STK11遺伝子産物は、ATP結合活性、マグネシウムイオン結合活性、p53結合活性など。アノイキス、タンパク質のリン酸化、シグナル伝達の制御などいくつかのプロセスに関与。G1からG0への転移の上流で作用し、負の影響を及ぼす。プロテインキナーゼ活性の上流または活性化内で働く。ミトコンドリア、核小胞体、セリン/スレオニンプロテインキナーゼ複合体を含むいくつかの細胞構成要素に存在する。細胞内タンパク質含有複合体の一部。Peutz-Jeghers症候群；子宮頸部粘液性腺癌；家族性黒色腫；卵巣癌；および膵臓癌に関与。乳癌および子宮内膜癌のバイオマーカー。

STK11遺伝子によってコードされるタンパク質はセリン／スレオニンキナーゼであり、細胞の極性とエネルギー代謝を制御し、腫瘍抑制因子として機能する。この遺伝子の変異は常染色体優性遺伝のPeutz-Jeghers症候群や皮膚癌、膵臓癌、精巣癌と関連している。2022年5月、RefSeqより提供。

STK11遺伝子産物は、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）ファミリーの活性を制御し、細胞代謝、細胞極性、アポトーシス、DNA損傷応答などの様々なプロセスにおいて役割を果たす。PRKAA1、PRKAA2、BRSK1、BRSK2、MARK1、MARK2、MARK3、MARK4、NUAK1、NUAK2、SIK1、SIK2、SIK3、SNRKをリン酸化するが、MELKはリン酸化しない。また、STRADAやおそらくp53/TP53のような非AMPKファミリータンパク質もリン酸化する。AMPK触媒サブユニットPRKAA1およびPRKAA2のリン酸化と活性化を仲介することにより、AMPKの主要な上流制御因子として働く：それにより、エネルギーレベルが低い時の細胞の成長と増殖を促進するシグナル伝達経路の抑制、肝臓におけるグルコースの恒常性、細胞が栄養不足に陥った時のオートファジーの活性化、DNA損傷に反応した胚中心におけるB細胞の分化を制御する。また、アクチン細胞骨格を再構築することにより、細胞極性の制御因子としても働く。BRSK1およびBRSK2のリン酸化と活性化を仲介することにより、大脳皮質ニューロンの極性化に必要であり、軸索の開始と特定につながる。DNA損傷応答に関与：p53/TP53と相互作用し、CDKN1A/WAF1プロモーターにリクルートされて転写活性化に関与。p53/TP53をリン酸化することができる。しかし、生体内でのこのような結果の関連性は不明であり、リン酸化は下流のSTK11/LKB1キナーゼNUAK1によって間接的に行われるのかもしれない。また、p53/TP53との相互作用を介して、p53/TP53依存性アポトーシスのメディエーターとしても働き、アポトーシス時にミトコンドリアに移動し、p53/TP53依存性アポトーシス経路を制御する。

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Peutz-Jeghers症候群（PJS）は、染色体19p13上のセリン／スレオニンキナーゼSTK11遺伝子（602216）のヘテロ接合体変異により発症するため、本エントリでは番号記号（#）を用いている。

Peutz-Jeghers症候群は常染色体優性遺伝の疾患で、口唇、頬粘膜、趾のメラノサイト斑、多発性消化管過誤腫性ポリープ、様々な新生物のリスク上昇を特徴とする。

