目次
FH遺伝子
FH遺伝子産物は、フマル酸ヒドラターゼ活性とヒストン結合活性を可能にする。ジカルボン酸代謝過程、ヒストンH3-K36メチル化の負の制御、非相同末端結合による二本鎖切断修復の正の制御など、いくつかの過程に関与している。細胞質、ミトコンドリア、二本鎖切断部位など、いくつかの細胞構成要素に存在する。フマラーゼ欠損症や肺非小細胞癌に関与している。
承認済シンボル： FH
遺伝子名：fumarate hydratase
参照：
一次ソース
遺伝子OMIM番号136850
Ensembl :ENSG00000091483
AllianceGenome : HGNC : 3700
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ：記載なし
遺伝子座: 1q43
FH遺伝子の機能
（参照）
FH遺伝子にコードされるタンパク質は、トリカルボン酸（TCA）サイクル（クレブスサイクル）の酵素的構成要素であり、フマル酸からL-リンゴ酸を生成する触媒である。細胞質型とN末端拡張型の2種類が存在し、翻訳開始位置が異なるのみである。N末端拡張型はミトコンドリアが標的で、拡張部を取り除くと細胞質内と同じ型になる。いくつかの耐熱性クラスIIフマラーゼと類似しており、ホモテトラマーとして機能する。この遺伝子に変異があると、フマラーゼの欠損を引き起こし、進行性の脳症を引き起こすことがある。2008年7月、RefSeqにより提供された。
Pollardら（2005）は、核にコードされたクレブスサイクル酵素であるフマル酸ヒドラターゼおよびコハク酸デヒドロゲナーゼ（例えば、SDHB 185470参照）が腫瘍抑制因子として働き、これらの遺伝子の生殖細胞変異はそれぞれ平滑筋腫および腎癌および傍神経節腫に個体を素因する（115310参照）、と述べている。Pollardら（2005）は、FH欠損細胞および腫瘍がフマル酸塩を蓄積し、より少ない程度でコハク酸塩を蓄積することを示した。SDH欠損の腫瘍は主にコハク酸を蓄積した。In situ分析では、これらの腫瘍はまた、HIF1A（603348）の過剰発現、VEGF（192240）のようなHIF1A標的の活性化、および高い微小血管密度を示していることが分かった。Pollardら（2005）は、コハク酸および／またはフマル酸の増加がHIF1Aを安定化し、von Hippel-Lindau症候群（193300）と同様に、傍神経節腫と平滑筋腫および腎癌における腫瘍形成の基本的なメカニズムは、偽低酸素駆動ではないかとの仮説を立てている。
O’Flaherty ら（2010）は、Fh -/- マウス胚線維芽細胞および FH 欠損乳頭状腎癌組織を用いて、細胞質フマラーゼの欠損が直接 HIF1-α の活性化につながることを示した。予想通り、Fh -/-マウスの細胞は、フマル酸の蓄積と乳酸の産生が上昇し、細胞呼吸が低下していた。Fh -/-はまた、HIF1-αのプロリル水酸化の減少により、HIF1-αの転写活性の上昇を示した。HIF1-αの顕著な制御異常は、FH関連腫瘍でも起こった。ミトコンドリア標的配列を欠いた野生型ヒトFHを再導入すると、フマル酸の蓄積はほとんどなくなり、ミトコンドリア呼吸を回復させずにHIF1-αのプロリン水酸化と不活性化が回復した。O’Flahertyら（2010）は、フマル酸塩はHIF1-αプロリル水酸化の触媒阻害剤であり、フマル酸塩の欠乏は低酸素症を模倣してHIF1-αの活性化をもたらすと提唱している。
Frezzaら（2011）は、Fh1が欠損した遺伝子組み換えマウス腎臓細胞を用いて、これらの細胞の代謝について新たに開発したコンピューターモデルを適用し、Fh1欠損細胞からグルタミン取り込みに始まりビリルビン排泄に終わる線形代謝経路を予測し、実験的に検証した。この経路はヘムの生合成と分解を含み、Fh1欠損細胞は蓄積したトリカルボン酸（TCA）サイクルの代謝物を利用することができ、ミトコンドリアのNADH生産を一部可能にする。Frezzaら（2011）は、この経路を標的とすることで、Fh1欠損細胞は生存できなくなるが、野生型Fh1含有細胞は生存できることを予測し、確認した。Frezzaら（2011）は、自分たちの研究が、Fh1欠損細胞で誘導される代謝経路の特定にとどまらず、ヘム酸素化の阻害がFh1欠損と組み合わされると合成的に致死となることを実証し、HLRCC（150800）患者の治療のターゲットとなる可能性を示したと結論付けている。
