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FANCM遺伝子

FANCM遺伝子

FANCM遺伝産物は、クロマチン結合活性を可能にする。DNAの代謝過程やタンパク質のモノビキチン化のポジティブな制御に関与する。クロマチンおよび核質内に存在する。FANCM-MHF複合体およびファンコニー貧血核複合体の一部である。原発性卵巣機能不全15および精子形成不全28に関与する。舌扁平上皮バイオマーカー

承認済シンボル:FANCM
遺伝子:FA complementation group M
参照:
一次ソース
遺伝子OMIM番号609644
Ensembl :
AllianceGenome : HGNC :
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ:FA complementation groups
FA core complex
RNA helicases
遺伝子座: 14q21.2

FANCM遺伝子の機能

参照

ファンコニー貧血相補群(FANC)には現在、FANCAFANCBFANCC、FANCD1(BRCA2ともいう)、FANCD2FANCEFANCFFANCGFANCI、FANCJ(BRIP1ともいう)、FANCL、FANCMおよびFANCN(PALB2ともいう)が含まれる。先に定義したグループFANCHはFANCAと同じである。ファンコニー貧血は、細胞遺伝学的不安定性、DNA架橋剤に対する過敏性、染色体切断の増加、DNA修復の欠損を特徴とする遺伝的に異質な劣性疾患である。ファンコニー貧血の相補体グループのメンバーは配列の類似性を持たず、共通の核タンパク質複合体へのアセンブリによって関連している。この遺伝子は相補性グループMのタンパク質をコードしている。代替スプライシングにより複数の転写体が存在する。2015年4月、RefSeqにより提供。

Meeteiら(2005)は、FANCMがDNAの三本鎖を解離することを見出したが、これはおそらく二重鎖DNA上を移動する能力に起因する。FANCMはFANCD2の単分子化に必須であり、DNA損傷に応答して高リン酸化された。Meeteiら(2005)のデータは、ファンコニー貧血関連タンパク質とDNA修復の間の進化的な関連を示唆した。彼らは、FANCMがファンコニー貧血のコア複合体をDNAに沿って移動させるエンジンとして働いている可能性を示唆した。

Cicciaら(2007)は、FAAP24(610884)がいくつかのアッセイでFANCMのC末端領域と特異的に相互作用することを見出した。分画したHeLa細胞では、FAAP24/FANCMヘテロダイマーは、他のFAコアタンパク質と800kDの複合体を形成していた。siRNAによるFAAP24のダウンレギュレーションは、DNA架橋試薬に曝した後、モノユビキチン化されたFANCD2のレベルを減少させることにつながった。FAAP24は一本鎖DNAと結合した。Cicciaら(2007)は、FAAP24が、FANCM/FAAP24二量体、そしておそらくFAコア複合体の他の構成要素を、DNA損傷後に生じるフォーク状のDNA中間体へターゲッティングすることを促進することを示唆した。

FANCMはDNA依存性ATPase活性を示し、DNAの三本鎖の解離を促進する。Gariら(2008)は、リコンビナントヒトFANCMがホリデイジャンクションや複製フォークに高い特異性をもって結合し、ATPase依存的にその結合点の移動を促進することを見いだした。FANCMは、2.6kbのDNAを通るホリデイジャンクションの分岐移動を介して、大きな組換え中間体を解離させた。Gariら(2008)は、FANCMがDNA処理に直接関与していると結論づけた。これは、FAタンパク質が停止した複製フォークでDNA修復を調整するという見解と一致する。

Collisら(2008)は、エピトープタグを持つタンパク質を共培養することにより、チェックポイントタンパク質HCLK2(TELO2;611140)がFANCMのN末端領域と強く、C末端領域と弱く相互作用することを見いだした。この相互作用には、HCLK2のHEATリピート構造が必要であった。ヒト細胞株を用いた免疫沈降解析により、内在性FANCMとFAAP24は、他のFAコア複合体成分の非存在下で、HCLK2と安定な複合体を形成していることが示された。FANCM、FAAP24、HCLK2のいずれかを低分子干渉RNAでノックダウンすると、ATR (601215)/CHK1 (603078) によるチェックポイントシグナルが阻害され、内因性DNA損傷の増加と細胞周期チェックポイント応答を効率的に発動させることができなくなることが示された。さらに、FA経路活性化には不要なFANCMのDNAトランスロカーゼ活性が、ATR/CHK1シグナルにおける役割には必要であることがわかった。Collisら(2008)は、FANCMとFAAP24は、HCLK2およびFAコア複合体成分との相互作用を通じて、チェックポイントシグナルとDNA修復を結びつけていると結論づけた。