臨床的特徴

Peutz（1921）とJeghers（Jeghersら、1949）にちなんで命名された症候群では、ポリープは消化管のどの部位にも発生しうるが、空腸ポリープは一貫した特徴である。腸閉塞と出血が通常の症状である。口唇、頬粘膜および手指のメラニン斑は、本症の第2部である。小腸ポリープの悪性化はまれである。Peutz-Jeghers症候群の悪性ポリープからの転移はWilliamsとKnudsen(1965)によって報告されている。Doddsら(1972)は、Peutz-Jeghers症候群で15例の消化管がんを発見した：結腸5例、十二指腸4例、胃4例、回腸1例、および空腸と胃の両方に1例であった。Farmerら(1963)が報告した家族では、父親はポリープのみ、息子は明らかに色素沈着のみ、娘はポリープと色素沈着の両方であった。Kieselsteinら(1969)は、同じ家系に多発性嚢胞腎を認めたが、徴候の解離を指摘した。Briggら(1976)は、斑点や家族歴のないPeutz-Jeghers症候群と推定される症例を観察した。過誤腫性ポリープは空腸に限局しており、出血を起こした。Griffith and Bisset (1980)は3例を報告した。そのうち2例では家族歴は否定的であり、3例目では父親と父方の叔父に口唇のメラニン斑がみられたが、腸疾患の既往はなかった。

SommerhaugとMason（1970）はPeutz-Jeghers症候群のポリープの部位に尿管を追加した。以前に報告された腸管外の部位には、食道、膀胱、腎盂、気管支および鼻が含まれる。BurdickとPrior（1982）は、Peutz-Jeghersポリープに発生し、腸間膜リンパ節への転移を伴った切除不能な空腸の腺癌を報告した。2人は乳癌を発症し、うち1人は線維腺腫に発生した。3例は良性卵巣腫瘍、1例は良性乳腺腫瘍、1例は良性甲状腺結節であった。Jeghersら（1949年）が報告した症例のうち1例（症例7）は膵臓がんで死亡した。Bowlby(1986)はPJSの思春期の男児に膵臓癌を報告した。

罹患した女性は卵巣腫瘍、特に顆粒膜細胞腫瘍を発症しやすい(Christian et al., 1964)。Wilsonら(1986)は、PJSの6歳男児における女性化乳房と多巣性および両側の精巣腫瘍について報告している。精巣腫瘍はセルトリ細胞由来と思われ、ほとんどが石灰化している。過去に2例が報告されている。Coenら（1991年）は、Peutz-Jeghers症候群で両側性索睾丸腫瘍を有し、女性化乳房を生じた4歳男児の症例を報告した。研究により、性腺腫瘍におけるアロマターゼ活性の増加（107910）がエストロゲン過剰と女性化乳房の原因であるという結論が導かれた。他に報告されたポイツ-ジェガーズ症候群と性腺腫瘍を有する3人の男性患者は、出生時から6歳の間に女性化乳房を呈していた。彼らは、多巣性性索腫瘍が触知上正常な精巣に認められたことを指摘した。この疾患では、卵巣腫瘍の発生が精巣腫瘍の発生をはるかに上回っている。卵巣腫瘍によるエストロゲンの産生は、PJSの女児において報告された等性早熟の出現によって示されている（Solhら、1983年）。Youngら(1995)は、女性化乳房の評価を受けた3.5歳と5.5歳の2人の男児が、女性化の原因となる多中心性セルトリ細胞精巣腫瘍を有していることを報告した。両者とも急速な成長と骨年齢の進行がみられ、血清中のエストラジオール濃度は著しく上昇していた。

Bergadaら（2000）は、Peutz-Jeghers症候群、女性化乳房、および両側の腫瘍性セルトリ細胞増殖を有する7歳の男児について記述しており、この男児では、生物学的に活性であるインヒビン-β（147290を参照）および生物学的に不活性であるインスリンのプロαCの濃度のみが異常であった。

Banse-KupinとDouglass(1986)は、乾癬とPeutz-Jeghers症候群(ポリープを伴う)を併発した患者において、PJSには非常に珍しい部位、例えば肘、頚部背面、後頭部頭皮、臀部、脚などに、既存の乾癬斑の中に特徴的な色素斑が生じるという特異な現象を報告した。SommerhaugとMason(1970)は、PJS患者が外傷の多い部位にポリープを生じることを示唆した。Banse-KupinとDouglass(1986)は、色素斑も同様に外傷の多い部位や炎症のある部位に生じると提唱している。炎症はメラノサイトからケラチノサイトへの色素移行を阻害し、黄斑を生じる。炎症または外傷が治まるにつれて、色素の移動が阻害され、病変は消退する。組織学的には、口腔粘膜病変は単純黒子に類似するが、口蓋病変は特徴的である（Yamadaら、1981）。メラノソームで満たされた長い樹状突起をもつメラノサイトが増加するが、角化細胞にはメラノソームがほとんどないことから、色素ブロックが示唆される。

