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MET遺伝子

MET

遺伝子名: met proto-oncogene (hepatocyte growth factor receptor)
別名: HGFR; RCCP2, Oncogene MET; met proto-oncogene
染色体: 7
遺伝子座: 7q31.2
遺伝カテゴリー: Genetic Association-Functional-Multigenic CNV-Rare single gene variant
関連疾患: Deafness, autosomal recessive 97 616705 AR
{Osteofibrous dysplasia, susceptibility to} 607278 AD
Hepatocellular carcinoma, childhood type, somatic 114550
Renal cell carcinoma, papillary, 1, familial and somatic 605074

omim.org/entry/164860

機能

MET遺伝子にコードされているタンパク質は、チロシンキナーゼ活性を有する肝細胞増殖因子受容体である。一本鎖の前駆体タンパク質は、翻訳後に切断されてαおよびβサブユニットを生成し、これらがジスルフィド結合して成熟した受容体を形成します。

Bottaroら(1991)は、c-Metプロトコジーン製品のβサブユニットが肝細胞成長因子(HGF; 142409)の細胞表面受容体であることを示した。

Cooper(1992)は、「トランスフェクションによる検出から肝細胞成長因子の膜貫通型受容体へ」と題した論文で、MET遺伝子に対する理解の発展を振り返っている。

Powellら(2001)は、in situハイブリダイゼーションとイムノブロッティングを用いて、発育中のマウス前脳の大脳壁と神経節乳頭におけるHGFとMETの発現を検出した。Powellら(2001)はスキャッターアッセイを用いて、前脳の運動活性はHGFによるものであると結論づけている。

Giordanoら(2002)は、セマフォリン4D(SEMA4D、601866)受容体、プレキシンB1(PLXNB1、601053)、METが上皮細胞の侵襲的成長に関与していることを示した。SEMA4DがPLXNB1に結合すると、METのチロシンキナーゼ活性が刺激され、その結果、両受容体のチロシンリン酸化が生じた。この効果は、METの発現を欠く細胞では見られなかった。

Carroloら(2003)は、げっ歯類のマラリア原虫Plasmodium bergheiの胞子虫の移動による肝細胞の損傷が、HGFの分泌を誘導し、肝細胞を感染しやすい状態にすることを示した。感染は、分泌されたHGFがHGF受容体であるMETを活性化することで成立する。マラリア原虫はMETを主要な結合部位としてではなく、宿主細胞を感染しやすくするシグナルの媒介者として利用していたのである。HGF/METシグナルは、宿主細胞のアクチン細胞骨格の再編成を誘導し、これが肝細胞内での寄生虫の初期発生に必要であることがわかった。

KaushanskyとKappe(2011)は、Carroloら(2003)が報告したP. bergheiによるHGF誘導のメカニズムが、他の種の原虫にも当てはまるかどうかを調べた。その結果、P. bergheiでは再現できたが、他のげっ歯類のマラリア原虫であるP. yoeliiや、ヒトのマラリア原虫であるP. falciparumでは再現できなかったという。RodriguezとMota(2011)は、この結果に同意しつつ、異なるげっ歯類モデルは、マラリア原虫感染のメカニズムを理解する上で有用であり、将来のマラリア対策に貢献すると述べています。

Shenら(2000)は、Listeria monocytogenesの表面タンパク質InIBがMETの細胞外ドメインと結合することで、細菌の哺乳類細胞への侵入を促進することを発見した。InIBまたは全リステリア細胞で細胞を処理すると、METの急速なチロシンリン酸化が誘導されるとともに、上皮細胞の「散乱」が生じた。MET陽性の細胞株はL. monocytogenesの侵入を許したが、MET欠損の細胞株は許されなかったことから、METが感染に必要であることが示された。Shenら(2000)は、InIBは、宿主の受容体チロシンキナーゼ経路を利用して細菌の侵入を誘導する、新規のMETアゴニストであると結論づけている。

Veiga and Cossart(2005)は、L. monocytogenes InIBがCBL(165360)依存的にMETのモノユビキチン化エンドサイトーシスを誘導し、そのエンドサイトーシスを利用して哺乳類細胞に侵入することを発見した。L. monocytogenesは、METに加えて、侵入時にEEA1(605070)、CBL、クラスリン(CLTC;118955参照)、ダイナミン(DNM1;602377参照)と共局在した。CBLをダウンレギュレートしたり、エンドサイトマシンの主要な構成要素をRNA干渉でノックダウンすると、細菌の侵入が阻害されることから、エンドサイトマシンが細菌の内在化の鍵を握っていることがわかった。

