SMARCA4遺伝子

ホーム東京・ミネルバクリニック取扱い遺伝子検査遺伝子リストSで始まる遺伝子SMARCA4遺伝子

(更新日：2023/09/24)

1 SMARCA4遺伝子

SMARCA4遺伝子

承認済シンボル：SMARCA4
遺伝子名：SWI/SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4
参照：
HGNC: 11100
NCBI：6597
遺伝子OMIM番号603254
Ensembl :ENSG00000127616
UCSC : Human Gene SMARCA4 (ENST00000589677.5) from GENCODE V44
AllianceGenome　: HGNC : 11100

遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：

PBAF complex
BAF complex
GBAF complex
Bromodomain containing

遺伝子座: 19p13.2

SMARCA4遺伝子の機能

SMARCA4遺伝子産物は、核ホルモン受容体と協同して転写活性化を増強する転写コアクチベーター。CREST-BRG1複合体の構成要素であり、カルシウム依存的なリプレッサー複合体の遊離とアクチベーター複合体のリクルートを組織化することにより、プロモーターの活性化を制御する多タンパク質複合体である。静止状態の神経細胞では、c-FOSプロモーターの転写は、BRG1がリン酸化RB1-HDACリプレッサー複合体をリクルートすることによって阻害される。カルシウムが流入すると、RB1はカルシニューリンによって脱リン酸化され、リプレッサー複合体が遊離する。同時に、CREST依存的なメカニズムによってCREBBPのプロモーターへのリクルートが増加し、転写活性化につながる。CREST-BRG1複合体はNR2Bプロモーターにも結合し、活性依存的なNR2B発現誘導にはHDAC1の遊離とCREBBPのリクルートメントが関与する。神経前駆細胞特異的クロマチンリモデリング複合体（npBAF複合体）および神経細胞特異的クロマチンリモデリング複合体（nBAF複合体）に属する。神経発生過程において、神経細胞が細胞周期を終えて成体状態に移行する際に、幹細胞／前駆細胞から有糸分裂後のクロマチンリモデリング機構への転換が起こる。増殖中の神経幹／前駆細胞から有糸分裂後の神経細胞への移行には、npBAFおよびnBAF複合体のサブユニット組成の切り替えが必要である。神経前駆細胞が有糸分裂を終えてニューロンに分化すると、ACTL6A/BAF53AおよびPHF10/BAF45Aを含むnpBAF複合体は、相同な代替ACTL6B/BAF53BおよびDPF1/BAF45BまたはDPF3/BAF45Cサブユニットと交換され、ニューロン特異的複合体（nBAF）となる。npBAF複合体は、多能性神経幹細胞の自己複製／増殖能に必須である。nBAF複合体はCRESTとともに、樹状突起の成長に必須な遺伝子の活性を制御する役割を担っている。SMARCA4/BAF190Aは、Notch依存性の増殖シグナルを増強することにより、神経幹細胞の自己更新/増殖を促進すると同時に、SHH依存性の分化合図に対して神経幹細胞を鈍感にすると考えられる（類似性による）。また、ビタミンD受容体（VDR）によってリクルートされるクロマチンリモデリング複合体であるWINAC複合体との結合を介して、ビタミンD共役転写制御にも関与しており、CYP27B1遺伝子のリガンド結合VDR媒介トランスプレッションに必要である。E-カドヘリンの転写を制御するZEB1のコアプレッサーとして働き、ZEB1による上皮間葉転換（EMT）の誘導に必要である。

この遺伝子によってコードされるタンパク質はSWI/SNFファミリーのメンバーで、ショウジョウバエのbrahmaタンパク質に似ている。このファミリーのメンバーはヘリカーゼ活性とATPアーゼ活性を持ち、遺伝子周辺のクロマチン構造を変化させることによって特定の遺伝子の転写を制御していると考えられている。コードされているタンパク質は、大きなATP依存性クロマチンリモデリング複合体SNF/SWIの一部であり、通常クロマチンによって抑制されている遺伝子の転写活性化に必要である。さらに、このタンパク質はBRCA1と結合し、腫瘍性タンパク質CD44の発現を制御することができる。この遺伝子の変異は2型横紋体腫瘍素因症候群を引き起こす。この遺伝子には異なるアイソフォームをコードする転写産物が複数見つかっている。2012年5月、RefSeqより提供。配列注釈: RefSeq転写産物およびタンパク質は、参照ゲノムアセンブリと配列が一致するようにゲノム配列から得られた。転写産物の記録に使用されたゲノム座標はアラインメントに基づく。

SMARCA4遺伝子の発現

精巣(RPKM 21.8)、脳(RPKM 14.5)、その他25の組織で特異的に発現。

SMARCA4遺伝子と関係のある疾患

※OMIIMの中括弧”{ }”は、多因子疾患または感染症に対する感受性に寄与する変異を示す。[ ]は「非疾患」を示し、主に検査値の異常をもたらす遺伝的変異を示す。クエスチョンマーク”? “は、表現型と遺伝子の関係が仮のものであることを示す。エントリ番号の前の数字記号(#)は、記述的なエントリであること、通常は表現型であり、固有の遺伝子座を表さないことを示す。

