POLE遺伝子

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(更新日：2023/08/19)

1 POLE遺伝子

POLE遺伝子

POLE遺伝子産物は、DNA結合活性、DNA指向性DNAポリメラーゼ活性、クロマチン結合活性を可能にする。DNA代謝過程および有糸分裂細胞周期のG1/S転移に関与。核形質および細胞膜に存在。イプシロンDNAポリメラーゼ複合体の一部。大腸がん（多発性）、子宮内膜がん（多発性）、肺がん（多発性）、ミスマッチ修復がん症候群に関与。

承認済シンボル：POLE
遺伝子名：DNA polymerase epsilon, catalytic subun

参照：
一次ソース
遺伝子OMIM番号174762
Ensembl :ENSG00000177084
AllianceGenome　: HGNC : 9177
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：DNA polymerases
遺伝子座: 12q24.33

POLE遺伝子の機能

参照

POLE遺伝子はDNAポリメラーゼεの触媒サブユニットをコードしている。この酵素はDNA修復と染色体DNA複製に関与している。この遺伝子の変異は、大腸癌12、顔面異形、免疫不全、livedo（網状皮斑）、低身長と関連している。2013年9月、RefSeqより提供。

POLE遺伝子の発現

骨髄（RPKM 12.9）、精巣（RPKM 10.8）、その他24組織で幅広く発現

POLE遺伝子と関係のある疾患

※OMIIMの中括弧”{ }”は、多因子疾患または感染症に対する感受性に寄与する変異を示す。[ ]は「非疾患」を示し、主に検査値の異常をもたらす遺伝的変異を示す。クエスチョンマーク”? “は、表現型と遺伝子の関係が仮のものであることを示す。

facial dysmorphism, immunodeficiency, livedo, and short stature (FILS) syndrome

615139
AR（常染色体劣性）　3　

FILSは、染色体12q24にあるPOLE遺伝子（174762）のホモ接合体変異により発症する。

FILS症候群は、主に顴骨低形成を伴う軽度の顔面異形成、出生時からの皮膚のlivedo（網状皮斑）、再発性感染症を引き起こす免疫不全、および低身長を特徴とする（Pachlopnik Schmidらによる要約、2012年）。

Pachlopnik Schmidら(2012)は、11人が軽度の顔面異形、免疫不全、livedo、および低身長を含む一連の特徴を示したフランスの大規模な多世代血族を報告した。さらに3人の家族がこれら4つの特徴のうち2つか3つを示した。顔面異形は、高い額と顴骨低形成を含んでいた。リベド（livedo）は通常出生時からみられ、1人を除くすべての患者の頬、前腕、脚の皮膚にみられた。年齢が高くなるにつれて、頬に毛細血管拡張がみられた。成長障害は幼児期に認められ、成人期には様々な低身長となった。頭囲は正常で、相対的な大頭症であった。3人の患者には疼痛を伴う骨形成異常があり、長骨骨幹部にはラクナ骨病変、皮質肥厚、造形欠損が認められた。2人を除くすべての患者に免疫不全がみられ、呼吸器感染症、髄膜炎を繰り返した。臨床検査では、IgMおよびIgG2レベルの低下、同種血球凝集素力価の低下、多糖類抗原に対する抗体の欠如、メモリーB細胞数の減少がみられた。さらに、数人の患者ではナイーブT細胞数が少なく、T細胞増殖が低下していた。アレルギー、自己免疫、日和見感染、悪性腫瘍は認められなかった。姉妹染色分体交換は正常であった。

Thiffaultら（2015）は、子宮内発育遅延（IUGR）を示し、出生後に低身長と小頭症を呈したパレスチナ人女児（CMH812）を研究した。異形の特徴として、顴骨と下顎の低形成、突出した鼻梁と鼻柱、下垂した口蓋裂、小さな口、低く後方に回転した耳などがあった。数ヵ月にわたり、顔面と四肢にレース状の網状色素沈着が認められた。破折歯は小さく、形成不全であった。慢性鼻副鼻腔炎と膿性中耳炎を伴う肺感染症を経験した。生後20ヵ月時、汎血球減少、脾腫、肝炎、急性サイトメガロウイルス感染で入院。IgM、IgG2、IgG4が低く、肺炎球菌ワクチンに対する血清学的反応も百日咳抗原やカンジダ抗原に対するリンパ球反応も認められなかった。

intrauterine growth retardation, metaphyseal dysplasia, adrenal hypoplasia congenita, genital anomalies, and immunodeficiency (IMAGE-I) syndrome

618336
AR（常染色体劣性）　3　

子宮内発育遅延、骨端異形成、先天性副腎低形成、生殖器異常および免疫不全症（IMAGEI）は、染色体12q24上のPOLE遺伝子（174762）の複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされる。

IMAGEIは、子宮内発育遅延、骨端形成不全、先天性副腎低形成、生殖器異常および免疫不全を特徴とする常染色体劣性遺伝性疾患である。患者は特徴的な顔貌を示し、リンパ球欠損の証拠を伴う多様な免疫機能不全を示す（Loganら、2018年）。