Giardielloら（1987）は、1973年から1985年まで追跡した31人のPJS患者における癌の発生を調査した。胃癌が4例、非消化管癌が10例、多発性骨髄腫が1例に発生し、胃と結腸の腺腫様ポリープが3例に発生した。膵臓癌は4例であった。Foleyら(1988)は、Jeghersら(1949)によって報告された3人の罹患者を含む “Harrisburg家系 “の49年間の追跡調査を行った。この家族はBartholomewら(1962)によっても研究されていた。全部で12人の罹患者が同定され、これは報告されているPJSの血族の中で最大のものである。この家系の1人は十二指腸癌と腺腫様変化を伴う過誤腫を発症していた。もう一人は短腸症候群を発症した。St. Mark’s Polyposis Registryに登録されたPJS患者72人の追跡調査において、Spigelmanら（1989年）は16人（22％）に悪性腫瘍が発生し、そのうち1人を除いて全員が死亡したことを明らかにした。消化管腫瘍が9例、非消化管腫瘍が7例であった。57歳までにがんで死亡する確率は48％であった。

WestermanとWilson(1999)はPJSに関する文献をレビューし、特にPJS遺伝子保因者のリスクに重点を置いている。ポリープがもたらすリスクには、小腸腸重積のような外科的緊急事態や、ポリープからの慢性または急性の出血が含まれる。しかし、多くの報告では、PJSと消化管および消化管以外の悪性腫瘍との関連が示唆されており、その多くは若年であった。卵巣、子宮頸部、精巣のまれな腫瘍が頻繁に発生することから、悪性腫瘍の発生に対する一般的な感受性が示唆された。従って、PJS遺伝子は癌抑制遺伝子として働くと考えられた。著者らは、PJSにおける癌の予防のためにサーベイランスプロトコルを開発すべきであると示唆した。

Fernandez Searaら(1995)は、腹部膨満感、吐血、血性下痢、浮腫を伴う汎発性消化管ポリポーシスを認めた生後15日の女児において、異常に早い発症年齢を観察した。生後15日目に、腸閉塞の原因となる回盲部腸重積がX線学的に診断され、静水圧浣腸により軽減されたが、回盲部外科的切除が必要であった。生後1ヵ月で大きなポリープによる直腸脱が生じた。食道胃カメラでは胃にポリープが認められ、肛門に1つあったポリープは部分的に管腔を閉塞していた。口唇や口腔粘膜に色素沈着はみられず、近親者にもみられなかった。生前および剖検時に切除されたポリープの組織学的外観はPeutz-Jeghers症候群と一致した。

Gruberら（1998）は、PJSにおける過誤腫の病理組織学的外観は他のタイプの消化管ポリープとは異なっており、おそらくその発生には異なる病因的順序を反映していると指摘している。PJSの過誤腫は、平滑筋束の索状ネットワークの上に腺が嚢胞状に拡張した、細長い扁平上皮を示す。高粘液性の杯細胞はしばしば顕著である。さらに、病理組織学的に良性の上皮による偽浸潤がPJS過誤腫では一般的である。これらの特徴的な徴候は、典型的な腺腫でみられる細胞学的異型性および分化の欠如とは容易に区別され、PJS腫瘍が正常上皮から異形成腺腫への移行において観察される初期の遺伝的事象をほとんど共有していないようであることは驚くべきことではない。若年性ポリポーシス症候群(174900)に発生する過誤腫性ポリープは、SMAD4/DPC4遺伝子(600993)の生殖細胞系列変異の結果として、さらに別の機序で発生する。若年性ポリポーシスの過誤腫はPJSの過誤腫とは組織学的に異なっており、悪性腫瘍のリスクもこれら2つの症候群で異なっている。

