目次
FLCN遺伝子
FLCN遺伝子産物は、GTPase活性化活性、酵素結合活性、酵素阻害活性を有する。アミノ酸飢餓に対する細胞応答、核酸塩基含有化合物代謝プロセスの制御、シグナル伝達の制御など、いくつかのプロセスに関与している。繊毛、リソソーム膜、微小管細胞骨格など、いくつかの細胞構成要素に存在する。細胞間接触領域とミッドボディ(哺乳類の細胞に見られる一過性の構造で、分裂している細胞が完全に分離する直前の細胞質分裂の終了間際に存在するもの)に共局在する。Birt-Hogg-Dube症候群、大腸がん、原発性自然気胸、腎細胞がんなどに関与している。
承認済シンボル：FLCN
遺伝子名：folliculin
参照：
一次ソース
遺伝子OMIM番号607273
Ensembl :ENSG00000154803
AllianceGenome : HGNC :
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：DENN domain containing
遺伝子座: 17p11.2
FLCN遺伝子の機能
（参照）
この遺伝子は、17番染色体上のスミス・マゲニス症候群領域に存在する。この遺伝子の変異は、線維毛包腫、腎腫瘍、肺嚢胞、気胸を特徴とするBirt-Hogg-Dube症候群と関連している。この遺伝子の選択的スプライシングにより、異なるアイソフォームをコードする2つの転写バリアントが生じる。2008年7月、RefSeqによって提供された。
Babaら（2006）は、FNIP1（610594）とHEK293細胞で発現したFLCNの共免疫沈降とin vitro結合アッセイを用いて、FLCNのC末端とFNIP1のアミノ酸300から1166がFLCN-FNIP1最適結合に必要であることを明らかにした。FLCNとFNIP1は細胞質で網目状に共局在していた。FNIP1はAMPK（602739参照）によってリン酸化され、そのリン酸化はAMPK阻害剤によって用量依存的に阻害され、その結果、FNIP1の発現が減少した。FLCNのリン酸化はラパマイシンやアミノ酸飢餓により減少し、FNIP1の過剰発現により促進されたことから、FLCNのリン酸化はmTOR（601231）およびAMPKシグナルにより制御されている可能性が示唆された。Babaら（2006）は、FLCNとFNIP1がAMPKとmTORのシグナル伝達経路を通じて、エネルギーおよび/または栄養素の感知に関与している可能性があると結論づけた。
Hartmanら（2009）は、いくつかのヒト細胞株を用いた小干渉RNAを用いて、TSC2（191092）のダウンレギュレーションがリボソームタンパク質S6（RPS6；180460）のリン酸化を促進し、一方、BHDのダウンレギュレーションがRPS6のリン酸化を減少させたことから、TSC2およびBHDがそれぞれTORC1複合体の活性（601231参照）の低下および上昇を調節していると考えられると報告している。
Hudonら（2010）は、FLCNを減少または再発現させた2つのヒト腎細胞癌（RCC）株のヌードマウス異種移植アッセイによって、FLCNの腫瘍抑制活性を確認した。FLCN発現の喪失は、RPS6に文脈依存的に影響を及ぼした。ヒトRCC細胞を固形癌として皮下培養した場合、FLCNの発現レベルの低下と上昇により、Rps6の活性が低下と上昇することが観察された。マウスのFlcn +/-腎臓の切片では、Rps6は多嚢胞性腎臓からの多眼および大きな嚢胞で上昇したが、小さな単一の嚢胞では存在せず、周囲の正常組織では非常に低かった。Hudonら（2010）は、FLCNは腎臓における一般的な腫瘍抑制因子であり、FLCNの発現喪失は、細胞の状況に応じて、RPS6の不適切な上昇または減少した活性化をもたらすと結論づけた。
トランスフェクトされたHEK293細胞の免疫沈降分析、次いでタンパク質プルダウンアッセイにより、Xiaら（2016）は、FLCNがTDP43（TARDBP；605078）と直接相互作用することを示した。FLCNの過剰発現により、TDP43は細胞質に局在し、リソソーム、オートファゴソーム、ユビキチン・プロテアソーム系のマーカーと共局在化した。亜砒酸ストレス下では、TDP43はストレス顆粒と共焦点化した。一方、RNA干渉を介したヒ素処理細胞のFLCN枯渇は、TDP43のストレス顆粒からの解離と核内蓄積を引き起こした。Xiaら（2016）は、FLCNがTDP43の核から細胞質への移動に重要であり、それがストレス顆粒の集合に必要であると結論づけた。
FLCN遺伝子の発現
子宮内膜（RPKM 9.4）、卵巣（RPKM 9.3）、その他25組織でユビキタスな発現を示す
