PTEN遺伝子

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(更新日：2023/08/20)

1 PTEN遺伝子

PTEN遺伝子

PTEN遺伝子産物は、PDZドメイン結合活性、アナフェース（細胞分裂後期）促進複合体結合活性、ホスファターゼ活性などを持ち、脱リン酸化、細胞移動の負の制御、タンパク質代謝過程の制御などいくつかの過程に関与。プロテインキナーゼBシグナル伝達の上流で、あるいは負の制御内で働く。アピカル(端頂部)細胞膜、細胞質側細胞膜、核形質など、いくつかの細胞構成要素に存在する。PTEN過誤腫腫瘍症候群（多発性）、乳がん（多発性）、大頭症-自閉症症候群、神経系がん（多発性）、生殖器がん（多発性）などいくつかの疾患に関与。胆道閉鎖症、消化器系癌（複数）、非浸潤癌（複数）、生殖器系癌（複数）、泌尿器系癌（複数）などいくつかの疾患のバイオマーカー。

承認済シンボル：PTEN
遺伝子名：phosphatase and tensin homolog
参照：
一次ソース
遺伝子OMIM番号601728
Ensembl :ENSG00000171862
AllianceGenome　: HGNC : 9588
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：PTEN protein phosphatases,　C2 tensin-type domain containing,　Phosphoinositide phosphatases
遺伝子座: 10q23.31

PTEN遺伝子の機能

参照

PTEN遺伝子は、多くの癌で高頻度に変異する癌抑制因子として同定された。この遺伝子によってコードされるタンパク質はホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸ホスファターゼである。二重特異性タンパク質チロシンホスファターゼに類似した触媒ドメインだけでなく、テンシンのようなドメインも含んでいる。ほとんどのタンパク質チロシンホスファターゼとは異なり、このタンパク質はホスホイノシチド基質を優先的に脱リン酸化する。細胞内のホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸レベルを負に制御し、AKT/PKBシグナル伝達経路を負に制御することにより腫瘍抑制因子として機能する。非カノニカル（CUG）上流開始部位の使用により、ロイシンで翻訳を開始する長いアイソフォームが生成され、ミトコンドリア内膜に優先的に結合すると考えられている。この長いアイソフォームは、ミトコンドリアにおけるエネルギー代謝の制御に役立っている可能性がある。この遺伝子の偽遺伝子が第9染色体上に見つかっている。選択的スプライシングと複数の翻訳開始コドンの使用により、異なるアイソフォームをコードする転写産物が複数存在する。2015年2月、RefSeqより提供。

PTEN遺伝子の発現

脂肪（RPKM 42.8）、脾臓（RPKM 28.6）、その他25組織で偏在発現

PTEN遺伝子と関係のある疾患

※OMIIMの中括弧”{ }”は、多因子疾患または感染症に対する感受性に寄与する変異を示す。[ ]は「非疾患」を示し、主に検査値の異常をもたらす遺伝的変異を示す。クエスチョンマーク”? “は、表現型と遺伝子の関係が仮のものであることを示す。

Cowden syndrome 1　カウデン症候群1

158350
AD（常染色体優性）　 3

カウデン症候群-1（CWS1）は、染色体10q23上のPTEN遺伝子（601728）のヘテロ接合性の生殖細胞系列変異によって引き起こされる。

カウデン症候群-1は、大頭症、顔面三指腫、肢端角化症、乳頭腫性丘疹を特徴とする過誤腫性疾患であり、乳癌、甲状腺癌、子宮内膜癌の発症リスクが高い。Bannayan-Riley-Ruvalcaba症候群（BRRS）は、以前は別個の症候群と考えられていたが、消化管の過誤腫性ポリープ、粘膜皮膚病変、新生物の発生リスクの増加などの臨床的特徴をCowden症候群と共有しており、発達遅延、大頭症、脂肪腫、血管腫、および男性の陰茎亀頭の色素斑性斑状斑の特徴を追加していた。BRRSとカウデン症候群の特徴は、同じPTEN変異を持つ同じ家系内の個体で見つかっているため、カウデン症候群-1とBRRSは、発現が多様で年齢に関連した浸透度を持つ同じ疾患であると考えられている（Marshら、1999年、Lachlanら、2007年、およびBlumenthalとDennis、2008年による要約）。