FH遺伝子の発現
心臓（RPKM 49.3）、肝臓（RPKM 41.8）、その他25組織でユビキタス発現
FH遺伝子と関係のある疾患
※OMIIMの中括弧”{ }”は、多因子疾患または感染症に対する感受性に寄与する変異を示す。[ ]は「非疾患」を示し、主に検査値の異常をもたらす遺伝的変異を示す。クエスチョンマーク”? “は、表現型と遺伝子の関係が仮のものであることを示す。
Fumarase deficiency フマラーゼ欠損症
OMIM 606812 AR（常染色体劣性） 3
フマラーゼ欠損症（FMRD）は、早発性の筋緊張低下、重篤な精神運動遅延、脳梁の奇形、脳室肥大などの脳異常を特徴とする常染色体劣性遺伝性の重篤な代謝異常症である。多くの患者は、新生児期の苦痛、代謝性アシドーシス、および/または脳症を示す（Kerriganら, 2000およびMrochら, 2012による要約）。
臨床的特徴
Zinn ら（1986）は、生後 1 か月で成長不良、発達遅延、低血圧、脳萎縮、乳酸およびピルビン酸血症、フマル酸尿症を呈したミトコンドリア脳症の男性乳児の事例を報告している。患者は生後8カ月で死亡した。骨格筋から単離したミトコンドリアはグルタミン酸とコハク酸の酸化に選択的な欠損を示したが、肝ミトコンドリアはこれらを正常に酸化した．フマラーゼ活性は両者のミトコンドリアにはほとんど認められなかった。肝臓と筋肉のホモジネートもフマラーゼ活性が非常に低下しており、このことは酵素の細胞質型も欠損していることを示している。フマラーゼのミトコンドリア内蓄積における器官差は、肝臓のミトコンドリアではなく骨格筋で観察された選択的な酸化的欠損を説明するものと考えられた。
Whelanら（1983）は、精神遅滞と言語障害を持つ2人の成人兄妹における孤立性フマル酸尿症を報告した。著者らは、尿中排泄量の増加は、腎臓のクリアランスの欠陥に起因するとした。Petrova-Benedictら（1987）は、生後6か月に低血圧、小頭症、発達遅延を呈した精神遅滞児のフマラーゼ欠乏症の症例を報告している。フマラーゼはミトコンドリアと細胞質区画の両方で欠損していたが、細胞質酵素の方がより深刻な影響を受けているようであった。Snodgrass (1987) は、フマラーゼ欠損症における軽度の高アンモニア血症の発生についてコメントしている。Gelleraら（1990）は、フマラーゼ欠乏症の臨床的特徴を述べた。7ヶ月の男児が、全身発作、精神運動機能の低下、フマル酸尿症を特徴とする臨床経過を経て、痴呆状態で死亡した。骨格筋，脳，小脳，心臓，腎臓，肝臓，培養線維芽細胞でミトコンドリアおよび細胞質フマラーゼの顕著な欠損がみられた．抗フマラーゼ交差反応物質は、これらの組織では無視できるほどの量で存在した。
Kerriganら（2000）は、米国南西部の孤立した地域に住むフマラーゼ欠乏症の血縁関係にある大家族のうち、8人の患者の臨床的特徴を報告した。患者の年齢は20ヶ月から12歳までであった。患者は全員，重度の発達遅滞で，言語の発達もなかった．1人の子供だけが自立歩行が可能で、他の患者は全員座ることができなかった。すべての患者に相対的な巨頭と脳室拡大がみられた。他の共通の特徴は低血圧、てんかんであった。異形の特徴として、前頭部の隆起、両眼間開離、低い鼻梁（横顔全体に対して鼻根が後方に位置している状態）、上向きの鼻孔（外鼻孔が前方に向いている状態）、高アーチの口蓋(第一永久歯の位置で口蓋の高さが第一永久歯の高さの2倍以上)があった。8人中5人は出生時に多血症であった。神経画像では多小脳回、前角の角形成、脳室周囲白質の減少、脳幹の縮小など、脳に著しい異常がみられた。4名の患者には視神経の低形成または蒼白がみられた。