FLCN遺伝子と関係のある疾患
※OMIIMの中括弧”{ }”は、多因子疾患または感染症に対する感受性に寄与する変異を示す。[ ]は「非疾患」を示し、主に検査値の異常をもたらす遺伝的変異を示す。クエスチョンマーク”? “は、表現型と遺伝子の関係が仮のものであることを示す。
Birt-Hogg-Dube syndrome バート・ホッグ・デュベ症候群
OMIM135150 AD（常染色体優性） 3
Birt-Hogg-Dube症候群は、毛包過誤腫、腎腫瘍、および自然気胸を特徴とする常染色体優性遺伝性皮膚疾患である（Nickerson et al.、2002）。
BHDは家族性多発性円盤状線維腫（FMDF; 190340）に類似しているが、組織学的、遺伝学的に異なるものである。
20代から多発性肺嚢胞のため90％という高率で気胸を発症する、約20％40代で腎癌を発症する、顔面などに皮疹がある、を特徴とする。米国では約 400 名のBirt-Hogg-Dube症候群患者が国立癌研究所(NCI)を中心として登録されているが、日本においては診療体制が不備で、有病率も不明である。正しい診断をうけていないと推測される。欧米では皮疹が多いが、アジア人では20％未満である。多発性肺嚢胞とそれによる気胸はアジア人では90％であり、人種間で表現型の差がある。腎癌の有病率は人種による大きな差はない。腎癌の約半数は多発性両側性である。
Colorectal cancer, somatic 大腸がん、体細胞性
OMIM114500 3
大腸、甲状腺、唾液腺に発症する腫瘍との関連が散発性に報告されているが、直接的な関連性についてはまだ証明されていない。
大腸がんは、男女ともによく見られる異質な疾患である。生活習慣や環境の危険因子に加えて、遺伝子の欠陥がCRCの遺伝的素因になる可能性があります。大腸がんは、染色体不安定性、CpG島メチル化表現型、マイクロサテライト不安定性などの異なる分子病原経路の変化により引き起こされる。染色体不安定性は最も一般的な変化であり、全症例のほぼ85%に認められる（Schweigerらによるレビュー、2013年）。
Pneumothorax, primary spontaneous 原発性自然気胸
OMIM173600 AD（常染色体優性） 3
Birt-Hogg-Dube 症候群 (BHD; 135150) は、FLCN遺伝子の変異により、自然気胸、皮膚の線維毛包腫、腎臓・大腸腫瘍のリスク増大を特徴とする症候群である。郡司ら（2007）は、FLCN遺伝子変異に関連する孤立性原発性自然気胸は、不完全な疾患浸透性を示すBHDの臨床スペクトルの一部である可能性を示唆する。自然気胸は、結合組織のある種の遺伝性疾患、特にマルファン症候群（154700）およびエーラスダンロス症候群（例えば、130000を参照）の合併症である。肺水疱は、α-1-アンチトリプシン欠損症（613490）でも発生することがある。
Renal carcinoma, chromophobe, somatic 腎がん、色素嫌性、体細胞性
OMIM144700 3
腎細胞腫瘍のHeidelberg組織学的分類では、腎細胞腫瘍を良性および悪性の実質性新生物に細分化し、可能な場合は、各サブカテゴリーを最も一般的に記録されている遺伝子異常に限定する（Kovacsら、1997年）。悪性腫瘍は、一般的または従来の腎細胞がん（明細胞）、乳頭状腎細胞がん、色素班腎細胞がん、集合管がん、腎髄質がん、および未分類の腎細胞がんにサブ分類されている。一般型または従来型は腎細胞新生物の約75％を占め、染色体3pの高度に特異的な欠失により遺伝学的に特徴づけられる。乳頭状腎細胞がん（605074を参照）は、腎細胞腫瘍の約10％を占める。染色体異常腎細胞がんは、腎細胞新生物の約5％を占める。遺伝学的に、染色体異常の腎細胞がんは、1、2、6、10、13、17、および21番染色体のヘテロ接合性の喪失と低二倍体DNA量の組み合わせによって特徴づけられる。集合管癌は腎細胞癌の約1％を占める。
腎細胞がんは、男性では女性のほぼ2倍の頻度で発生し、米国における発生率は白人と黒人の間で同等である。喫煙は腎細胞癌の可能性を2倍にし、症例の3分の1にも寄与する。また、特に女性では肥満も危険因子となる。その他の危険因子としては、高血圧、非対称エストロゲン療法、石油製品、重金属、アスベストへの職業的暴露などがある（Motzerらによる要約、1996年）。
AR（常染色体劣性） 3
この記事の著者：仲田洋美（医師）
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
