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CHEK2

承認済シンボルCHEK2
遺伝子:checkpoint kinase 2
参照:
HGNC: 16627
AllianceGenome : HGNC : 16627
NCBI11200
Ensembl :ENSG00000183765
UCSC : uc003adu.2
遺伝子OMIM番号
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ:
遺伝子座: 22q12.1
ゲノム座標:(GRCh38): 22:28,687,743-28,741,834

遺伝子の別名

●Previous symbols
RAD53
●Previous names
CHK2 (checkpoint, S.pombe) homolog
CHK2 checkpoint homolog (S. pombe)
●Alias symbols
CDS1
CHK2
HuCds1
PP1425
bA444G7

遺伝子の概要

CHEK2(Checkpoint kinase 2)は、DNA損傷応答(DDR)経路の一部として機能するセリン/スレオニンプロテインキナーゼです。細胞がDNA損傷を受けた際に活性化され、細胞周期のチェックポイントであるG1/S、S、およびG2/Mにおいて細胞周期の停止を引き起こすことで、細胞が損傷したDNAを修復するための時間を確保します。CHEK2の活性化は、主にATM(Ataxia Telangiectasia Mutated)キナーゼによって媒介されるDNA二重鎖切断(DSB)の検出に応答して起こります。

CHEK2は、p53タンパク質などの重要な細胞周期調節因子のリン酸化を促進し、これによりp53の安定化と活性化が促されます。これは、DNA損傷応答の一環として、細胞周期の一時的な停止、DNA修復機構の活性化、場合によっては細胞のアポトーシス(プログラムされた細胞死)の誘導につながります。

CHEK2の機能不全は、細胞が損傷したDNAを適切に修復できない状態に陥らせ、ゲノムの不安定性を高め、がんのリスクを増加させることが知られています。実際、CHEK2遺伝子の特定の変異は、乳がん、卵巣がん、前立腺がんなど、複数のがん種のリスクを高めると関連付けられています。したがって、CHEK2はがん抑制遺伝子としての役割も担っており、その機能や調節機構の理解はがんの予防および治療戦略の開発において重要です。

遺伝子と関係のある疾患

Osteosarcoma, somatic 骨肉腫 259500 3 

Prostate cancer, somatic 前立腺がん、体細胞性 176807 3 

Tumor predisposition syndrome 4, breast/prostate/colorectal   腫瘍感受性症候群4、乳がん/前立腺がん/大腸がん  609265 3 

遺伝子の発現とクローニング

Matsuokaら(1998)による研究では、PCRとデータベース解析を用いて、酵母のRad53およびSchizosaccharomyces pombeのcds1+と同様の機能を持つ、DNA損傷と複製チェックポイントに対応するためのプロテインキナーゼである哺乳類のCHK2を同定しました。この研究によって、CHK2の保存性とその機能的重要性が示されました。同定されたヒトのCHK2は、543アミノ酸のタンパク質をコードしており、マウスのChk2と83%、ショウジョウバエのDmnkと34%の同一性を持っています。この高い相同性は、CHK2が細胞周期チェックポイント制御において重要な役割を果たしていることを示唆しています。

ヒトのCHK2タンパク質は、酵母のRad53およびcds1+とそれぞれ26%の同一性を持ち、DNA損傷応答の活性化に不可欠なフォークヘッド関連(FHA)ドメインを含むことが確認されました。このドメインは、プロテイン間相互作用において重要な役割を担っており、DNA損傷応答におけるCHK2の活性化メカニズムを理解するための鍵を提供します。

また、CHK2にはSQおよびTQのアミノ酸対に富む潜在的な制御領域があり、これは細胞周期チェックポイント制御におけるその他のキナーゼとの相互作用に関与している可能性があります。ノーザンブロット解析により、CHK2 mRNAは人間の精巣、脾臓、結腸、末梢血白血球など、広範囲にわたる組織で発現しており、特に卵巣での発現が高いことが示されました。このことは、CHK2が減数分裂においても機能を持つ可能性があることを示唆しています。

