SUFU遺伝子産物は、プロテインキナーゼ結合活性を可能にする。smoothenedシグナル伝達経路の負の制御に関与。RNAポリメラーゼIIによる転写の負の制御の上流またはその中で働く。GLI-SUFU複合体および核小胞体に存在。ジュベール症候群32、家族性髄膜腫、髄芽腫、母斑基底細胞腫症候群2に関与。多形性脳膠芽腫のバイオマーカー。

SUFUはソニックヘッジホッグ（SHH；600725）／パッチ（PTCH；601309）シグナル伝達経路の構成要素をコードする。この経路の構成要素をコードする遺伝子の変異は、正常な発生にとって有害であり、癌を誘発する症候群（例えば、HPE3、142945；BCNS、109400、620343；およびGCPS、175700）と関連している。

ヘッジホッグシグナル伝達経路は、ヒトの初期発生において重要な役割を果たしている。この経路は、発生過程におけるパターン形成と細胞増殖に役割を果たすシグナル伝達カスケードである。この遺伝子はヘッジホッグシグナル伝達経路の負の制御因子をコードしている。この遺伝子の欠損は髄芽腫の原因である。選択的スプライシングにより、複数の転写産物のバリアントが存在する。RefSeq, May 2010より提供。

SUFU遺伝子産物は、ヘッジホッグシグナル伝達経路のネガティブレギュレーターである。GLI1を介した標的遺伝子の転写活性化をダウンレギュレートする。DNAに結合したGLI1に作用するコアプレッシャー複合体の一部。GLI1をBTRCに結合させ、GLI1をプロテアソームによる分解に導く。GLI1、GLI2、GLI3を細胞質に隔離するが、この効果はSTK36がSUFUとGLIタンパク質の両方に結合することで克服される。βカテニンシグナル伝達の負の制御因子。GLI3の全長型（GLI3FL）のリプレッサー型（GLI3R）またはアクチベーター型（GLI3A）の形成を制御する。GLI3FLは細胞質でSUFUと複合体化し、中性状態に維持される。Hhシグナルがなければ、SUFU-GLI3複合体は繊毛に集められ、GLI3FLがGLI3Rに効率よくプロセシングされる。Hhシグナルが始まると、SUFUはGLI3FLから解離し、GLI3FLは核に移動し、そこでリン酸化、不安定化され、転写活性化因子（GLI3A）に変換される。

SUFU遺伝子産物は、ホモ二量体を形成することがある。SAP18、GLI1、SIN3を含むDNA結合型コアプレッシャー複合体の一部を形成する。CTNNB1を含む複合体の一部。BTRC、GLI2、GLI3、SAP18、STK36と結合。遊離GLI1とDNA結合GLI1の両方に結合。KIF7と相互作用する。GLI3FLと相互作用し、この相互作用によってGLI3のリプレッサー型またはアクチベーター型の形成が制御される。GLI3FLとの結合はHhシグナルによって制御され、SUFU-GLI3相互作用の解離には毛様体モーターKIF3Aの存在が必要である（類似性による）。ULK3と相互作用し、ULK3のプロテインキナーゼ活性を不活化する。

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染色体10q24上のSUFU遺伝子（607035）、染色体13q13上のBRCA2遺伝子（600185）、染色体9q31上のELP1遺伝子（603722）、および染色体1q24上のGPR161遺伝子（612250）を含むいくつかの遺伝子の生殖細胞系列変異によって髄芽腫が引き起こされる可能性があるため、この項目には番号記号（#）が用いられている。

散発性の髄芽腫症例では、いくつかの遺伝子の体細胞変異が見つかっている。これらの遺伝子には、染色体1p32上のPTCH2（603673）および染色体3p上のCTNNB1（116806）が含まれる。

髄芽腫は小児で最もよくみられる脳腫瘍である。全小児脳腫瘍の16％を占め、小児期の全小脳腫瘍の40％が髄芽腫である。髄芽腫は二峰性に発生し、発生率のピークは3～4歳および8～9歳である。髄芽腫の約10～15％が乳児期に診断される。髄芽腫は成人における中枢神経系（CNS）腫瘍の1％未満を占め、20～34歳の成人における発生率が最も高い。患者の1～2％において、髄芽腫は母斑基底がん症候群であるGorlin症候群（109400）を伴う。髄芽腫はまた、ターコット症候群の患者の最大40％にも発生する（276300を参照のこと）。髄芽腫は、小脳の顆粒細胞層の神経幹細胞前駆体から発生すると考えられている。標準的な治療法には、手術、化学療法、および患者の年齢によっては放射線療法がある（Crawfordら、2007年）。

MillardとDe Braganca（2016）は髄芽腫の病理組織学的変異と分子サブグループについて概説している。髄芽腫の治療前予後は、病理組織学的亜分類により、大細胞型髄芽腫、退形成性髄芽腫、脱形成性/結節性髄芽腫、および広範結節性髄芽腫（MBEN）に精緻化されている。後者2つのグループは、若年小児において大細胞性および退形成性グループと比較して有意に予後が良好であることが示されている。分子レベルでは、髄芽腫はウィングレス（WNT）、ソニックヘッジホッグ（SHH）、グループ3、およびグループ4のサブグループに分類されている。各サブグループは、人口統計学的特徴および臨床的特徴だけでなく、遺伝学および遺伝子発現の独特なセットによって特徴づけられる。