上皮成長因子受容体(EGFR; 131550)のキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブとエルロチニブは、EGFR活性化変異を有する肺がんに対して有効な治療法であるが、これらの腫瘍は必ず薬剤耐性を獲得する。Engelmanら(2007年)は、MET(164860)プロトコジーンの局所的な増幅の結果、ゲフィチニブに対する耐性を獲得したゲフィチニブ感受性肺がん細胞株を報告している。これらの細胞でMETシグナルを阻害すると、ゲフィチニブに対する感受性が回復した。ゲフィチニブやエルロチニブに抵抗性を示した肺がん18検体中4検体(22%)でMETの増幅が検出された。Engelmanら(2007)は、METの増幅が、EGFR/ERBBファミリー受容体に特異的と考えられる経路であるERBB3(190151)依存的なホスホイノシチド3キナーゼの活性化を促進することにより、ゲフィチニブ耐性を引き起こすことを明らかにした。したがって、Engelmanら(2007)は、METの増幅が他のERBB駆動型の癌においても薬剤耐性を促進する可能性を提唱した。

Zouら(2007)は、肝細胞増殖因子受容体METが、FASを封じ込めることにより、FAS(134637)を介した肝細胞のアポトーシスを防ぐのに重要な役割を果たしていることを報告した。また、METによるFASの拮抗作用は、ヒトの脂肪肝では無効であることも明らかにした。さらに、METのαサブユニットの細胞外N末端付近にあるYLGAアミノ酸モチーフが、FASの細胞外部分に特異的に結合し、FASリガンド(FASL; 134638)の拮抗剤およびFASの三量体化阻害剤として機能するのに必要かつ十分であることを、構造機能研究を通じて明らかにした。Zouら(2007)は、脂肪性肝疾患のマウスモデルを用いて、合成YLGAペプチドが肝細胞のアポトーシスと肝障害を和らげることを示し、それゆえに治療の可能性があることを示した。

Rodgersら(2014)は、幹細胞の静止状態は、G0と「G-Alert」と呼ばれる「アラート」の2つの異なる機能相からなることを示した。幹細胞は、損傷によって誘発される全身性のシグナルに応じて、これらの相の間を積極的かつ可逆的に移行する。Rodgersら(2014)は、筋幹細胞に特化した遺伝的マウスモデルを用いて、mTORC1(601231参照)の活性が衛星細胞のG0からG-Alertへの移行に必要かつ十分であり、HGF受容体c-Metを介したシグナル伝達も必要であることを示した。また、Rodgersら(2014)は、静止期の幹細胞のいくつかの集団において、G0からG-Alertへの移行を確認した。G-Alertに移行した静止期の幹細胞は、組織再生機能の向上を有する。Rodgersら(2014)は、静止期の幹細胞がG-Alertに移行することは、「警告」メカニズムとして機能していると提唱している。これは、幹細胞が傷害やストレスの条件下で迅速に対応できるようにする適応反応であり、細胞周期に入るための下準備となる。

Finisguerraら(2015年)は、METがそのリガンドである肝細胞増殖因子(HGF;142409)に応答して好中球の化学吸引および細胞毒性に必要であることを示した。マウスの好中球におけるMETの欠失は、腫瘍の成長と転移を促進する。この表現型は、原発巣と転移巣の両方への好中球の浸潤の減少と相関している。同様に、Metは大腸炎、皮疹、腹膜炎などの際の好中球の浸潤にも必要である。メカニズム的には、Metは、腫瘍由来の腫瘍壊死因子α(TNFA; 191160)やその他の炎症性刺激によって、マウスおよびヒトの好中球に誘導される。このMetの誘導は、活性化した内皮上での好中球の移動や、HGF刺激による誘導性一酸化窒素合成酵素(NOS2;163730)の産生に重要な役割を果たしている。その結果、HGF/METに依存した好中球による一酸化窒素の放出は、がん細胞の殺傷を促進し、腫瘍の成長と転移を抑制する。METキナーゼ阻害剤を全身投与した後、Finisguerraら(2015年)は、がん細胞におけるMETターゲティングの治療効果が、好中球におけるMET遮断から生じるプロトゥモラル効果によって一部相殺されることを証明した。Finisguerraら(2015年)は、彼らの研究により、好中球におけるMETの前例のない役割が明らかになり、がんにおけるMET標的療法の潜在的な「アキレス腱」が示唆され、特定の炎症性疾患において抗MET薬を評価する理論的根拠が裏付けられたと結論づけている。