Blasinaら(1999)とChaturvediら(1999)による独立した研究でもCHK2が同定され、これらの研究はCHK2のDNA損傷応答における中心的な役割を一層強調しています。これらの発見は、CHK2が細胞周期チェックポイント制御とDNA修復プロセスにおいて重要な遺伝子であることを示し、がんなどの疾患発症メカニズムの理解に貢献しています。

遺伝子の機能

CHEK2遺伝子産物は、細胞内シグナル伝達、DNA損傷応答、細胞周期制御において中心的な役割を果たす重要なタンパク質です。このタンパク質は、DNA損傷に応答して活性化され、細胞周期のチェックポイント制御や腫瘍抑制に重要な機能を持ちます。具体的には、以下の特徴を持つことが説明されています。

機能と関与する過程
細胞内シグナル伝達: DNA損傷や複製ブロックに応答して細胞周期の停止を引き起こす。
有糸分裂紡錘体の組み立て: 細胞の分裂において重要な役割を担う。
タンパク質の安定化: 特に、抑制タンパク質p53の安定化に関与し、G1期での細胞周期停止に導く。
DNA損傷応答: DNA損傷に応答してリン酸化され、重要な細胞周期制御因子の活性化や抑制を行う。
疾患関連性
Li-Fraumeni症候群2: TP53の遺伝性変異と共に、高リスクの家族性癌症候群と関連しています。
多発性がん: 乳がん、結腸直腸がん、骨肉腫、前立腺がんなど、様々なタイプのがんに関与します。
細胞内の局在
ゴルジ体およびPMLボディ: 細胞内特定の構造に存在し、染色体テロメア領域と共局在する。
研究の進展
このタンパク質に関連する研究は、がんの予防や治療、細胞の生存機構、遺伝性疾患の理解において極めて重要です。特に、セリン/スレオニンプロテインキナーゼとしての機能や、BRCA1との相互作用によるDNA損傷応答のメカニズムの解明は、がん治療の新たな戦略を開発するための基盤となります。また、このタンパク質の異なるアイソフォームや変異体が疾患の特定の形態にどのように関与しているかの理解も、個別化医療の実現に貢献する可能性があります。

Matsuokaら(1998)による研究では、CHK2がDNA損傷や複製ブロックに応答して急速にリン酸化され、活性化されることが示されました。このプロセスはATM(Ataxia Telangiectasia Mutated)に依存していることが確認され、CHK2の活性化がDNA損傷応答において中心的な役割を果たしていることを示しています。また、CHK2はCDC25C(セリン216でのリン酸化)の負の制御に関与しており、これは細胞周期の有糸分裂への移行を阻止する機能を持っています。

Brownら(1999)による研究では、CHK2がリン酸化によって修飾され、電離放射線に応答して活性化されること、およびヒドロキシ尿素処理にも応答して修飾されることが明らかにされました。これは、CHK2がDNA損傷応答において重要な調節因子であることを示しています。

Chehabら(2000)は、CHK2がDNA損傷後にG1停止を引き起こし、p53の活性化に関与していることを発見しました。この研究は、CHK2がp53癌抑制タンパク質の安定化に寄与し、細胞周期をG1で停止させるメカニズムを明らかにしました。

Leeら(2000)の研究では、CHK2がBRCA1の機能をリン酸化によって制御し、DNA損傷後のBRCA1の機能を調節することが示されました。これは、CHK2がDNA修復プロセスにおいても重要な役割を果たしていることを示唆しています。

Falckら(2001)の研究では、電離放射線によるCDC25Aの破壊が、ATMとCHK2を介したCDC25Aのリン酸化によって引き起こされることが示されました。このメカニズムはS期チェックポイントの制御に関与しており、ゲノムの完全性を維持するために重要です。