カウデン症候群で報告された患者の約80％、BRSSで報告された患者の約60％がPTEN変異を有している（Blumenthal and Dennis, 2008）。

カウデン症候群の患者の中には、感染症に罹患しやすくなる免疫系の欠陥がある場合がある（Browningらによる要約、2015年）。

Lhermitte-Duclos disease　レルミット・ダクロス病

158350
AD（常染色体優性）　 3

Padbergら（1991）は、以前は小脳実質性障害VI（Lhermitte-Duclos病）と呼ばれていた障害は、多発性過誤腫症候群の一部に過ぎないことを示唆した。精神鈍麻と場合によっては頭蓋内圧亢進の徴候が特徴で、後者は小脳扁桃のヘルニアの結果である。この病態はLhermitteとDuclos(1920)によって初めて報告された。Amblerら(1969)は、母子におけるこの疾患について述べ、合計35例が報告されていると述べている。Padbergら（1991）は、小脳の異形成性神経節細胞腫（Lhermitte-Duclos病）に起因する大頭症、けいれん発作および軽度の小脳徴候を有する血縁関係のない2人の患者を観察した。両者とも常染色体優性遺伝のカウデン病であり、顔面、口腔、耳介に丘疹がみられた。この2家系では、9人の兄弟姉妹がカウデン病の診断に適合する粘膜皮膚病変、甲状腺疾患、乳房腫瘍、卵巣腫瘍を示した。そのうちの何人かは、大頭症、精神遅滞、痙攣、振戦、運動障害などの様々な程度の神経学的徴候を示した。Padbergら(1991)は、Lhermitte-Duclos病とCowden病の組み合わせは新しい母斑症であることを示唆した。

Albrechtら(1992)は、Cowden症候群とLhermitte-Duclos病の両方に罹患した2人の患者を報告し、これらは同じ疾患であり、過誤腫-新形成症候群であると結論づけた。皮膚病変は、良性皮膚付属器腫瘍の一種である多発性トリキレン腫であった。口腔乳頭腫症と皮膚角化症も発生した。舌の乳頭腫症および足底の角化症だけでなく、耳介および口の周囲を覆う三叉神経腫が描出された。

Engら(1994)はカウデン病とLhermitte-Duclos病を有する3世代にわたる家系を報告した。Lhermitte-Duclos病は、小脳の顆粒細胞層とプルキンエ細胞に取って代わる肥大神経節細胞の過誤腫性過剰増殖であると考えられている。Engら(1994)が報告した家族の確率者の祖父では、小脳生検によってLhermitte-Duclos病と診断された。Engら(1994)は、発症者とその母親の末梢リンパ球に染色体異常を認めず、一本鎖コンフォメーション多型解析によりp53遺伝子に変異の証拠を認めなかった。

Wellsら(1994)は、カウデン症候群の成人に発生したLhermitte-Duclos症候群の7例の報告を見つけ、頭蓋腫大、脈絡膜過誤腫、右結膜乳頭腫、両側の多結節性腺腫と嚢胞性水腫の既往を持つ16歳の少女にこの関連があることを報告した。カウデン症候群は伝統的に皮膚粘膜の基準で定義されてきたが、典型的には、甲状腺、乳房および女性泌尿生殖器の過誤腫および内臓の新生物も伴う。粘膜皮膚の特徴は出生後数十年を経て発現することがあるため、Wellsら（1994年）が報告した患者は、Cowden症候群に伴う悪性腫瘍のリスクのため、Lhermitte-Duclos症候群の小児患者の長期経過観察の必要性を強調した。Lhermitte-Duclos症候群の特徴的な病理学的特徴は、小脳の全体的な肥大、粗い回旋、典型的な「皮質の反転」パターンである。