Crawfordら（2007年）は、臨床像、診断、および治療に焦点を当てて髄芽腫について概説した。

小脳髄芽腫は、基底細胞母斑症候群（109400）、von Hippel-Lindau症候群（193300）および家族性腺腫性ポリポーシス（175100）の特徴である。家族性大腸腺腫症における脳腫瘍の正式なリスク解析において、Hamiltonら（1995年）は、家族性大腸腺腫症患者における小脳髄芽腫の相対リスクは一般集団の92倍であることを明らかにした（95％信頼区間、29～269；pは0.001未満）。

46例の髄芽腫のうち、Taylorら（2002年）はSUFU遺伝子の生殖細胞系列変異を有する患者から4例を同定した。3人の患者では生殖細胞系列変異は切断型であり、野生型対立遺伝子は対応する腫瘍で欠失または変異していた。4人目の患者は、母斑基底細胞腫症候群（NBCCS；109400）のいくつかの特徴を示し、発育遅延であったが、SUFU遺伝子を含む生殖細胞系列連続遺伝子欠失とSUFUのイントロン8における「セカンドヒット」スプライス部位変異を有していた。4つの髄芽腫はすべて脱形成サブタイプであった。Taylorら（2002年）は、脱形成腫瘍は髄芽腫の20～30％を占め、古典的な髄芽腫よりも結節性構造を有し、予後が良好である可能性があると述べている。

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髄膜腫の発症感受性は、染色体17q21上のSMARCE1遺伝子（603111）のヘテロ接合体変異によって引き起こされるため、この項目には数字記号（#）が使用されている。

染色体10q24上のSUFU遺伝子（607035）および染色体22q上のPDGFB遺伝子（190040）におけるヘテロ接合性の生殖細胞系列変異が、それぞれ髄膜腫を有する1家系で報告されている。

染色体22q12上のmerlin（NF2；607379）をコードする遺伝子の体細胞変異も、神経線維腫症-2の他の特徴を伴わない髄膜腫患者のサブセットの腫瘍組織で見つかっている（101000）。

髄膜腫は一般に、脳および脊髄の軟部被膜であるレプト髄膜のクモ膜被膜細胞に由来する緩徐に増殖する良性腫瘍である。髄膜腫は、ヒトにおける中枢神経系の最も一般的な原発腫瘍であると考えられている。髄膜腫の大部分は散発性であり、髄膜腫の家族性発生はまれである（Zang、2001年）。

家族性または多発性の髄膜腫は、腫瘍素因症候群でもみられることがある。SMARCB1遺伝子の変異によって起こる神経鞘腫症（162091）の患者の一部は、髄膜腫を発症することがある。PTEN遺伝子の変異（601728）に関連した悪性グリオーマ（GLM2；613028）を有する患者の1人が髄膜腫を発症した（Staalら、2002年）。

Aavikkoら（2012年）は、5人の同胞が43～72歳の間に成人発症の髄膜腫を発症したフィンランドの家族を報告した。5人中4人に多発性腫瘍がみられた。これらの患者では、NF2遺伝子の生殖細胞系列および体細胞系列変化は除外された。変異保有者に髄芽腫は認められなかった。

Smithら（2013年）は、非血縁の4家系から脊髄髄膜腫を有する6人の患者を報告した。発症年齢は15～30歳で、患者のうち5人は女性であった。女性の3人は妊娠中に腫瘍を発症しており、ホルモンが浸透率に影響していることが示唆された。腫瘍はすべて明細胞型であった。

【SUFU遺伝子の変異について】：　成人発症の多発性髄膜腫を有するフィンランド人家族の罹患者において、Aavikkoら（2012年）はSUFU遺伝子の生殖細胞系列ヘテロ接合体変異（R123C；607035.0007）を同定した。この変異は、ゲノムワイド連鎖解析とエクソームシークエンシングを組み合わせて同定された。髄膜腫7例の腫瘍組織ではSUFU遺伝子座のヘテロ接合性の消失が認められ、腫瘍抑制遺伝子の2ヒットモデルと一致した。ヒト横紋筋肉腫細胞を用いたin vitro機能発現研究により、R123C変異タンパク質は野生型SUFUと比較してGLI1（165220）活性を抑制する能力が有意に低下しており、その結果、ヘッジホッグシグナル伝達経路の異常な活性化が引き起こされることが示された。フィンランドの髄膜腫患者162人では、SUFU変異は同定されなかった。

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基底細胞母斑症候群-2（BCNS2）は、染色体10q24上のSUFU遺伝子（607035）のヘテロ接合体変異によって引き起こされるという証拠があるため、この項目には番号記号（#）が使用されている。