Matsuokaら(1998)の研究は、CHK2がDNA損傷や複製ブロックに応答してATM依存的に急速にリン酸化および活性化されることを示しました。特に、CHK2はCDC25Cをセリン216でリン酸化し、これによって有糸分裂への移行が阻止される可能性があります。このリン酸化部位はCHK1によってリン酸化される部位と同じであり、DNA損傷や複製ストレスへの応答におけるCHK1とCHK2の類似した機能を示唆しています。

Brownら(1999)による研究では、CHK2が電離放射線に応答してリン酸化および活性化されることが示されました。この研究で使用された親和性精製抗体は、内因性のCHK2タンパク質を認識しました。さらに、CHK2タンパク質は主に精巣で検出され、DNA損傷やヒドロキシ尿素処理に応答して修飾されることが見いだされました。これは、CHK2のチェックポイント機能が酵母と哺乳動物で保存されていることを示唆しています。

Chehabら(2000)の研究は、DNA損傷に応答して、CHK2がp53をセリン20でリン酸化し、その結果p53の安定化を増加させることを明らかにしました。この活性化は、p53を分解に導くMDM2との複合体を解離させることにより達成されました。このプロセスは、DNA損傷後のG1停止を引き起こし、p53の上流でCHK2が作用していることを示しました。

Leeら(2000年)は、CHK2がDNA損傷後のBRCA1の機能を制御することを示し、これがBRCA1とCHK2の間の相互作用および共局在化によって行われることを示しました。BRCA1のセリン988でのリン酸化は、DNA損傷後にBRCA1が生存を回復する能力に重要であることが示されました。

これらの研究は、CHK2がDNA損傷応答において中心的な役割を果たし、細胞周期の進行を遅らせることによって細胞を保護することを示しています。さらに、CHK2の活性化と機能は、がんの進行と密接に関連しており、そのためCHK2は腫瘍抑制因子の候補と見なされています。

分子遺伝学

これらの研究は、CHK2遺伝子変異がLi-Fraumeni症候群-2(LFS2)、乳がん、前立腺がん、脳腫瘍、肉腫などの発生に関与していることを示しています。CHK2は細胞周期のチェックポイント制御とDNA損傷応答において中心的な役割を果たす推定腫瘍抑制因子であり、p53経路と密接に関連しています。

主な発見
Li-Fraumeni症候群-2(LFS2): Bellら(1999)は、CHK2遺伝子のヘテロ接合生殖細胞系列変異が腫瘍素因症候群TPDS4の患者において同定されたことを報告しました。この変異は、肉腫、乳がん、脳腫瘍の素因をもたらすと示唆されています。
乳がん: Meijers-Heijboerら(2002)は、CHEK2 1100delC変異が乳がんのリスクを約2倍に上昇させることを示しました。この変異は、キナーゼ活性を失った切断型変異であり、BRCA1やBRCA2に変異を持たない乳がん患者では5.1%の頻度で観察されました。
前立腺がん: Dongら(2003年)は、前立腺がん患者の一部においてCHEK2遺伝子の生殖細胞系列変異が存在することを発見しました。これらの変異は、前立腺がんの発生において病理学的な影響を持つ可能性があります。
その他の疾患との関連
CHK2遺伝子の変異は、Li-Fraumeni症候群、乳がん、前立腺がんだけでなく、他のがんの形態にも関与している可能性があります。CHK2の機能障害は、DNA損傷応答メカニズムの破綻と細胞周期制御の失敗につながり、結果として細胞の腫瘍形成能が高まる可能性があります。
CHEK2とがんの関連性
Wuら(2006年): CHEK2の生殖細胞系列および体細胞変異が前立腺癌の発生に寄与している可能性があると報告しました。
Schutteら(2003年): CHEK2遺伝子の全コード配列をスクリーニングし、乳癌感受性に有意に寄与するCHEK2対立遺伝子として1100delCのみを特定しました。
Meijers-Heijboerら(2003年): 乳癌と大腸癌の表現型を分離する家系でCHEK2 1100delC変異を同定しましたが、これが主要な素因ではないことを示唆しました。
Cybulskiら(2004年、2006年): ポーランドのがん症例と対照群を対象に、CHEK2変異が前立腺癌リスク上昇と関連していることを明らかにしました。
Shaagら(2005年): CHEK2の変異が乳癌リスクにどのように影響を与えるかを調査し、特定のハプロタイプが乳癌リスクを約2倍に増加させることを示しました。
CHEK2変異の影響
これらの研究は、CHEK2遺伝子の変異ががんのリスクにどのように影響を与えるかについての理解を深めるものです。特に、1100delC変異は乳癌の感受性に明確に関連しています。また、ポーランド人口におけるCHEK2変異の頻度とがんリスクとの関連は、遺伝的背景ががん感受性にどのように影響を与えるかを理解する上で重要な示唆を与えます。