{Rhabdoid tumor predisposition syndrome 2} ラブドイド腫瘍感受性症候群2

613325
AD　 3

横紋筋腫瘍素因症候群-2（RTPS2）は、染色体19p13上のSMARCA4遺伝子（603254）のヘテロ接合性の生殖細胞系列変異によって引き起こされるため、この項目には番号記号（#）が使用されている。

ラブドイド腫瘍素因症候群-2は常染色体優性遺伝の癌素因症候群であり、幼児期、小児期、または若年成人期に様々な低分化腫瘍が発症することを特徴とする。古典的には、中枢神経系に発生する腫瘍は非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍と呼ばれ、腎臓または他の頭蓋外部位に発生する腫瘍は悪性ラブドイド腫瘍と呼ばれる。腫瘍はまた、卵巣小細胞がん、高カルシウム血症型（Small-cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type：SCCOHT）、卵巣悪性ラブドイド腫瘍（MRTO）としても知られる。これらの腫瘍はすべて侵攻性が高く、しばしば致死的である（Foulkesらによる要約、2014年）。

染色体22q11上のSMARCB1遺伝子（601607）の変異に起因するRTPS1（609322）も参照のこと。

臨床的特徴

Porembaら（1993）は、未成熟奇形腫と診断された卵巣腫瘤が見つかった27歳の妊婦を報告した。女性の胎児は、同じく未熟奇形腫と診断された頭蓋内腫瘍による水頭症を示し、組織学的特徴は母親の腫瘍と類似していた。乳児は9週齢で死亡した。多型マーカーの解析から、2つの腫瘍は母親と胎児で独立して発生したことが示され、この家系における癌素因の遺伝的基盤が示唆された。Porembaら（1993）が報告した母娘の遺伝子再解析により、Witkowskiら（2013）は、両患者の腫瘍が悪性横紋筋腫であり、RTPS2の診断と一致することを決定した（MOLECULAR GENETICSを参照）。

Longyら（1996）は、3人の姉妹が14歳から28歳の間にSCCOHTを発症した家族を報告した。治療にもかかわらず、各姉妹とも進行性の腫瘍が再発し、数ヵ月以内に死亡した。Longyら(1996)は、この症例が卵巣上皮性腫瘍とは異なる家族性卵巣癌のカテゴリーであることを示唆した。

Martinez-Borgesら(2009)は、SCCOHTを呈した11歳の白人女児を報告した。家族歴は、母親が24歳で、母親の一卵性双生児の妹が26歳で致死的なSCCOHTを発症したことが重要であった。

Schneppenheimら（2010）は、非常に侵攻性の高い悪性胚性脳腫瘍を有する2人のドイツ人姉妹を報告した。最初の女児は生後8ヵ月で、右小脳橋角から発生した腫瘤が脳幹に及んでいることが判明した。彼女は数週間後に死亡した。妹は生後7ヵ月で腹囲の増大と疼痛を呈した。画像検査では肺と縦隔への転移を伴うステージIVのウィルムス腫瘍（194070）が示唆されたが、神経病理学的解析ではラブドイド腫瘍であった。彼女は遠隔および局所病変により18ヵ月で死亡した。両腫瘍の神経病理学的解析から、SMARCB1発現性の非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍が示された。

分子遺伝学

早期発症の致死性ラブドイド腫瘍を有する2人のドイツ人姉妹における候補遺伝子配列決定により、Schneppenheimら（2010年）は、SMARCA4遺伝子におけるヘテロ接合性の生殖細胞系列切断変異（R1189X；603254.0001）を同定した。女児の罹患していない父親は生殖細胞系列R1189X変異のヘテロ接合体であり、浸透性が低下していることが示された。腫瘍組織の解析から、SMARCA4発現の完全な消失とSMARCA4遺伝子座におけるヘテロ接合性の消失が示された。SNPアレイ解析により、父方の対立遺伝子の部分的片親不分離が腫瘍におけるLOHの原因であることが示された。Schneppenheimら（2010）は、SMARCA4と腫瘍抑制因子SMARCB1の両方がATP依存性のSWI/SNFクロマチンリモデリング複合体のメンバーであることを指摘した。

Kupryjanczykら（2013年）は、血縁関係のない2人の小細胞卵巣がん高カルシウム血症型腫瘍（SCCOHT）において、SMARCA4遺伝子の2つの体細胞切断変異を同定した。SMARCA4遺伝子は、組織学的解析で非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍との類似性が示されたため、研究対象として選択された。未成熟奇形腫や卵黄嚢腫瘍のような生殖細胞腫瘍の要素が両腫瘍に観察された。免疫組織化学染色では、SMARCA1は陽性であったが、SMARCA4は陰性であった。Kupryjanczykら（2013年）は、SCCOHTは悪性横紋筋腫に関連していると結論づけた。

