MSH6遺伝子

ホーム東京・ミネルバクリニック取扱い遺伝子検査遺伝子リストMで始まる遺伝子MSH6遺伝子

(更新日：2023/08/15)

1 MSH6遺伝子

MSH6遺伝子

MSH6遺伝子産物は、DNAに作用するATP依存性活性、酵素結合活性、メチル化ヒストン結合活性、DNA結合活性、MutLalpha複合体結合活性、アデニルリボヌクレオチド結合活性などの機能に寄与する。ミスマッチ修復、DNA組み換えの負の制御、ヘリカーゼ活性の正の制御に関与している。ゴルジ体、細胞質、核小胞に存在。MutSalpha複合体の一部。リンチ症候群、結腸直腸癌、子宮内膜癌、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌5型、ミスマッチ修復癌症候群に関与。乳がん、骨肉腫、膀胱がんのバイオマーカー。

承認済シンボル：MSH6
遺伝子名：mutS homolog 6
参照：
一次ソース
遺伝子OMIM番号600678
Ensembl :ENSG00000116062
AllianceGenome　: HGNC : 7329
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：MutS homologs，PWWP domain containing
遺伝子座:2p16.3

MSH6遺伝子の機能

参照

MSH6遺伝子はDNAミスマッチ修復MutSファミリーメンバーをコードしている。大腸菌では、MutSタンパク質は修復前にミスマッチしたヌクレオチドの認識を助ける。MutSホモログには、Walker-Aアデニンヌクレオチド結合モチーフと呼ばれる約150アミノ酸の高度に保存された領域が存在する。コードされたタンパク質はMSH2とヘテロ二量体化してミスマッチ認識複合体を形成し、DNAミスマッチが結合したり解離したりする際にADPとATPを交換する双方向の分子スイッチとして機能する。この遺伝子の変異は、遺伝性非ポリポーシス結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌と関連している可能性がある。異なるアイソフォームをコードする転写産物の変異体が報告されている。2013年7月、RefSeqより提供。

MSH6遺伝子の発現

卵巣(RPKM 15.4)、精巣(RPKM 14.1)、その他25組織で特異的に発現

MSH6遺伝子と関係のある疾患

※OMIIMの中括弧”{ }”は、多因子疾患または感染症に対する感受性に寄与する変異を示す。[ ]は「非疾患」を示し、主に検査値の異常をもたらす遺伝的変異を示す。クエスチョンマーク”? “は、表現型と遺伝子の関係が仮のものであることを示す。

Lynch syndrome 5　リンチ症候群5

614350
AD（常染色体優性）　 3

リンチ症候群-5（LYNCH5）は、遺伝性非ポリポーシス大腸癌5型（HNPCC5）としても知られ、染色体2p16上のMSH6遺伝子（600678）のヘテロ接合体変異によって引き起こされる。

リンチ症候群-5（LYNCH5）または遺伝性非ポリポーシス大腸癌5型（HNPCC5）は、通常成人期中期に大腸癌および／または大腸外癌、特に子宮内膜癌が発症することを特徴とする癌素因症候群である。この疾患は常染色体優性遺伝を示し、不完全浸透である（Castellsagueらによる要約、2015年）。

臨床的特徴

Miyakiら（1997）はHNPCC5の家族を報告した。発端者は成人発症の結腸直腸がんと子宮内膜がんに罹患し、その姉妹は子宮内膜がんに罹患した。子宮内膜がんまたは卵巣がんに罹患した他の姉妹は、その子孫にMSH6突然変異が検出されたことから、同じ生殖細胞系列MSH6突然変異を有すると推定された。この家系はアムステルダム基準を満たさなかったが、この家系の患者は大腸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、および膵臓がんを有していた。Miyakiら（1997）は、この家系では子宮内膜がんと卵巣がんが優勢であったことを注目に値するとした。