研究の意義
これらの発見は、CHEK2遺伝子の変異を持つ個人におけるがんのリスク評価と管理戦略の改善に貢献する可能性があります。また、CHEK2変異のスクリーニングは、がんの早期発見や予防戦略の開発に役立つ可能性があります。さらに、CHEK2を標的とした治療法の開発に向けた基礎研究にも重要な情報を提供します。

除外研究

Inoらによる2000年の研究は、悪性グリオーマにおけるCHK2遺伝子の役割を検討し、この遺伝子が疾患の体細胞不活化の標的ではないと結論付けました。CHK2遺伝子は、DNA損傷応答経路における重要なチェックポイントキナーゼであり、細胞のDNA損傷検出と修復過程において中心的な役割を果たします。この研究は、CHK2遺伝子の変異や不活化が悪性グリオーマの発症や進行に直接的な影響を与える可能性が低いことを示唆しています。この結果は、悪性グリオーマの遺伝子変異プロファイルや治療標的の同定に関する研究において、CHK2遺伝子の役割を再評価する上で重要な情報を提供します。悪性グリオーマの病態メカニズムや治療戦略を理解するためには、他の遺伝子や経路に焦点を当てたさらなる研究が必要であることを示しています。

動物モデル

Hiraoら(2000)による研究では、遺伝子ターゲティング技術を用いてChk2遺伝子が欠損したマウス胚細胞を作成し、この動物モデルを通じてChk2の重要な生物学的機能を明らかにしました。Chk2 -/- 胚性幹細胞はガンマ線照射による細胞周期G2期の停止を維持できず、また、Chk2 -/- 胸腺細胞はDNA損傷誘発アポトーシスに抵抗性を示しました。これらの結果は、Chk2が細胞周期の停止とDNA損傷に対する応答において中心的な役割を果たしていることを示しています。

さらに、Chk2遺伝子の再導入により、ガンマ線照射に対するp53依存性転写が回復し、Chk2がp53のセリン20を直接リン酸化してMdm2との結合を阻害することが示されました。このことから、DNA損傷に応答してp53の安定性が増加するメカニズムがChk2によってもたらされると結論付けられました。また、Li-Fraumeni症候群患者におけるCHK2の変異が、Chk2とp53の間のメカニズム的リンクを提供し、Chk2がヒトの広範ながんに関与している可能性があることを示唆しています。

平尾ら(2002)の研究では、Chek2欠損マウスとAtm欠損マウスを用いて腫瘍形成における両遺伝子の役割が明らかにされました。この研究は、Chek2がAtm非依存的にp53依存的アポトーシスを制御する能力を持つことを示し、放射線誘発アポトーシスの回復が野生型Chek2遺伝子の再導入によって可能であることを明らかにしました。

Iijima-Andoら(2010)の研究では、Chk2が新規のタウキナーゼであり、アルツハイマー病の病態におけるタウのリン酸化と毒性に関与している可能性が示されました。この研究は、タウのser262でのリン酸化を増加させることにより、ショウジョウバエモデルでタウによる神経変性を増強するChk2の役割を明らかにしました。