免疫不全を伴わない常染色体優性遺伝形式（IMAGE；614732）は、染色体11p15上のCDKN1C遺伝子（600856）の変異によって引き起こされる。

Pedreiraら（2004）は、子宮内発育遅延（IUGR）および低位小耳症、小顎症、両側陰睾、小陰茎などの異形性を伴う先天性副腎低形成（AHC）を有する5歳のオーストラリア人男児を報告した。副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）静注刺激により、原発性副腎不全が確認された。さらに、特に膝と足首の骨幹縁の拡大と硬化を伴う顆長骨などの骨格異常がみられた。手のX線は特徴的で、短管骨の骨幹部が陥没し、遠位指節間関節の骨端が「象牙色」に密集していた。

Tanら(2006)は、IUGR、AHC、および前頭部隆起と小さな低位耳を含む異形顔貌を有する2人のオーストラリア人姉妹を報告した。2人とも性器は正常であった。年長の女児は呼吸器感染症を発症した後、生後3ヵ月で急死した。生後6ヵ月の女児の放射線学的検査では、肋骨の骨幹部が拡大し、中手骨と近位指骨の骨幹部が陥没し、大腿骨頭端骨が欠如していた。この家族の2人の兄は正常な成長と発育であった。

Loganら（2018）は、Pedreiraら（2004）およびTanら（2006）によって報告された患者を含む、IMAGEIを有する12家族から15人の患者を調査した。全例がIUGRであり、出生後に有意な低身長を認めた（範囲、-5.5～-11.27SD）。頭囲も有意に減少していたが（-2.7〜-8.03SD）、それほど深刻ではなく、相対的な大頭症であった。罹患者は一般的な顔貌を示し、細長い鼻、小さく後方に回転した耳、叢生した歯列、小顎症、短い広頚を認めた。副腎機能不全は15例中12例に認められ、罹患した男性全員に両側性陰睾および/または膀胱直下症を含む泌尿生殖器異常がみられた。骨格の異常としては、骨減少症、骨幹形成不全、股関節の発育不全がみられた。さらに、11人の患者に免疫不全がみられ、その多くはリンパ球サブセットの欠損および/またはIgM低ガンマグロブリン血症であり、3人の患者ではナチュラルキラー細胞の欠損がみられた。2人の患者と1人の患者の姉妹は呼吸器感染症で死亡した。

{Colorectal cancer, susceptibility to, 12}　大腸がん感受性12

615083
AD（常染色体優性）　 3

染色体12q24にあるPOLE遺伝子（174762）のヘテロ接合体変異により、大腸がん12（CRCS12）への感受性が付与される。

大腸癌-12（CRCS12）は常染色体優性遺伝の疾患であり、大腸腺腫および癌の発生に対する高確率の素因を特徴とし、多発性かつ巨大な腫瘍の発生傾向は様々である。発症は通常40歳以前である。腫瘍の組織学的特徴は、目立たないこともあれば（Pallesら、2013年）、マイクロサテライト不安定性（MSI）を示すこともある（Elsayedら、2015年）。

Pallesら(2013)は、8人が大腸癌素因を有する大腸腺腫症候群の様々な症状を有する3世代の大家族を報告した。罹患者は23歳から61歳の成人期に多発性腺腫または大腸癌を発症した。その後、同じ疾患の血統がさらに12系統同定された。すべて常染色体優性遺伝で、多発性腺腫および/または大腸がんの素因を示し、発症は通常40歳以前であった。腫瘍の組織学的特徴は目立たなかったが、全てマイクロサテライトは安定であった。

Elsayedら（2015）は、遺伝子解析によりCRCS12が確認されたオランダの2家族と血縁関係のないオランダ人患者を報告した。最初の家族では、母親が40歳の時にMSI大腸腫瘍と2つの腺腫と診断された。その後、彼女は50歳で多発性大腸ポリープとマイクロサテライト安定型子宮内膜癌を発症した。彼女の息子は30歳でMSI腺癌と診断された。これらの患者の腫瘍組織は、リンチ症候群を示唆するMSH2（609309）および／またはMSH6（600678）蛋白発現の消失を示したが（例えば、120435を参照）、これらの遺伝子に生殖細胞系列変異はなかった。母親の腫瘍はハイパーミューテーター表現型を示し、いくつかの遺伝子に複数の体細胞変異が認められた。2番目の家系では、34歳の時に本人が多発性ポリープと診断された。癌を伴った腺腫は、免疫組織化学的にMSH2およびMSH6蛋白の染色消失を伴うMSIを示したが、これらの遺伝子に生殖細胞系列変異は認められなかった。この患者には大腸癌や他の癌の家族歴があったが、親族からのDNAや腫瘍組織サンプルは入手できなかった。血縁関係のないオランダ人患者は、33歳でマイクロサテライト安定型結腸癌とポリポーシスと診断された。分析に使用できる腫瘍組織はなかった。これらの患者の一部で観察されたMSIは、Pallesら（2013年）が報告した家族の腫瘍で観察されたマイクロサテライト安定性とは対照的であった。

Bellidoら（2016年）は、de novo発生の新規症例を含む、POLE L424V変異を有する20家系47例の表現型データをレビューした。確認が可能な23人の保因者における大腸腺腫の平均数は19.3個で、範囲は1～68個であった；82％が2個以上、74％が5個以上であった。大腸がんは47人中30人（64％）に診断され、初診時の平均年齢は40.7歳であった。脳腫瘍は47人中3人（6％）に認められ、診断時の平均年齢は30.6歳であった。十二指腸腺腫は14例中7例（50％）に認められた。著者らは、減弱型腺腫性ポリポーシスの患者、および乏突起ポリポーシスの有無にかかわらず他の型のCRCにおいて、POLEの変異を検査することを推奨している。