RTPS2を有する母娘において、Witkowskiら（2013年）は、SMARCA4遺伝子の生殖細胞系列ヘテロ接合体切断変異（W1178X；603254.0008）を同定した。この患者はもともとPorembaら（1993）によって未熟奇形腫を有すると報告された。Witkowskiら（2013年）は、全エクソームシークエンシングとサンガーシークエンシングを用いて、母親においてde novoで生じた変異を同定した。両患者の腫瘍組織にはSMARCA4遺伝子の体細胞切断変異も認められ、腫瘍形成の「2ヒット」仮説と一致した。

SCCOHTを呈するRTPS2を有する血縁関係のない4家族の罹患者において、Witkowskiら（2014年）は、SMARCA4遺伝子（603254.0009-603254.0012）における4つの異なる生殖細胞系列のヘテロ接合体変異を同定した。最初の3家族の変異は全ゲノム配列決定によって発見され、SMARCA4タンパク質の完全な欠損をもたらした。腫瘍組織が入手可能な場合は、体細胞不活性化SMARCA4変異またはSMARCA4遺伝子座のヘテロ接合体欠損のいずれかを示した。全ゲノム配列決定またはサンガー配列決定により、SCCOHTの追加症例26例中24例およびBIN-67細胞株において、少なくとも1つの生殖細胞系列または体細胞系列のSMARCA4変異が同定された。非腫瘍組織の入手が可能であった非家族性症例12例中6例で生殖細胞系列のSMARCA4遺伝子変異が認められたことから、遺伝性症例はこれまで考えられていたよりも一般的であることが示された。免疫組織化学的研究により、SCCOHT腫瘍43例中38例でSMARCA4の発現が消失していることが示された；SMARCA4の発現を保持していた腫瘍のうち3例は、後に非SCCOHTと再分類された。Witkowskiら（2014年）は、SCCOHTは頭蓋外ラブドイド腫瘍のカテゴリーに属し、他のタイプの卵巣がんよりも類似していると結論づけた。

Jelinicら（2014年）は、SCCOHT12検体の100%においてSMARCA4遺伝子の2塩基性不活性化体細胞変異を同定した。変異は、これらの腫瘍における279のがん関連遺伝子のエクソーム配列決定によって発見され、サンガー配列決定によって確認された。この所見は、SMARCA4が癌抑制遺伝子であることと一致していた。

Ramosら（2014年）は、全エクソームまたは全ゲノムシーケンスを用いて、SCCOHT腫瘍9例中6例およびSCCOHT細胞株BIN-67においてSMARCA4遺伝子の体細胞不活性化変異を同定した。2つの腫瘍はそれぞれ2つの変異を有しており、2遺伝子間の不活性化を示していた。免疫組織化学的研究により、SMARCA4変異を有する全ての腫瘍サンプルはSMARCA4タンパク質の発現を欠いていた。SMARCA4の欠損はSCCOHTに非常に特異的で、SMARCA4タンパク質の欠損は、原発性卵巣上皮性腫瘍、性索間質性腫瘍、胚細胞性腫瘍のわずか0.4％（485例中2例）にしか認められなかった。この所見から、正常なSWI/SNF複合体機能の喪失がSCCOHT形成における腫瘍形成の重要なステップである可能性が示された。

Coffin-Siris syndrome 4 コフィン・シリス症候群4

614609AD　 3

コフィン・シリス症候群-4（CSS4）は、染色体19p13上のSMARCA4遺伝子（603254）のヘテロ接合体変異によって引き起こされるという証拠があるため、この項目には番号記号（#）が用いられている。SMARCA4遺伝子は、クロマチンリモデリング因子として機能するSWI/SNF複合体（BAF複合体としても知られる）のサブユニットをコードするいくつかの遺伝子の一つである。

Coffin-Siris症候群は、発達遅延、知的障害、粗い顔貌、摂食障害、第5指爪および第5遠位指骨の低形成または欠如を特徴とする先天奇形症候群である。また、より多様な特徴を示すこともある。SMARCA4遺伝子変異を有する患者は、他の遺伝子に変異を有するコフィン・シリス患者よりも粗い頭蓋顔貌を有さず、行動異常も少ない可能性がある（Koshoらによる要約、2014年）。
Coffin-Siris症候群の一般的な表現型の説明と遺伝的不均一性の議論については、CSS1 (135900)を参照のこと。

臨床的特徴

鶴崎ら（2012）はコフィン・シリス症候群の6人の患者を報告した。6人全員に発達遅滞があり、4人に筋緊張低下、5人中4人に小頭症がみられた。6人中2人に痙攣発作があり、5人中1人にダンディ・ウォーカー奇形があった。6人中5人に視力障害があり、半数に聴力障害があった。全員に第5指の爪または足の爪がないか、または低形成であった。全員が太い眉毛と長いまつ毛を持っていた。

分子遺伝学

鶴崎ら（2012）は、コフィン・シリス症候群患者6例において、SMARCA4遺伝子のインフレーム欠失（603254.0002）と5種類のミスセンス変異（603254.0003-603254.0007）を同定した。5例では変異はde novoで生じたことが示され、6例目では親のDNAが入手できなかった。