これらの研究を通じて、Chk2が細胞周期制御、DNA損傷応答、アポトーシス、およびタウタンパク質のリン酸化に関与する重要な分子であることが示されました。これらの知見は、がんや神経変性疾患の病態メカニズムの理解と治療戦略の開発に貢献する可能性があります。

アレリックバリアント

アレリックバリアント(14の選択された例):

.0001 腫瘍素因症候群4、乳房/前立腺/大腸
Chek2、1-bp欠失、1100c
当初Li-Fraumeni症候群と診断された腫瘍素因症候群-4(TPDS4; 609265)の家族において、Bellら(1999)はCHK2遺伝子の1100番目のヌクレオチドシトシンの欠失を同定し、その結果CHK2タンパク質のキナーゼドメインの早期終結をもたらした。このヘテロ接合性の生殖細胞系列変異は罹患家族3人全員にみられたが、罹患していない家族にはみられず、対照となる100の対立遺伝子にもみられなかった。罹患者は乳癌、神経膠腫、組織球腫、肉腫で死亡する典型的なLi-Fraumeni症候群であった。家族には野生型p53 (191170)がみられた。

Vahteristoら(2001年)は、罹患者に肉腫や小児がんがないことから、Li-Fraumeni症候群の非定型型と考えられる2家系でCHK2遺伝子の1100delC変異を同定した。

Meijers-Heijboerら(2002年)は、キナーゼ活性が切断されるCHEK2の1100delC変異体では、乳癌リスクが女性で約2倍、男性で約10倍上昇することを見出した。

フィンランドでは、Vahteristoら(2002)が、乳癌患者1,035人の非選抜集団ベースコホートにおける1100delCの頻度は2.0%であり、対照集団1,885人における頻度は1.4%であった(P = 0.182)。しかし、家族歴が陽性であった358人の患者では3.1%の頻度が認められ、対照集団と比較してP = 0.021であった。さらに、両側乳癌患者は片側乳癌患者の6倍1100delC保因者であった(P = 0.007)。BRCA1(113705)またはBRCA2(600185)に変異のない家族性乳癌患者507人の独立したセットで1100delC変異体を解析したところ、1bp欠失の頻度が有意に高いことが確認された。組織マイクロアレイ解析の結果、1100delC変異を有する患者の乳房腫瘍ではCHEK2の免疫染色が減少していた。この結果から、CHEK2は乳癌において低ペネトランスの癌抑制遺伝子として作用し、乳癌の家族性クラスター形成に大きく寄与していることが示唆された。

Dongら(2003年)は、家族性前立腺がん男性298人中1人、散発性前立腺がん男性400人中1人、および前立腺がん腫瘍サンプル178人中4人にエクソン10にこのフレームシフト変異を認めた。罹患していない男性423人ではこの変異は認められなかった。

Meijers-Heijboerら(2003年)は、大腸癌(114500を参照)症例の存在を特徴とする遺伝性乳癌家系のサブセットを定義し、著者らはこれをHBCCと呼んだ。1100delC変異体はHBCCを発症した55家系の18%にみられたのに対し、大腸癌のない乳癌家系380家系では4%であった。しかし、1100delC変異はHBCCの表現型の主要な素因ではなく、少なくとも1つの未知の感受性遺伝子と相乗的に作用しているようであった。

1100delC変異に関連する乳癌リスクを評価するために、CHEK2乳癌症例対照コンソーシアム(2004年)は、5カ国の10の症例対照研究から10,860例の乳癌症例と9,065例の対照者に遺伝子型を決定した。1100delC変異体は症例201例(1.9%)、対照64例(0.7%)に認められ、推定オッズ比は2.34であった。第一度近親者に乳癌罹患者がいる症例では1100delC変異体の有病率が高く(オッズ比1.44)、診断時の年齢が低いほど乳癌オッズ比が高くなる傾向があることを示す証拠がいくつか認められた。これらの結果は、1100delC変異体が乳癌のリスク上昇をもたらし、このリスクは家族歴で選別されていない女性においても明らかであることを確認した。この結果は、1100delC変異体が他の遺伝子の感受性対立遺伝子に関連するリスクを倍加させ、乳癌リスクを増加させるという仮説と一致した。

