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CTNNA1

承認済シンボルCTNNA1
遺伝子:catenin alpha 1
参照:
HGNC: 2509
AllianceGenome : HGNC : 2509
NCBI1495
Ensembl :ENSG00000044115
UCSC : uc003ldh.4
遺伝子OMIM番号uc003ldh.4
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ:Alpha catenins
遺伝子座: 5q31.2
ゲノム座標:(GRCh38): 5:138,753,425-138,935,034

遺伝子の別名

catenin (cadherin-associated protein), alpha 1 (102kD)
CAP102
alpha-E-catenin

遺伝子の概要

カテニンα1(CTNNA1、またはαE-カテニン、α-カテニンとも呼ばれる)は、タンパク質コード遺伝子であり、細胞-細胞接合部、細胞膜内の小器官、細胞膜に存在します。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、β-カテニン、γ-カテニン、ビンキュリンと結合する活性を持ち、インドール-3-メタノールに対する細胞応答に関与します。カテニンα1は、カテニン複合体の一部を形成し、細胞膜に存在するカドヘリンと細胞内のアクチンフィラメントを繋ぐことで細胞接着過程において重要な役割を果たします。

このタンパク質はメカノセンシング機能を持ち、細胞骨格の張力に応答して構造の変化を起こし、カドヘリンとアクチンフィラメントの結合の再構成を促します。このメカニズムは、細胞間の接着強度の調節や細胞の機械的な信号伝達において中心的な役割を果たします。

CTNNA1遺伝子の変異は、特定の疾患、例えば蝶形色素ジストロフィーの発生と関連しています。また、この遺伝子は、子宮頸がん in situ、浸潤性小葉がん、前立腺がん、移行細胞がん、泌尿器系がん(多発性)など、様々ながん種のバイオマーカーとしての役割を持つ可能性があります。これは、カテニンα1が細胞接着の調節において重要なタンパク質であり、がん細胞の浸潤や転移において細胞接着の変化が関与するためです。

遺伝子と関係のある疾患

Macular dystrophy, patterned, 2 パターン化黄斑ジストロフィー2  608970 AD  3

遺伝子の発現とクローニング

E-カドヘリンは、上皮細胞を物理的に結合させる役割を果たす膜貫通型糖タンパク質です。このタンパク質は、細胞外ドメインのカルシウム(Ca(2+))結合領域を介して機能します。E-カドヘリンによる細胞間の接着は、α、β(116806参照)、γとして知られる3つの細胞質タンパク質、すなわちカテニンによって支えられています。これらのカテニンは、E-カドヘリンの細胞質ドメインを通じて、細胞骨格のアクチン束にE-カドヘリンを固定する役割を果たします。この接着複合体の機能障害は、原発性腫瘍結節から細胞が離れる原因となり、癌の浸潤や転移に寄与する可能性があります。

HerrenknechtらとNagafuchiらは、1991年にマウスのα-カテニン(CAP102)をコードするcDNAを分離しました。また、Odaらは1993年にヒトのα-カテニンをクローニングし、その塩基配列がマウスのものと広範囲にわたって相同であることを発見しました。HiranoらとShimoyamaらは、E-カドヘリンを発現しているが異常な大きさのα-カテニンを少量しか発現していないヒトの肺癌細胞株PC9が、最初は孤立細胞として増殖し、α-カテニンを導入することで細胞間接着能を回復することを示しました。OdaらはPC9細胞で、α-カテニンの2つの異常なmRNA配列を発見しました。一つは319アミノ酸が欠如した957bpの欠失であり、もう一つはフレームシフトを引き起こす761bpの欠失でした。これらの欠失がα-カテニンの発現消失の原因であると考えられました。

Furukawaらによる1994年の研究では、CTNNA1遺伝子が906アミノ酸をコードしていることが明らかにされました。この遺伝子から予測される102kDのタンパク質は、ネズミのホモログと同じサイズであり、両者のアミノ酸配列は99.2%相同でした。逆転写PCRによる解析では、この遺伝子が正常組織で広く発現していることが示されました。この遺伝子は3.4kbの転写産物として発現しています。