Vinchonら（1994）は、16歳で運動失調と頭蓋内圧亢進の症状で初診された罹患女性を報告している。脳室房室シャントにより症状は軽減した。18歳の時に左乳房の結節を摘出した。24歳の時、頭蓋内圧亢進の症状が再発し、CTスキャンで三叉中隔腫瘍が発見され、病変の部分切除で良性の星細胞腫であることが判明した。視床下部高プロラクチン血症および微小浸潤性小水疱癌による甲状腺腫が他の合併症であった。皮膚学的検査では、鼻、鎖骨下、右肘に数個のトリキレン腫が認められた。Vinchonら(1994)は、72例のLhermitte-Duclos病の報告例を発見した。26例はカウデン病を示唆する状態であり、7例はカウデン病の確定例であった。

Macrocephaly/autism syndrome　巨頭/自閉症症候群

605309
AD（常染色体優性）　 3

大頭症／自閉症候群は染色体10q23上のPTEN遺伝子（601728）のヘテロ接合体変異によって引き起こされる。

PTEN遺伝子のヘテロ接合体変異はCowden症候群（CWS1; 158350）の原因ともなり、いくつかの重複した特徴を示す。

大頭症/自閉症症候群は、頭囲の増大、異常な顔貌、精神運動発達の遅れを特徴とする常染色体優性遺伝の疾患であり、その結果、自閉症的行動や精神遅滞が生じる（Herman et al., 2007）。患者によっては、T細胞やB細胞の機能異常と関連した感染症を繰り返す原発性免疫不全症を有することがある（Tsujita et al.）

Prostate cancer, somatic　前立腺がん、体細胞性

176807
3

多くの遺伝子がこの新生物の発生および／または進行に関与しているという証拠がある。

PTEN（601728）、MAD1L1（602686）、ATBF1（ZFHX3；104155）、KLF6（602053）など、いくつかの遺伝子の体細胞変異が前立腺がん腫瘍で見つかっている。

EPHB2遺伝子の体細胞変異（600997）は前立腺がん／脳腫瘍の感受性と関連している（603688）。

前立腺がん攻撃性量的形質遺伝子座（HPCQTL19；607592）は染色体19qにマップされている。

{Glioma susceptibility 2}　神経膠腫易罹患性2

613028
AD（常染色体優性）　 3

染色体10q23上のPTEN遺伝子（601728）の変異に起因する腫瘍素因症候群の一部として神経膠腫が発現することがある。

神経膠腫の一般的な表現型の記述および遺伝的不均一性の考察については、GLM1（137800）を参照のこと。

Staalら（2002年）は、神経膠腫患者においてPTEN遺伝子のヘテロ接合性の生殖細胞系列変異を同定した。38歳の男性が、右腕の局所発作と失語症を呈した。診察では神経学的異常は認められなかった。抗てんかん薬投与により発作は著明に軽減した。数年後、進行性の頭痛と記憶障害のため、脳CT検査が行われた。右前頭部の髄膜腫が発見され、摘出され、病理学的に確認されたが、悪性腫瘍の徴候はなかった。5年後、発作は患者の右足に広がっていた。CTスキャンにより、左前頭葉に低悪性度の神経膠腫が疑われ、患者は後に手術を受けた。組織学的検査の結果、腫瘍細胞は核周囲に非染色の細胞質を有し、不規則な円形から楕円形の核を有し、若干の有糸分裂を伴っていた。腫瘍内の毛細血管網は目立たず、壊死はみられなかった。この腫瘍は退形成性乏突起膠腫に分類された。患者は放射線治療を受けた。数年後、患者は認知機能の低下に苦しんだ。CT脳スキャンで左前頭部腫瘍の再増大が認められ、再度外科的治療が行われた。組織学的検査では、以前の腫瘍と類似したプロフィールが認められたが、腫瘍細胞の核の多形性、より多くの有糸分裂活性、微小血管の増殖、小さな壊死の領域が認められた。診断は、脱分化が進行している徴候のある退形成性乏突起膠腫であった。残存腫瘍に対して化学療法が行われたが、ほぼ1年後に腫瘍のさらなる増大がみられた。