生殖細胞系列の1100delC変異を有する乳癌患者34人と、この変異を有さない乳癌患者102人のデータを比較したde Bockら(2004年)は、1100delC変異の保有は予後不良の指標であると結論づけた。1100delC変異保有者は、女性の第一度または第二度近親者に乳癌患者がいる頻度が高く、対側乳癌の発生および無遠隔転移生存に関して予後がより不良であった。

Johnsonら(2005年)は、CHEK2野生型の両側乳癌症例の親族は、女性乳癌の集団リスクの3倍、前立腺癌のリスクの2倍、男性乳癌の大幅な過剰を示した。CHEK2*1100delCの保因者の親族は、乳癌と前立腺癌のリスクがさらに高かった。この結果は、CHEK2*1100delCと他の未知の感受性遺伝子との間の乗法的相互作用を示すものと解釈された。彼らは、両側乳癌症例とその家族は、さらなる低ペネトランス乳癌遺伝子を同定するための効率的な基盤を提供する可能性が高いことを示唆した。

Cybulskiら(2006年)は、ポーランド人男性前立腺がん患者1,864人中14人(0.8%)、家族性前立腺がん患者249人中3人(1.2%)、および健常対照者5,496人中12人(0.2%)に1100delC変異を同定した。データ解析の結果、1bp欠失の保因者における家族性前立腺がんのオッズ比は5.6であった。著者らはこれが創始者変異であると判断した。

Muranenら(2017)は、32のBreast Cancer Association Consortium研究から乳がん患者39,139人(うち1100delC保因者624人)と健常対照40,063人(うち1100delC保因者224人)を遺伝子型決定し、CHEK2-1100delCと77の一般的変異の複合リスク効果を多遺伝子リスクスコア(PRS)およびペアワイズ相互作用として解析した。PRSにより、CHEK2-1100delC保因者では乳癌の標準偏差あたりのオッズ比が1.59(95%CI、1.21-2.09)、非保因者では1.58(1.55-1.62)となった。乗法モデルでは乖離の証拠はなかった。最も高い五分位群のORは2.03(0.86-4.78)であり、高リスク群に属し、最も低い五分位群は0.52(0.16-1.74)であり、生涯リスクは集団平均であった。

Breenら(2022)は、c.1100delC変異体のヘテロ接合体では、40〜45歳までに大腸癌の個人リスクが0.39%になることを見いだし、定期的な大腸内視鏡検査を開始する年齢を40歳まで下げることを推奨した。

.0002 腫瘍素因性症候群4、乳房/前立腺/大腸
chek2, ile157thr
当初Li-Fraumeni症候群変異型と診断された腫瘍素因症候群-4(TPDS4; 609265)の1人において、Bellら(1999)はCHK2遺伝子のヌクレオチド470においてT-C転移を同定し、ile157-thr(I157T)置換をもたらした。この非保存的置換はCHK2のフォークヘッド相同結合ドメイン内にあった。発端者(喫煙者)は乳癌、黒色腫、肺癌の3つの原発性腫瘍を発症していた。

前立腺癌に関する研究で、Dongら(2003年)は、CHK2の最も一般的な変異はI157Tであり、家族性前立腺癌の男性298人中7人、散発性前立腺癌の男性6人、および罹患していない男性423人中5人に存在することを発見した。彼らの研究によると、この変異は正常な健常対照者では比較的一般的であることが示された。