Mrochら（2012）は、血縁関係のない両親から生まれた2人の兄弟が、遺伝的にFH欠損症と確認され、乳児期に死亡したことを報告している。最初の男児は、羊水過多を合併した妊娠から早産で生まれ、出生後に低血圧と呼吸不全を示した。妊娠20週目の超音波検査で脳梁の奇形、脳室肥大、両側腎盂炎、脳梁欠損が確認された。死後の画像診断では、頭蓋底が確認された。重症代謝性アシドーシス、壊死性腸炎、凝固障害と高ビリルビン血症を伴う肝障害、脳症を発症し、22日齢で死亡した。生化学的検査では、尿中のチロシン代謝物、クエン酸サイクル中間体、シトルリン、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸の増加が認められ、皮膚生検ではフマラーゼ欠乏症が認められた。死後検査で腹部は膨満し、肝臓は肝内胆汁うっ滞を示した。肝臓の電子顕微鏡検査では、平らな板状で無秩序に配列したクリステを持つ、複数の膨張したミトコンドリアが検出された。遺伝子解析の結果、FH遺伝子に点変異（P174R；136850.0010）と全遺伝子欠失（136850.0011）という複合ヘテロ接合性が確認された。その後の妊娠で羊水細胞の遺伝子検査により欠損を確認する出生前診断が行われた。妊娠20週目の超音波検査で、脳室肥大、脈絡叢のぶら下がり、脳梁の奇形の可能性が示された。両親は妊娠継続を選択したが、26日目に乳児は死亡した。死後検査では、線維化、鉄沈着、胆汁うっ滞を伴う肝病変が再び認められた。電子顕微鏡で見ると、罹患した兄と同様の異常なミトコンドリアが観察された。未罹患の両親はそれぞれいずれかの変異をヘテロ接合で有しており、どちらもHLRCCを示唆する癌や皮膚異常所見を認めなかった。
Prasadら（2017）は、脳症がなく、尿中フマル酸値がほぼ正常であるなど、FMRDの減弱型である2人の姉妹を報告した。2.5歳の時、姉は成長不全と発達の遅れを評価された。姉は便秘の既往があり、栄養問題のために胃瘻チューブが必要であった。小頭症、内眼角贅皮、両側斜視、低い耳、広い鼻梁、上唇の張りなど、顔面異形が見られた。神経学的検査では、軽度の運動失調と筋緊張低下がみられた。10歳前に、二次性全般化を伴う焦点性発作を発症した。10歳時点では、発達は適切であったが、物を口に入れたり、自傷行為などの異常行動が見られたと報告されている。弟妹は姉と同様に発達の遅れ、摂食の問題、異形性を有すると報告されている。
Grocottら（2020）は、生後18ヶ月で嚥下障害、胃腸の逆流、体重増加不良と診断された患者を報告した。生後21ヶ月の時点で、彼女は非言語的であり、座ったり這ったりすることができなかった。尿中有機酸分析でフマル酸の増加が認められた。3歳時にミオクローヌス、5歳時に強直間代性発作を発症した。発作は複数の抗てんかん薬による治療にもかかわらず持続した。12歳ではけいれん、便秘、発達遅延、低血圧、関節痛、筋拘縮、側弯症がみられた。非言語性で歩行も不自由であった。ラコサミドを治療薬に追加したところ、発作の頻度は減少した．
Leiomyomatosis and renal cell cancer 遺伝性平滑筋腫症腎細胞癌
OMIM 150800 AD（常染色体優性） 3
遺伝性平滑筋腫症と腎細胞がんは、常染色体優性腫瘍素因症候群であり、3つの腫瘍の発生が多様であることが特徴である。皮膚毛巣筋腫は40歳までにすべての患者様に発生し、子宮平滑筋腫、まれに平滑筋肉腫は平均30歳（範囲：18～52歳）で、2型乳頭状腎細胞癌は平均46歳（範囲：17～75歳）、約20%の患者様に発生する。2型乳頭状腎細胞がんは、好酸性細胞質と偽層化核を有する大きな腫瘍細胞を特徴とする病理学的サブタイプであり、侵攻性の臨床経過を示す。FH遺伝子変異を有する患者の一部は、集合管腎細胞がんを発症することがある。HLRCC（HEREDITARY LEIOMYOMATOSIS AND RENAL CELL CANCER）における管理の主眼は、腎癌による疾患および死亡の予防である（Gardieら、2011；Smitら、2011；およびLehtonen、2011による要約）。乳頭状腎細胞癌の一般論は、RCCP1（605074）を参照。