基底細胞母斑症候群（BCNS）は、Gorlin症候群としても知られ、多数の基底細胞癌および皮膚の表皮嚢胞、石灰化硬膜ひだ、顎の角化嚢胞、手掌および足底孔、卵巣線維腫、髄芽腫、リンパ芽球嚢胞、胎児横紋筋腫、および様々な発育異常の徴候（例．肋骨および脊椎の異常、口唇裂または口蓋裂、および骨の皮質欠損など）である（Kochらによる要約、2002年）。

BCNSの遺伝的不均一性については、BCNS1 (109400)を参照のこと。

臨床的特徴

Pastorinoら（2009）は、ゴーリン症候群の非典型的な徴候および症状を示す家族を報告しており、4.5歳の確率因子は手掌および足底孔、大転子、および髄芽腫であり、37歳の父親は足底孔、鎌状部の石灰化、および大転子であった。

Alvarez-Salafrancaら（2023）は、基底細胞母斑症候群の52歳の患者とその80歳の母親を報告した。娘（患者1）は、鼻唇溝、掌蹠、および片方の手の甲に丘疹を呈した。丘疹の1つの組織像はPinkus線維上皮腫と一致した。その後、数個の基底細胞癌、グロムス腫瘍、皮膚神経線維腫、2個の血管線維腫を認めた。片頭痛と平衡障害があり、CTスキャンで矢状および傍矢状硬膜石灰化を認めた。母親（患者2）には、顔面に多数の丘疹があり、そのうちの2つは浸潤性鼻細胞癌であった。その後、顔面と頭皮に結節性基底細胞腫と浸潤性基底細胞腫が追加された。めまいがあり、脳MRIで2つの髄膜腫が確認された。

遺伝

Pastorinoら（2009）が報告した家族における基底細胞母斑症候群-2の伝播パターンは常染色体優性遺伝と一致した。

分子遺伝学

Pastorinoら(2009)は、Gorlin症候群の非典型的な徴候と症状を示した患者とその父親において、PTCH1遺伝子(601309)を解析したが、変異は認められなかった。PTCH1およびPTCH2（603673）と同様にSHH（600725）シグナル伝達経路の構成要素であるSUFU遺伝子を解析したところ、本人とその父親にスプライス部位変異（607035.0003）が認められた。臨床的に罹患していない父方の祖父母は変異陰性であったことから、この変異は父親においてde novoで生じたことが示唆された。

Alvarez-Salafrancaら（2023）は、バーゼル細胞母斑症候群の母娘における次世代シークエンシングにより、SUFU遺伝子のヘテロ接合性1bp欠失（c.71del；607035.0005）を同定した。

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ジュベール症候群-32（JBTS32）は、染色体10q24上のSUFU遺伝子（607035）のホモ接合体変異によって引き起こされるという証拠があるため、この項目には番号記号（#）が使用されている。

Joubert症候群-32（JBTS32）は常染色体劣性遺伝の発達障害であり、精神運動発達遅延、知的障害、異形顔貌、軸後多指症を特徴とする。脳画像では、臼歯徴候（MTS）と一致する小脳異常が認められる（De Mori et al.による要約、2017年）。

Jジュベール症候群の遺伝的不均一性については、JBTS1 (213300)を参照のこと。

JDe Moriら（2017）は、発達遅延、知的障害、および小脳異常に関連する追加の神経学的特徴を有する、血縁関係のない2つの家系からの4人の小児を報告した。これらの家系はイタリア系（COR369家系）とエジプト系（MTI-2023家系）であった。脳画像診断では、molar tooth signを示す上小脳小節の伸長と深化した小脳間窩を伴う軽度の小脳実質低形成が認められた。また、イタリア人の兄姉は脳画像上、多発性小脳症であった。これらの患者には、多指症、鼻梁の広狭、前頭部の隆起など、同様の異形がみられた。それぞれの家系から1人の患者が大頭症と全身の巨大症を認め、イタリアの家系から1人の兄弟が高身長であった。その他の特徴として、眼球運動失行、運動失調、構音障害、眼振があった（エジプト人の兄弟に）。3例に軸後多指症がみられた。明らかな発作はなかったが、1例に脳波異常がみられた。

JBTS32を有する血縁関係のない2家系の4人の小児において、De Moriら（2017）はSUFU遺伝子に2つの異なるホモ接合性のミスセンス変異（I406T、607035.0008およびH176R、607035.0009）を同定した。この変異はエクソーム配列決定によって発見され、サンガー配列決定によって確認された。In vitroでの細胞機能発現研究により、両変異体ともhypomorphicであり、SUFUの安定性が著しく低下し、GLI3（165240）への結合が低下し、抑制因子GLI3R（165240参照）の産生が低下することが示された。患者細胞は、BCL2（151430）、GLI1（165220）、PTCH1（601309）の有意な過剰発現を含む、いくつかのSHH（600725）標的遺伝子の発現レベルの変化を示し、この変異がSUFUを介したSHH経路の抑制を損なったことを示している。De Moriら（2017）は、SUFU遺伝子の生殖細胞系列変異がSHHシグナル伝達の調節不全を引き起こし、SHH関連疾患と繊毛虫症の両方の特徴を共有する中枢神経系と四肢の劣性発生障害をもたらすと結論づけた。