I157T変異体はフィンランドの集団に5.3%の頻度で存在し(Kilpivaaraら、2004年)、ポーランドの集団には4.8%の頻度で存在する(Cybulskiら、2004年)。がんとの関係が研究されているドイツとベラルーシの集団では、同程度の頻度で存在する。Kilpivaaraら(2006)は、フィンランドの大腸癌(114500)患者1,042人の集団ベースのシリーズにおいて、CHEK2 I157T変異体を制限断片長多型を使用してスクリーニングした。I157Tの頻度は、CRC患者(76/972、7.8%)で健常対照群(5.3%)より有意に高く、オッズ比(OR)は1.5であった。I157TとCRCとの有意な関連は、CRCの家族歴の有無にかかわらず観察された。また、多発性原発腫瘍を有し、何らかの癌の家族歴を有する患者では、変異体頻度が高い傾向が認められた。これらの観察結果は、I157Tが複数のがん種の感受性対立遺伝子としての役割を果たすことを支持した。

Cybulskiら(2006年)は、ポーランド人男性前立腺がん患者1,864人中142人(7.6%)、家族性前立腺がん患者249人中30人(12%)、および健常対照者5,496人中264人(4.8%)においてI157T置換を同定した。データ解析の結果、変異保有者における家族性前立腺がんのオッズ比は2.7であった。著者らは、この突然変異は創始者突然変異であると断定した。

Breenら(2022)は、I157T変異体のヘテロ接合体では、40〜45歳までに大腸がんの個人リスクが0.39%であることを見いだし、定期的な大腸内視鏡検査を開始する年齢を40歳まで引き下げることを推奨した。

Hansonら(2023)は、国際的なワーキンググループによって作成されたACMGのリソースガイドによると、I157T変異型は浸透率が低く、単独では臨床的に実行可能なレベルにはないと報告している。

.0003 腫瘍素因性症候群4
chek2, arg145trp
Li-Fraumeni症候群と診断された腫瘍素因症候群-4(TPDS4;609265)の家族の罹患者において、Leeら(2001)はCHEK2遺伝子のarg145-to-trp(R145W)ミスセンス変異を発見した。この効果はプロテアソーム阻害剤で細胞を処理すると消失したことから、この変異はこの分解経路を標的としていることが示唆された。CHEK2の1100delC(604373.0001)およびR145Wの生殖細胞系列変異はいずれも、対応する腫瘍標本における野生型対立遺伝子の消失と関連しており、いずれの腫瘍もTP53(191170)の体細胞変異を保有していなかった。

.0004 腫瘍素因性症候群4
chek2、1-bp欠失、1422t
当初Li-Fraumeni症候群-変異型と診断された腫瘍素因症候群-4(TPDS4;609265)の患者において、Bellら(1999)はCHK2遺伝子のヌクレオチド1422にTの欠失を検出した。発端者は多発性大腸ポリープ、大腸癌、両側眼黒色腫を有し、肉腫、乳癌、大腸癌、胃癌、肺癌の家族歴があった。

.0005 骨肉腫、体細胞性
chek2, pro85leu
骨肉腫患者(259500)および非小細胞肺癌患者の腫瘍サンプルにおいて、Millerら(2002)はCHEK2遺伝子のpro85-to-leu(P85L)ミスセンス変異を発見した。

.0006 骨肉腫、体細胞性
CHEK2, ALA17SER
Millerら(2002)は、骨肉腫患者の腫瘍サンプルにala17-to-ser(A17S)ミスセンス変異を発見した(259500)。

.0007 腫瘍素因症候群4、前立腺
chek2, arg180his
Dongら(2003年)は、散発性前立腺がん男性400人中1人(TPDS4、609265を参照)、家族性前立腺がん男性298人中1人も、罹患していない男性423人中1人も、arg180-to-his(R180H)変異をもたらすと予測されるCHEK2遺伝子のエクソン3における生殖細胞系列539G-A転移を発見した。

.0008 前立腺がん、体細胞
CHEK2, ARG181CYS
前立腺がん178検体中1検体(176807検体)において、Dongら(2003年)はCHEK2遺伝子のエクソン3に541C-T転移を見いだし、arg181-to-cys(R181C)変異と予測した。この変異は、家族性前立腺がん男性298人、散発性前立腺がん男性400人、および罹患していない男性423人のいずれにも認められなかった。