ファンコニー貧血とブルーム症候群(BS; 210900)は、DNA修復異常と癌素因を含む重複する表現型を有している。DNA架橋剤で細胞を処理すると、BS複合体とFAコア複合体が結合し、BRAFTと呼ばれる超複合体を形成する。Deans and West(2009)は、FANCMが、保存性の高いMM1モチーフとMM2モチーフを介して、それぞれ特定のFAとBSの構成要素と結合し、FA/BS超複合体の橋渡し役として機能することを見出した。MM1は、FAコア複合体のFANCF(603467)と特異的に結合した。MM2はBS複合体の構成要素であるRMI1 (610404) とtopoisomerase III-alpha (TOP3A; 601243) に結合するが、ヘリカーゼBLM (RECQL3; 604610) には結合しないことが明らかになった。FANCMを低分子干渉RNAでノックダウンすると、FA/BSの結合が消失した。MM2内のphe1232とphe1236をアラニン置換すると、BS複合体と相互作用できないFANCMタンパク質が得られた。FANCMとRMI1およびTOP3Aとの相互作用は、複製停止剤で処理した後のBLMの核病巣へのターゲティングに必要であったが、電離放射線による処理は必要なかった。Deans and West(2009)は、DNA損傷部位で停止した複製フォークでの反応を含むDNA修復反応のサブセットにおいて、FAおよびBS複合体はFANCMを介して相互作用すると結論づけた。

Blackfordら(2012)は、トランスロケース欠損FANCMを発現する細胞では、停止した複製フォークの蓄積が増加し、その結果、DNA二本鎖切断が生じ、ATMの活性化、CTIP依存性の末端切除、相同組み換え修復に至るため、グローバルな複製が変化することを見いだした。

FANCM遺伝子の発現

FANCM遺伝子と関係のある疾患

※OMIIMの中括弧”{ }”は、多因子疾患または感染症に対する感受性に寄与する変異を示す。[ ]は「非疾患」を示し、主に検査値の異常をもたらす遺伝的変異を示す。クエスチョンマーク”? “は、表現型と遺伝子の関係が仮のものであることを示す。

?Premature ovarian failure 15 原発性卵巣不全15型

OMIM618096 AR常染色体劣性)  3

早発性卵巣不全-15(POF15)は、30代における乏月経の発症を特徴とし、小さな卵巣、卵胞数の減少、性腺刺激ホルモンの上昇を伴う(Fouquet et al.、2017)。早発性卵巣不全の一般的な表現型の説明と遺伝的異質性についての考察は、POF1(311360)を参照。

臨床的特徴

Fouquetら(2017)は、早発性卵巣不全のフィンランド人姉妹2名を調査した。プロバンドは12歳で初潮を迎え、月経周期は20日から60日と不規則であった。16歳で月経困難症のためホルモンによる避妊を開始し、4年後に中止したところ、月経周期は21日から140日とさらに不規則になった。24歳の時、ホットフラッシュと乏月経を発症した。ホルモン検査で卵胞刺激ホルモン(FSH;136530)の上昇と抗ミュラーホルモン(AMH;600957)の低下が認められ、原発性卵巣機能不全と診断された。この患者の姉も12歳で初潮を迎えたが、23日周期の規則正しい月経があり、20歳の時にホットフラッシュと乏月経を発症した。診断の結果、FSHが上昇し、エストラジオール(E2)とAMHの値が低下していた。彼女はプロラクチン(PRL;176760)の上昇も認められ、脳MRIでは3mmの下垂体腺腫の疑いがあり、ドーパミン作動薬ブロモクリプチン(パーロデル)による治療が行われた。23歳でホルモン刺激を開始したが効果は乏しかったが、6ヵ月後に自然妊娠し、最終的に健康な子供を出産した。両者とも陰毛、腋毛、乳房の発育、外性器は正常であったが、超音波検査で卵巣が小さく、卵胞の数が減少していることが判明した。

Spermatogenic failure 28 精子形成不全28型

OMIIM618086 AR(常染色体劣性)  3

子形成不全-28(SPGF28)は、非閉塞性無精子症を特徴とし、精巣組織でセルトリ細胞のみの表現型が観察される(Kasak et al.)造精機能不全の遺伝的異質性については、SPGF1(258150)を参照されたい。

臨床的特徴

Kasakら(2018)は、特発性非閉塞性無精子症と診断された26歳と29歳のエストニア人兄弟2人を研究した。両者とも総精巣容積が50%近く減少しており、血清卵胞刺激ホルモン(FSH;136530参照)値が上昇し、兄1人は黄体形成ホルモン(LH;152780参照)値が上昇していた。弟1人は出生時に停留睾丸であり、生後1年目に睾丸が自然下降し、弟2人と父親はグレード1から2の左側精索静脈瘤を有していた。精巣の組織学的検査では、両兄弟とも精子が完全に欠如し、広範な硬化と尿細管萎縮を伴うSertoli cell-only syndrome(セルトリ細胞遺残症候群)であった。弟1人の精巣上体および精管の拡大検査では、両側性であることが確認され、明らかな欠陥は認められなかった。著者らは、兄弟がリンパ球におけるDNA鎖間架橋(ICL)感受性が上昇しており、細胞あたりの染色体切断が平均して父親の3~27倍であることを見出した。

Yinら(2019)は、不妊症のパキスタン人家庭の3人の兄弟を報告し、そのうち2人はそれぞれ軽度と重度の乏精子症と診断されたが、3番目の兄弟は無精子症であったことを明らかにした。テストステロンと下垂体ホルモンの値は正常であったと報告されています。

AR(常染色体劣性)  3

この記事の著者:仲田洋美(医師)

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この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

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