遺伝子の構造

Furukawaらによる1994年の研究では、CTNNA1遺伝子が16個のコーディングされたエクソン(タンパク質をコードする遺伝子領域)と、少なくとも1つの5′末端(遺伝子の開始部分に位置する)にある非コーディングエクソン(タンパク質をコードしない遺伝子領域)から構成されていることが明らかにされました。この発見は、遺伝子の構造と機能の研究において重要な情報を提供します。

マッピング

Furukawaら(1994年)とMcPhersonら(1994年)による初期の研究では、CTNNA1遺伝子の正確な位置について異なる結果が報告されました。Furukawaらは蛍光in situハイブリダイゼーションFISH)技術を使用して、この遺伝子をヒトの5q31領域にマッピングしました。これは、染色体上で特定の遺伝子の位置を特定するために使われる技術です。一方、McPhersonらはヒト前立腺cDNAライブラリーから得たα-カテニンのcDNA塩基配列を解析し、これを基にしたPCR分析を通じて、CTNNA1を5q21の中間から5q22の遠位に位置すると報告しました。

この位置に関する初期の矛盾は、Nolletら(1995年)の研究によって解決されました。彼らはCTNNA1遺伝子と、それと90%の塩基配列同一性を持つカテニン処理偽遺伝子(CTNNAP1)を特定しました。彼らの研究では、蛍光in situハイブリダイゼーションを再度使用して、偽遺伝子が5q22に、実際の機能遺伝子が5q31に位置していることを確認しました。この研究は、遺伝子マッピングの複雑さを示すとともに、科学的発見がいかに段階的に進むかを示す例となっています。

さらに、Guenetら(1995年)はマウスモデルを用いて、対応するマウス遺伝子(Catna1)を18番染色体にマッピングしました。彼らは、2つの種間戻し交配の子孫から得られた情報量の多いDNA多型の分離パターンを解析することで、この位置を特定しました。このようなマッピング研究は、遺伝子の位置決定だけでなく、異なる種間での遺伝子保存状態を理解する上でも重要です。

これらの研究は、遺伝子マッピングがいかに複雑なプロセスであり、複数の手法を組み合わせることでより正確な情報が得られるかを示しています。また、遺伝子の正確な位置を理解することは、その遺伝子の機能や関連する疾患の研究にとって基礎的な重要性があります。

生化学的特徴

接着接合部におけるα-カテニンの生化学的特徴として、この分子は細胞間の接着機能において中心的な役割を果たします。α-カテニンは、細胞外マトリックスに結合するカドヘリンと細胞内のアクチン骨格を連結することで、細胞間の強固な接着を実現します。この連結は、カドヘリン/β-カテニン複合体を介して行われ、α-カテニンがそのキーポイントとなります。

α-カテニンは通常、溶液中でホモ二量体を形成していますが、β-カテニンと結合する際には、1:1の比率でヘテロ二量体を形成します。この二量体形成はα-カテニンの機能において重要であり、PokuttaとWeisによる2000年の研究では、α-カテニンの二量化ドメインの結晶構造が初めて解明されました。具体的には、82から279の残基にわたる部分の結晶構造が決定され、α-カテニンが各プロトマーが2本の逆平行ならせんを含む4らせん束を形成して二量化する様子が示されました。

さらに、57から264の残基を含むα-カテニンの断片はβ-カテニンと結合します。α-カテニンとβ-カテニン間の相互作用を詳細に解析するために、α-カテニンのα-カテニン結合領域とα-カテニンのN末端57から264残基を結合させたキメラの結晶構造が解析されました。この研究により、α-カテニンとβ-カテニンの結合様式が明らかになり、細胞間接着機構の理解における重要な進展が達成されました。

