ接合性のTERC変異は、常染色体優性DKCA1を有する他の2家系でも同定された(それぞれ602322.0002および602322.0003)。

確認待ちの関連事項

先天性角化異常症とNPM1遺伝子の生殖細胞系列変異との関連の可能性については、164040.0005および164040.0006を参照のこと。

遺伝子型と表現型の相関

DKCのX連鎖型(305000)を有する患者は、TERTまたはTERC変異を有する患者と比較して、発症が早く、粘膜皮膚症状の頻度が高い、より重篤な障害を有する傾向がある。TERTまたはTERC変異によるDKCは遺伝的予後を示す(Besslerらによる総説、2007年)。

Kirwan and Dokal (2008)は、先天性角化異常症の臨床的および遺伝的異質性について論じている。

Pulmonary fibrosis and/or bone marrow failure syndrome, telomere-related, 2 肺線維症 +/- 骨髄不全, テロメア関連, 2

614743

AD  3

テロメア関連肺線維症および/または骨髄不全症候群-2(PFBMFT2)は、染色体3q26上のTERC遺伝子(602322)のヘテロ接合体変異によって引き起こされるという証拠があるため、この項目には番号記号(#)が使用されている。

テロメア関連肺線維症および/または骨髄不全の遺伝的不均一性については、PFBMFT1(614742)を参照のこと。

臨床的特徴

Vulliamyら(2002)Vulliamyら(2002)は、再生不良性貧血を引き起こすテロメア関連骨髄不全-2を有する5人の血縁関係のない患者を報告した。4人の患者は成人で22〜53歳、1人は5歳の子供であった。これらの患者は41人の再生不良性貧血患者から成る大規模なグループから割り出された。

Fogartyら(2003)は、成人に汎血球減少症を発症した2家系を評価し、両家系の罹患者にTERC遺伝子の新規点突然変異を検出した(602322.0007および602322.0008参照)。両家系の罹患者には先天性角化異常症の身体的徴候はなく、血球数もほぼ正常であったが、全例でテロメアが著しく短縮し、造血機能が低下し、血清エリスロポエチンとトロンボポエチンが上昇していた。Fogartyら(2003)は、TERC遺伝子の突然変異によって、様々な重症度の骨髄不全が生じ得ると結論づけた。

Armaniosら(2007)は成人発症の肺線維症患者を報告した。4世代にわたる肺線維症の家族歴があった。さらに、家族3人が再生不良性貧血を起こし、4人目が急性骨髄性白血病(AML)で死亡した。

Kirwanら(2009年)は、重度の再生不良性貧血として現れるテロメア関連骨髄不全-2の男児を報告した。彼の父親は後に45歳で骨髄異形成症候群(MDS)を発症した。試験管内試験でテロメラーゼ活性は1%未満であり、父親のテロメアは非常に短かった。家族歴から、少年の父方の祖父は貧血と血小板減少症であった。

Parryら(2011)は、再生不良性貧血と肺線維症の個人歴と家族歴は、TERT遺伝子またはTERC遺伝子の生殖細胞系列変異の存在を高度に予測することを示した。彼らは、骨髄不全または肺線維症で紹介された患者のうち、もう一方の疾患の家族歴を有する10例について後方視的研究を行った。6例は再生不良性貧血、4例は間質性肺疾患であった。10例中6例はその後、肺線維症、肝線維症、低形成骨髄症などの第二の特徴を有すると診断された。再生不良性貧血を呈した患者の診断時の平均年齢は、肺線維症を呈した患者より有意に若かった(14歳対51歳)。全例に骨髄不全または肺疾患の第一度近親者が少なくとも1人おり、常染色体優性遺伝であった。10家系中8家系では、世代間で表現型に異質性がみられた:高齢の世代では最初に肺線維症が発現し、それ以降の世代ではより早い年齢で骨髄不全が発現した。皮膚症状はなかったが、ほとんどの人に25歳以前に早発白髪がみられた。10人全員がTERT(7人)(例えば、187270.0018-187270.0020を参照)またはTERC(3人)(例えば、602322.0008および602322.0012を参照)遺伝子に変異を有し、変異は本疾患と分離した。変異遺伝子は、患者のリンパ球におけるテロメラーゼの長さが非常に短いこと(対照の1%未満)と関連していた。Parryら(2011)は、骨髄不全と肺線維症の複合体は生殖細胞系列のテロメラーゼ欠損の存在に非常に特異的であると結論づけた。