{Meningioma}　髄膜腫

607174
AD（常染色体優性）　 3

染色体17q21上のSMARCE1遺伝子（603111）のヘテロ接合体変異により髄膜腫の発症感受性が引き起こされる。

染色体10q24上のSUFU遺伝子（607035）および染色体22q上のPDGFB遺伝子（190040）におけるヘテロ接合性の生殖細胞系列変異が、それぞれ髄膜腫を有する1家系で報告されている。

染色体22q12上のマーリン（NF2；607379）をコードする遺伝子の体細胞変異も、神経線維腫症-2の他の特徴を伴わない髄膜腫患者のサブセットの腫瘍組織で見つかっている（101000）。

髄膜腫は一般に、脳および脊髄の軟部被膜であるレプト髄膜のクモ膜被膜細胞に由来する緩徐に増殖する良性腫瘍である。髄膜腫は、ヒトにおける中枢神経系の最も一般的な原発腫瘍であると考えられている。髄膜腫の大部分は散発性である；髄膜腫の家族性発生はまれである（Zang、2001年）。

家族性または多発性の髄膜腫は、腫瘍素因症候群でもみられることがある。SMARCB1遺伝子の変異によって起こる神経鞘腫症（162091）の患者の一部は、髄膜腫を発症することがある。PTEN遺伝子の変異（601728）に関連した悪性グリオーマ（GLM2；613028）を有する患者の1人が髄膜腫を発症した（Staalら、2002年）。

PTEN遺伝子と自閉症スペクトラムASDとの関係

PTEN遺伝子の変異は、自閉症スペクトラムASDの複数の患者で確認されています。PTEN遺伝子の変異は、自閉症スペクトラムASDと大頭症を持つ人に複数の研究で確認されています(PMIDs 15805158, 18759867, 19265751, 20533527)。PTEN遺伝子には、2012年に単発ASD症例のエクソームシーケンス研究で、O’RoakらのNature 2012 (PMID 22495309)で「病的変異」と分類されたミスセンスバリアント(p.Thr167Asn)と、O’RoakらのScience 2012 (PMID 23160955)でフレームシフトバリアント(p.Cys136MetfsX44)の2つのde novoなイベントが同定されました。Frazierら、2015年にPTENのヘテロ接合変異を持つASD症例を詳細に検討したところ、これらの症例はミスセンス変異の割合が高く、PTENタンパク質レベルの低下を示し、他のグループに比べて白質や認知機能の異常が顕著であることが分かりました(PMID 25288137)。その後、De Rubeis et al., 2014において、Autism Sequencing Consortiumでスクリーニングされた2,270トリオからASDプロバンドにPTEN遺伝子のde novo loss-of-function variantが追加で同定されました(PMID 25363760)。本報告ではさらに、Autism Sequencing Consortium (ASC)のASD症例3,871人と先祖を一致させたまたは父方のコントロール9,937人における希少なコーディングバリエーションの解析により、PTENが0.01 < FDR 0.05と高い統計的有意性を満たす遺伝子として同定され、この遺伝子が真の自閉症遺伝子である可能性が95%であることを意味しています。この遺伝子は、Iossifovらが2015年に、de novoの突然変異の証拠と、コントロールにおける突然変異の不在または非常に低い頻度の組み合わせに基づいて、ASDリスク遺伝子の有力な候補として同定しました（PMID 26401017）。また、PTEN遺伝子の変異は、Cowden症候群（同症候群を持つ人の亜集団が自閉症を発症する疾患）の原因となることから、PTENはsyndromic ASD遺伝子として指定されています（PMID 11496368）。