この知見は、細胞接着の分子基盤を理解する上で重要であり、細胞間の接着不全が引き起こすさまざまな病態、例えば癌の転移などの病理学的状態の研究にも応用される可能性があります。

遺伝子の機能

Vasioukhinらによる2001年の研究は、α-カテニンというタンパク質が新生マウスの表皮細胞においてどのような役割を果たしているかを探求しました。α-カテニンは細胞間接着を媒介するアドヘレンスジャンクションの重要な構成要素であり、細胞間の物理的なつながりを支え、細胞の極性や組織の整合性を維持する役割を担っています。この研究でα-カテニンを特定の方法で欠損させる実験を行い、その結果として起こる一連の変化を観察しました。

α-カテニンが欠損すると、まず毛包の発達が阻害されることがわかりました。毛包は表皮から派生する構造で、毛髪の生成に必要です。この発見は、α-カテニンが組織の発達にも重要な役割を果たしていることを示しています。さらに、表皮の細胞間接着が失われ、細胞が適切に結合できなくなりました。これにより、表皮の細胞が過剰に増殖し、異常な分裂を起こす多核細胞が出現しました。この過程は、細胞の異常な増殖ががんの発生につながる可能性を示唆しています。

α-カテニン欠損ケラチノサイトの実験では、これらの細胞が接触阻害(細胞が一定の密度に達すると増殖が停止する現象)を示さず、増殖速度が通常よりも速いことが確認されました。これは、α-カテニンの欠損が細胞増殖の制御メカニズムに影響を及ぼすことを示しています。細胞間の物理的な接着がない場合でも、細胞は他の機構で増殖を続けることができるという重要な示唆です。

一方、Van Akenらの2002年の研究は、網膜芽細胞腫(眼のがんの一種)と正常網膜組織におけるカドヘリン-カテニン複合体の役割に焦点を当てました。この研究では、特にN-カドヘリンがα-カテニンおよびβ-カテニンと結合していることが確認され、この複合体が細胞間接着において重要な役割を果たしていることが示されました。しかし、網膜芽細胞腫細胞においては、この複合体の分布が不規則であり、細胞骨格との結合が弱かったことが観察されました。これは、網膜芽細胞腫の細胞が正常な細胞組織から分離しやすく、組織の外へと浸潤しやすい状態を生じさせる可能性があることを示しています。

これらの研究からは、α-カテニンやカドヘリン-カテニン複合体などの細胞接着分子が、正常な組織構造の維持や細胞の適切な振る舞いに極めて重要であり、その機能の喪失や変化が疾患の発生に直接関与していることが理解できます。細胞間接着の研究は、がんを含む多くの疾患の治療法開発において重要な役割を担っています。

分子遺伝学

パターン化黄斑ジストロフィー2

分子遺伝学におけるパターン化黄斑ジストロフィー2(MDPT2; 608970)は、眼の網膜に位置する黄斑部の障害を特徴とする遺伝性の疾患です。Saksensらによる2016年の研究では、血縁関係のない3家系の罹患者から、疾患特有であり、対照群やExome Variant Serverデータベースには見られないCTNNA1遺伝子におけるミスセンス変異(116805.0001-116805.0003)のヘテロ接合が同定されました。

ミスセンス変異とは、遺伝子の変異が原因で、あるアミノ酸が他のアミノ酸に置き換わることにより、タンパク質の構造や機能が変化するものを指します。この変異は、特定の遺伝子の機能を変え、結果として疾患を引き起こす可能性があります。

CTNNA1遺伝子は、細胞接着に重要な役割を果たすカテニンα1のコードを担っています。このタンパク質は、細胞間の接着を促進し、細胞構造の維持に寄与するため、その変異は細胞機能の障害につながり、特に網膜など特定の組織における病態を引き起こす可能性があります。