Wijnenら（1999）は、MSH6遺伝子変異を有する非定型HNPCC家系では、子宮内膜の異型過形成病変および癌の頻度が非常に高いことを見出した。女性のMSH6遺伝子変異保有者では73％であったのに対し、MSH2遺伝子変異保有者では29％、MLH1遺伝子変異保有者では31％であった。さらに、癌の発症年齢の遅延と不完全浸透性はMSH6突然変異保因者の特徴的な臨床的特徴であった。この結果は、子宮内膜の腫瘍（608089）が女性のMSH6突然変異保因者におけるHNPCCの最も一般的な臨床症状であり、大腸癌はHNPCCを定義するための必須条件とは考えられないことを示している。

Wagnerら(2001)は、非定型HNPCCでMSH6変異を有するオランダの大家族では、MSH2(609309)またはMLH1(120436)に変異を有する家族と比較して、大腸癌が有意に減少していることを見出した(pは0.001未満)。子宮内膜癌は女性の変異保因者に多く（悪性腫瘍13例中6例）、尿路の移行細胞癌は男女保因者の10％に認められた。結腸直腸癌と子宮内膜癌の平均発症年齢は、MSH2またはMLH1に変異のある家系に比べて遅れていた。

Suchyら(2002)はポーランドのMSH6家系について報告しており、この家系では遅発性の子宮内膜型の卵巣癌が特徴的であった。この家系では49歳の時に両側卵巣癌が発見された。父親は83歳で結腸癌で死亡し、父方の祖母は69歳で子宮内膜癌で死亡した。子宮内膜がんは、いとこが57歳で診断された。卵巣癌はWagnerら（2001年）によってMSH6家系で報告されていた。

Kastrinosら（2009年）は、米国の集団ベースのレトロスペクティブ研究で、MSH6遺伝子変異を有する11家系に3例の膵臓癌を認めた。リスク推定値を算出するには数が少なすぎたが、著者らは膵癌がHNPCCの構成要素であると結論づけた。

Castellsagueら（2015年）は、ケベック州のフランス系カナダ人でHNPCC5を有する11家族を報告した。診断時の平均年齢は44.2歳で、腫瘍はHNPCCスペクトラムの範囲内であったが、主に大腸癌と子宮内膜癌が含まれていた。その他のまれな腫瘍としては、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、胃癌、非ホジキンリンパ腫があった。全ファミリーの中で、11人の罹患キャリア女性のうち8人（73％）に子宮内膜癌がみられ、これはMSH6が女性に典型的にみられる癌であることを示唆している。

Wijnenら（1999）は、MSH6遺伝子変異を有する非定型HNPCC家系では、非定型過形成病変およびがんの頻度が非常に高いことを見出した。

Mismatch repair cancer syndrome 3　ミスマッチ修復がん症候群3

619097
AR（常染色体劣性） 3

ミスマッチ修復がん症候群-3（MMRCS3）は、染色体2p16上のMSH6遺伝子（600678）のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされる。

ミスマッチ修復癌症候群-3（MMRCS3）は、脳腫瘍、血液悪性腫瘍、消化器腫瘍を特徴とする常染色体劣性遺伝の小児癌素因症候群である。多発性カフェオレ斑、腋窩そばかす、まれに神経線維腫症I型（NF1；162200）を思わせるLisch結節がみられることがある（Hegdeら、2005、Ostergaardら、2005）。マイクロサテライト不安定性が腫瘍サンプルで検出されることがある（Hegdeら、2005年）。

臨床的特徴

（2004）は、中脳の悪性乏突起膠腫による複視と頭痛を呈し、部分切除、放射線療法、化学療法により治療された10歳の男児を報告した。12歳の時に直腸S状結腸の腺癌を発症した。6つのカフェオレ斑が認められた。脳腫瘍の再発により12歳で死亡した。

Hegdeら（2005年）は、パキスタン人家族の2人の兄妹、それぞれ5歳と8歳でリンパ腫と大腸がんと診断された男児と、8歳で多形性膠芽腫を発症したその妹を調査した。二人ともカフェオレ斑と腋窩そばかすがあった。男児は9歳で、女児は10歳で死亡した。姉妹の膠芽腫についてマイクロサテライト不安定性アッセイを行ったところ、生殖細胞系列DNAと比較して、検査したマーカーの40％以上に不安定性が認められた。