PJSの患者の中には、黒子斑の出現が気になる者もいる。Katoら(1998)は、この疾患の2人の小児における口唇黒子に対するルビーレーザー治療を報告した。彼らは、治療に対する反応は良好で、後遺症や病変の再発はみられなかったと述べている。

Boardmanら(2000)は、PJSの診断が、たとえPJSの血縁者であっても困難であることを指摘している。口腔内の色素沈着は時間とともに薄れ、忘れ去られる傾向があり、ポリープはしばしば無症状である。さらに、他の症候群がPJSの色素沈着を模倣することがあり、潜伏悪性腫瘍を有する個体（Babinら、1978；Engら、1991；GassおよびGlatzer、1991）や、ポリープ症を伴わない口腔色素沈着を特徴とするLaugier-Hunziker症候群の個体（Veraldiら、1991）で発生する。

PJSに類似した小腸の家族性過誤腫性ポリープは、PTEN遺伝子(601728)の突然変異によって起こるBannayan-Zonana症候群(BRRS; 158350を参照)の特徴として、DiLibertiら(1983)によって認識された。BRRSでも色素斑が生じるが、男性の陰茎亀頭部に特徴的で、口唇には生じない。

唇のメラニン斑が良性の新生物である可能性に関連して、Jeghersら(1949)の観察は重要である。臨床的には、斑点の一部は拡大するとやや縞模様に見えるが、これは生検で観察された不思議な組織学的パターンで説明できると考えられた。色素沈着は主に垂直の帯状に起こり、色素沈着していない領域で中断されていた。この変化はクローン性の可能性を示唆した。

確認待ちの関連

Alhopuroら（2008年）は、STK11の変異を持たないPJS患者33人のうち1人で、MYH11遺伝子のヘテロ接合性の生殖細胞系列変異（160745）を同定した。この患者は13歳で嚢胞性星細胞腫を発症した。23歳の時に腸重積を発症し、典型的なPJSと診断された。罹患していない父親も変異を有していたが、家族歴はなかった。著者らは常染色体劣性遺伝と2番目の未同定のMYH11変異の存在を推定した。Alhopuroら（2008年）は、マイクロサテライト不安定性を示す大腸腫瘍の無関係な患者において、同じ変異を体細胞状態で同定した。

遺伝子型と表現型の相関

Schumacherら（2005）は、STK11遺伝子に変異を有する癌の有無にかかわらず132人のPJS患者を対象とした研究において、ATP結合と触媒反応に関与する遺伝子部分の変異が癌と関連することは稀であるのに対し、基質認識に関与する遺伝子部分の変異は悪性腫瘍と関連する頻度が高いことを明らかにした。乳癌を有するPJS患者は主に切断型変異を有していた。

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悪性黒色腫の原因となる体細胞突然変異は、BRAF（164757）、STK11（602216）、PTEN（601728）、TRRAP（603015）、DCC（120470）、GRIN2A（138253）、ZNF831、BAP1（603089）、およびRASA2（601589）を含むいくつかの遺伝子でも同定されている。メラノーマの大部分（40-60％）はBRAF遺伝子に活性化体細胞突然変異を有しており、その多くはV600E（164757.0001）である（Daviesら、2002；Pollockら、2003）。

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膵臓癌における体細胞突然変異は、KRAS（190070）、CDKN2A（600160）、MADH4（600993）、TP53（191170）、ARMET（601916）、STK11（602216）、ACVR1B（601300）、およびRBBP8（604124）遺伝子で起こる。

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Avizienyteら（1998年）は、散発性精巣癌の症例においてSTK11遺伝子のgly163-to-asp変異（602216.0011）を同定した。