発現

Cooperら(1984)は、化学的に形質転換されたヒト骨肉腫由来の細胞株から形質転換遺伝子をクローニングし、それを7p11.4-qterにマッピングした。ERBB(131550)を除く全ての既知の癌遺伝子との同一性は、それらが他の染色体にコードされているという事実から除外された。ERBBとの同一性は、2つのプローブの直接ハイブリダイゼーションが失敗したことから除外されたと思われる。METはCooperら(1984)によって提案された呼称である。

Deanら(1985)は、METが癌遺伝子のチロシンキナーゼファミリーに属することを示した。METは、ヒトのインスリン受容体やABL癌遺伝子に最も近い配列であると考えられた。

METのcDNAの配列から、Parkら(1987)は、この癌遺伝子は、当時は未知のリガンドに対する細胞表面の受容体であると結論づけた。c-Metプロトコジーンは、50kD(α)と145kD(β)のジスルフィド結合したサブユニットからなる受容体様チロシンキナーゼである。完全に処理されたc-Met製品では、αサブユニットは細胞外にあり、βサブユニットは細胞外、膜貫通、チロシンキナーゼドメイン、およびチロシンリン酸化部位を持つ。

Grayら(2015年)は、骨軟骨異形成(607278;MOLECULAR GENETICS参照)を有する2つの血縁関係のない家族の罹患者の病変組織における免疫組織化学的染色およびウェスタンブロット分析により、骨芽細胞および破骨細胞の両方にMETが存在することを示した。また、年齢をマッチさせた健常者から得た骨端症の骨を用いたアッセイでも、検出可能なレベルのMETが示された。

自閉症スペクトラムASDとの関係

MET遺伝子と自閉症との遺伝的関連性については、多くの研究が行われている。白人、日本人、イタリア人の集団や、複数の研究で得られたAGREファミリーコホートにおいて、正の関連性が認められている。興味深いことに、METと統合失調症との間にも正の関連が認められているが、PDDとの間には関連が認められていない。さらに、生化学的な研究では、ASD患者ではMETタンパク質レベルの低下とMETシグナルの全般的な障害が見られている。

その他の疾患との関係

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遺伝子  MIM 164860
遺伝子座 7q31.2
疾患名 遺伝性乳頭状腎細胞癌
(HPRC)
遺伝形式 常染色体優性
疾患頻度 発症時年齢は家族間で大きく異なり19~66歳で平均年齢は42歳。 "}”>HPRCは浸透度が高い(100%近い)。
発症時年齢は家族間で大きく異なり19~66歳で平均年齢は42歳。
 理由 MET遺伝子のヘテロ接合性病原性変異体が家族性乳頭状腎細胞癌のまれな症例で報告されている。MET遺伝子のヘテロ接合性病原性変
異体が家族性乳頭状腎細胞癌のまれな症例で報告されている。
 詳細 遺伝性乳頭状腎細胞がん(HPRC)は、両側性および多病巣性タイプ1乳頭状腎細胞がん(RCC)を発症させやすい

常染色体優性遺伝性症候群である。現在までのところ、HPRCのすべての症例がタイプ1乳頭状RCCを発症し、この疾患に関連する腎以外の症状は報告されていない。遺伝性乳頭状腎細胞がん(HPRC)は、両側性および多病巣性タイプ1乳頭状腎細胞がん(RCC)を発症させやすい常染色体優性遺伝性症候群である。
現在までのところ、HPRCのすべての症例がタイプ1乳頭状RCCを発症し、この疾患に関連する腎以外の症状は報告されていない。
若年性ポリポーシス症候群(JPS)は胃、小腸、結腸、直腸を主とする消化管に罹患する過誤腫性ポリープとして特徴づけられる。
ここでの“若年性”はポリープ発症年齢を表現しているのではなく、むしろポリープの形態を表現した用語である。
JPSの患者の多くは20歳までにポリープを発症しているが、生涯で4個から5個のみのポリープ数の人もいれば100個以上認められる人もいる。
もし、ポリープに対して治療されなかった場合、ポリープからの出血や貧血の原因となり得る。
ほとんどの若年性ポリープは良性であるが悪性化することもある。
JPS家系での消化器癌発症リスクは9~50%である。中でも大腸がんの発症リスクが最も高いが、胃や上部消化管、膵臓がん発症例も報告されている。
OMIM 605074
Pubmed 24359990,
11551094

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プロフィール

この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

仲田洋美のプロフィールはこちら

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