Ostergaardら（2005年）は、NF1と臨床診断された2人の同胞が、幼少期に中枢神経系（CNS）の腫瘍を発症したことを報告した。9歳の時、男児は毛様細胞性星細胞腫を発症し、切除された。その際、カフェオレ斑と腋窩そばかすが認められた。腫瘍は6ヵ月後に再発し、退形成性星細胞腫と診断された。再発した脳腫瘍の放射線治療中に、T細胞リンパ腫を呈した。治療にもかかわらず、リンパ腫は心臓に浸潤し、死亡した。男の子の妹は、生後3ヶ月までにカフェオレ斑ができ、2歳の時に脊髄膠芽腫を発症し、歩行能力を失った。その時、腋窩そばかすが認められた。その10ヵ月後に脳腫瘍を発症して、4ヵ月後に死亡した。兄妹は2人ともIgA欠損症であった。

Auclairら（2007）は、2人の姉妹にNF1を示唆する特徴（カフェ・オ・レ斑、Lisch結節など）があり、それぞれ致死的な膠芽腫と腺腫性大腸ポリープを伴っていた家族を報告している。NF1の家族歴はなく、NF1遺伝子に変異は確認されなかった。家族歴では、母方の大叔母が59歳で子宮内膜癌に罹患しており、父方の親戚に結腸ポリープの可能性のある者が数人いた。生存しているポリープのある姉妹の腫瘍性大腸組織では、MSH6蛋白の欠損とマイクロサテライト不安定性が認められた。この患者には、直径1〜3cmの腺腫性ポリープが11個、結腸の全長にわたって認められ、その一部は高度な異形成を示した。彼女は19歳の時に乏突起膠腫を発症し、24歳の時に盲腸と横行結腸に2つの同期性結腸腺癌が見つかった。彼女は急速な悪性化により1年後に死亡した。

Poleyら（2007年）は、非ホジキンリンパ腫、乏突起膠腫、およびカフェオレ斑を有するモロッコ系男児を研究した。リンパ腫と乏突起膠腫はともにマイクロサテライト不安定性が低く、MSH6タンパク質が染色されなかった。正常組織もMSH6陰性であった。さらなる遺伝子解析はできなかった。カフェオレ斑のある兄弟が8歳の時に髄芽腫で死亡していた。

{Endometrial cancer, familial}　家族性子宮内膜がん感受性

AD（常染色体優性）　SMu（体細胞突然変異） 3

様々な遺伝子の突然変異が子宮内膜癌に罹りやすい原因であるという証拠があるため、この項目には番号記号（#）が使われている。エントリ番号の前の数字記号(#)は、記述的なエントリであること、通常は表現型であり、固有の遺伝子座を表さないことを示す。

子宮内膜癌の約20％はマイクロサテライト不安定性（MSI）を示し（Simpkins et al. 子宮内膜癌に関与すると同定されているミスマッチ修復遺伝子には、MSH2（609309）、MSH3（600887）、MSH6（600678）、MLH1（120436）およびMLH3（604395）がある。

一部の家系では、子宮内膜癌は同一人物または遺伝性非ポリポーシス大腸癌1型（HNPCC1）またはHNPCC2型（リンチ症候群としても知られている）個体の大腸癌と関連している(120435)。リンチ症候群IIは子宮内膜癌を含む結腸外癌を来す。

Mooreら（2020年）は、全ゲノムシークエンシングを用いて、正常ヒト子宮内膜細胞は、年間約29塩基置換で増加する総突然変異量を有するクローン性細胞集団であり、子宮内膜癌のそれよりも何倍も低いことを示した。正常な子宮内膜腺は、がん遺伝子のドライバー変異を頻繁に持ち、その負荷は年齢とともに増加し、分娩数とともに減少する。ドライバーを持つ細胞クローンは、しばしば生後数十年の間に発生し、その後子宮内膜の上皮内層に徐々にコロニー形成する。Mooreら(2020)は、自分たちの結果は、おそらくその構造と生理の違いによって形成されたものであろうが、突然変異のランドスケープが正常組織間で著しく異なることを示しており、子宮内膜癌に至る腫瘍性変化の過程は人生の早い時期に開始されることを示していると結論づけた。