臨床的特徴
Kloepferら（1958）は、皮膚の多発性平滑筋腫を有する3人のイタリア人の異母兄妹を記述した。両親と共通の祖父母は罹患していないことが知られていたが、すべての重要な個体は検査されていない。皮膚腫瘍は平滑筋線維で構成され、立毛筋から発生すると考えられていた。
Rudnerら（1964年）は、多発性皮膚平滑筋腫と子宮平滑筋腫のための子宮摘出歴を有する一卵性双生児を記載した。Mezzadra (1965)は、子宮筋腫を伴う皮膚平滑筋を持つ3世代のイタリア人家族について述べた。Reedら(1973)も子宮筋腫との関連性を強調している。Engelke and Christophers (1979)は、子宮筋線維腫の発症年齢が異常に早いことをコメントした。Guilletら（1987）は、多発性皮膚平滑筋腫と子宮筋腫が関連した非家族性の症例を報告した。
Launonenら（2001年）は、子宮平滑筋腫および乳頭状腎細胞癌の素因を有する癌症候群の臨床的、病理組織学的および分子生物学的特徴を報告した。彼らが研究したフィンランドの家族では、11人が子宮平滑筋腫を、2人が子宮平滑筋肉腫を有していた。7人に皮膚結節の既往があり、そのうち2人は皮膚平滑筋腫症であることが確認された。腎臓癌4例は、若年（33歳から48歳）女性に発生し、ユニークな自然史を示した。これらの腎臓癌はすべて明瞭な乳頭状組織を示し、診断時には転移を伴う片側の孤立性病変として現れた。もう一つの小規模な家族も研究された。
HLRCCとFH遺伝子のN64T変異（136850.0004）を有する55歳の男性で、Carvajal-Carmonaら（2006）は精巣のライディッヒ細胞腫瘍を同定した。彼らは、これがHLRCCの表現型スペクトルの一部であることを示唆した。
フランス国立癌研究所研究の一部として、Gardieら（2011年）は、遺伝的に確認されたHLRCCを有する44家族を同定した。皮膚平滑筋腫は44家族中37家族（84.1％）に、罹患者151人中102人（67.5％）に発生した。子宮平滑筋腫は32家族で、93人の女性罹患者のうち76人（81.7％）に発生した。腎腫瘍は15家族（34％）で、151人の罹患者のうち27人（17.9％）に発生した。腎細胞癌の診断時の平均年齢は43歳（範囲：28〜70歳）であった。27例中20例（74.1％）が転移性腎細胞癌で死亡した。4人の患者が孤立した2型乳頭状腎細胞癌を有しており、これが本疾患の唯一の症状である可能性を示している。家族内変動が顕著であった。
Smitら（2011）は、レトロスペクティブな研究において、遺伝的にHLRCCと確認されたオランダの14家族を分析した。家族内変動があったが、すべての家族に少なくとも1人、人生の第2～第4世代の間に発現した多発性皮膚毛包筋腫を有する者がいた。これらの皮膚病変は時間とともに大きさと数を増す傾向があり、患者の約75％が疼痛またはそう痒を訴えた。子宮平滑筋腫は21人の突然変異体保有者のうち17人に発生し、そのほとんど（86％）が40歳以前に発生した。腎細胞癌は血縁関係のない2家族のうち1人に発生した。1人は30歳の時に2型乳頭状腎細胞癌を発症し、もう1人は2歳の時にウィルムス腫瘍を発症したが、関連性は不明であった。第3の家系の患者は21歳の時に転移性腎癌で死亡したと報告されていた。3人の突然変異体保有者は他の悪性腫瘍を有していた：2人は基底細胞癌で、1人は白血病であった。1人の患者は副腎腺腫を偶発的に有していた。
この記事の著者：仲田洋美（医師）
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この記事の筆者：仲田洋美（医師）