Saksensらの研究によって、パターン化黄斑ジストロフィー2の発症におけるCTNNA1遺伝子の変異の関与が示唆され、この疾患の理解と診断において重要な情報が提供されました。

確認待ちの関連

染色体5qの一部または全部の間質性欠失は、ヒトの骨髄異形成症候群(MDS)や急性骨髄性白血病(AML)で見られる一般的なクローン性染色体異常です。Liuらによる2007年の研究では、MDSまたはAML患者の原始白血病発生細胞を使用して、染色体5qの欠失の有無に関わらず、5q31共通欠失領域にある12の遺伝子の発現を分析しました。この研究で、5q欠失を持つ患者の細胞では、5q欠失のない患者の細胞や正常な造血細胞と比較して、CTNNA1遺伝子の発現が著しく低いことが見出されました。また、5q31領域を欠失したHL-60骨髄性白血病細胞では、CTNNA1プロモーターメチル化ヒストンアセチル化の両方によって抑制されていることが明らかになりました。HL-60細胞でCTNNA1の発現を回復させたところ、細胞の増殖とアポトーシスが減少しました。これにより、造血幹細胞におけるCTNNA1遺伝子の機能不全が、5q欠失を伴うMDS/AMLの患者における増殖優位性に寄与する可能性があると結論付けられました。

一方、Dingらによる2010年の研究では、アフリカ系アメリカ人の基底様乳癌患者から得たDNAサンプル(末梢血、原発巣、脳転移巣、原発巣由来の異種移植片)のゲノム解析が行われました。転移巣には原発巣に存在しない2つのde novo変異と大きな欠失があり、20の共有変異が有意に濃縮されていました。異種移植片は原発腫瘍のすべての変異を保持しており、転移巣に類似した変異濃縮パターンを示していました。特に、CTNNA1遺伝子を含む2つの大きな重複する欠失が、3つの腫瘍サンプル全てに存在していました。原発巣と転移巣、異種移植片の変異頻度と構造変異パターンの違いから、二次腫瘍は原発巣の少数の細胞から発生した可能性が示唆されました。

アレリックバリアント

アレリックバリアント(3例):ClinVar はこちら

.0001 黄斑ジストロフィー、パターン化、2
CTNNA1, LEU318SER
Saksensら(2016)は、Deutmanら(1970)によって最初に報告されたパターン化黄斑ジストロフィー-2(MDPT2;608970)のオランダの大家族の罹患者において、CTNNA1遺伝子のc.953T-C転移(c.953T-C, NM_001903)のヘテロ接合性を同定し、脊椎動物間で保存されている残基のleu318-to-ser(L318S)置換をもたらした。この変異は家族内で疾患と分離し、162人の祖先一致の対照者にもExome Variant Serverデータベースにも認められなかった。

.0002 黄斑ジストロフィー、パターン化、2
CTNNA1, ILE431MET
パターン化黄斑ジストロフィー-2(MDPT2;608970)のオランダ人母子において、Saksensら(2016)は、CTNNA1遺伝子のエクソン9におけるc.1293T-G転位(c.1293T-G、NM_001903)のヘテロ接合性を同定し、脊椎動物間で保存されている残基におけるile431-to-met(I431M)置換をもたらした。この変異は162人の祖先を一致させた対照者にもExome Variant Serverデータベースにも認められなかった。

.0003 黄斑ジストロフィー、パターン化、2
CTNNA1, GLU307LYS
ベルギー人のパターン化黄斑ジストロフィー-2(MDPT2;608970)の母娘において、Saksensら(2016)は、CTNNA1遺伝子のエクソン7におけるc.919G-A転移(c.919G-A、NM_001903)のヘテロ接合性を同定し、脊椎動物間で保存された残基におけるglu307からlysへの置換(E307K)をもたらした。この変異は、祖先が一致した162人の対照者にも、Exome Variant Serverデータベースにも認められなかった。

参考文献

プロフィール

この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

仲田洋美のプロフィールはこちら

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