Schratzら(2023)は、226人の成人のうち14人に16の浸潤性固形腫瘍を同定し、TERC変異を有する少なくとも1人の患者を含む、いくつかの遺伝子の変異に起因する短テロメア症候群を同定した。腫瘍のほぼすべて(88%)が扁平上皮由来で、最も多かったのは頭頸部、次いで肛門扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌であった。対照的に、これらの患者では加齢に関連した一般的な固形がんの数は予想より少なかった。扁平上皮固形癌を発症した患者のほとんどは男性であった。腫瘍の発生はCD4+ T細胞のリンパ球減少と関連しており、T細胞による腫瘍監視機能の低下と加齢に伴うT細胞の疲弊を示唆していた。また、T細胞リンパ球減少症患者10人のうち4人は、リンパ球減少の二次的原因(肺移植、肝移植、異所性免疫抑制)を有していた。

遺伝

Armaniosら(2007)が報告した家系におけるPFBMFT2の遺伝パターンは常染色体優性遺伝と一致していた。

テロメラーゼ変異を有する10家系のうち8家系において、Parryら(2011年)は世代間の表現型の異質性を観察した:高齢の世代では最初に肺線維症が発現し、それ以降の世代では早期に骨髄不全が発現した。これらの所見から、テロメア短縮による遺伝的先取りは、世代間の発症年齢の早さだけでなく、疾患発現のパターンの変化とも関連していることが示唆された。

分子遺伝学

Ballら(1998)は、特発性再生不良性貧血患者のテロメアが正常対照群よりも短いことを発見した。TERC遺伝子の突然変異に起因する非常にまれな常染色体優性遺伝の先天性角化異常症(127550)の患者もテロメアが非常に短いことから(Vulliamyら、2001)、Vulliamyら(2002)は再生不良性貧血患者においてTERC遺伝子の突然変異スクリーニングを行った。その結果、特発性再生不良性貧血患者17人のうち2人、体質性再生不良性貧血患者27人のうち3人、正常対照者214人のうち1人にもヘテロ接合性のTERC突然変異が同定された。さらに、TERC変異を有する患者は年齢をマッチさせた対照群よりもテロメアが有意に短かった。58G-A変異(602322.0004)は患者のうち3人に認められ、そのうちの2人は特発性再生不良性貧血、1人は体質性再生不良性貧血(低身長と包茎を伴う)に分類された。このように、同じ変異を持つ患者でも重症度や発症年齢にばらつきがあることから、臨床的表現型における他の遺伝的あるいは環境的因子の役割が強調された。Vulliamyら(2002)は、再生不良性貧血を特徴とするX連鎖性先天性角化不全症においても、再発突然変異1058C-T(300126.0006)が再生不良性貧血の発症年齢に1歳から22歳までの幅広いばらつきと関連していることを観察した。

TERTまたはTERC遺伝子の変異についてスクリーニングされた家族性特発性肺線維症の73人の患者のうち、Armaniosら(2007年)は、TERC遺伝子のヘテロ接合体変異(602322.0009)を有する1人の患者を検出した。

Alderら(2008)は、特発性間質性肺炎の胞発性患者62人(うち50人(81%)は肺線維症と診断されていた)のテロメア長を調査した。その結果、肺線維症患者は年齢をマッチさせた対照群よりも白血球のテロメアが短かった(pは0.0001未満)。テロメアの長さが測定された62人を含む100人の連続した患者のTERTとTERC遺伝子をスクリーニングしたところ、1人の患者でTERCに変異がみられた(602322.0010)。著者らは、家族歴のない患者の一部(10%)では、変異が検出されなかった場合でも、テロメア長が既知の変異保有者の範囲内であったことを指摘している。さらに、合計150人の肺線維症患者から、4人(3%)のクラスターが検出され、その患者は隠微性肝硬変も有していた。このことは、観察されたテロメア短縮が結果をもたらし、臨床的には肺と肝臓の「特発性」進行性臓器不全に見えるものの一因となりうることを示唆している。

再生不良性貧血の少年と成人発症の骨髄異形成症候群の父親において、Kirwanら(2009)はヘテロ接合体変異(602322.0013)を同定した。この所見から、再生不良性貧血がなくても、体質的なTERC変異が骨髄異形成症候群の発症に関連する可能性が示唆された。全体として、Kirwanら(2009)は、MDS/AMLを呈する20家族中4家族でTERTまたはTERC変異を同定した。

この記事の著者:仲田洋美(医師)

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この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

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