.0009 腫瘍素因症候群4、前立腺
chek2, arg181his
散発性前立腺がん男性400人中1人(609265を参照)において、Dongら(2003年)は、arg181からhis(R181H)への変異をもたらすと予測されるCHEK2遺伝子のエクソン3における生殖細胞系列542G-A転移を発見した。この変異は家族性膵癌の男性298人では認められなかった。

.0010 腫瘍素因症候群4、前立腺
chek2, glu239ter
散発性前立腺がん男性400人中1人(TPDS4を参照;609265)において、Dongら(2003年)はCHEK2遺伝子のエクソン5に生殖細胞系列715G-T変異を発見し、glu239からterへの置換(E239X)をもたらすと予測した。この変異はキナーゼドメインで起こり、キナーゼ活性の喪失をもたらすと推定された。

.0011再分類-意義不明の変異体
chek2, glu239lys
以前はTUMOR PREDISPOSITION SYNDROME 4, PROSTATEと題されていたこの変異体は、Southeyら(2016年)の報告に基づいて再分類された。

家族性前立腺癌の男性298人中1人(TPDS4;609265)において、Dongら(2003)は、キナーゼドメインにglu239-to-lys(E239K)変異をもたらすと予測されるCHEK2遺伝子のエクソン5における生殖細胞系列715G-A転移を発見した。同じ変異が前立腺癌178検体中1検体で見つかった。

がん感受性遺伝子に関する研究で、Southeyら(2016年)は、E239K変異体は前立腺がんの増加とは関連しないことを明らかにした。前立腺がんを有する22,301人の白人ヨーロッパ人男性と22,320人の対照者におけるこの変異体の頻度は、それぞれ0.00027と0.00018であった。

.0012 腫瘍素因性症候群4、乳房/前立腺
chek2、5.4-kb欠失
Walshら(2006年)は、乳癌の2家系の発端者において、CHEK2遺伝子のエクソン9と10を包含する5.6kbの欠失を同定した(TPDS4、609265を参照)。両家系はチェコスロバキア系であった。この遺伝子欠失は、チェコ人乳癌患者631人のうち8人(1.3%)で同定され、367人の健常対照者では同定されなかった。

Cybulskiら(2006年)は、ポーランド人男性前立腺がん患者1,864人中15人(0.8%)、家族性前立腺がん患者249人中4人(1.6%)、および健常対照5,496人中24人(0.4%)にCHEK2 5.4kbの欠失を同定した。データ解析の結果、この欠失の保因者における家族性前立腺がんのオッズ比は3.7であった。著者らは、この欠失は創始者突然変異であると断定した。Cybulskiら(2006年)は欠失の長さをWalshら(2006年)が報告した5.6kbではなく5.4kbと推定した。

.0013 腫瘍素因性症候群4、乳房/前立腺
Chek2、IVS2DS、G-A、+1
Cybulskiら(2004)は、乳がんや前立腺がんを含むいくつかの異なるタイプのがん患者において、CHEK2遺伝子のエクソン2のスプライス部位におけるGからAへの転移(IVS2+1G-A)を同定した(TPDS4, 609265を参照)。

Cybulskiら(2006年)は、ポーランド人男性前立腺がん患者1,864人中15人(0.8%)、家族性前立腺がん患者249人中5人(2.0%)、および対照5496人中22人(0.4%)にIVS2+1G-A変異を同定した。データ解析の結果、スプライス部位変異保有者における家族性前立腺がんのオッズ比は5.1であった。著者らは、この突然変異は創始者突然変異であると断定した。

.0014 腫瘍素因症候群4、乳房
chek2, ser428phe
Shaagら(2005年)は、アシュケナージ・ユダヤ系女性乳癌患者1,632人(家族歴や診断時年齢で選択せず)の3%、および対照1,673人の1.4%において、CHEK2遺伝子のSER428-to-PHE(S428F)変異のヘテロ接合性を記録した。発端者の母親、姉妹、娘の経験に基づいて、S428F対立遺伝子による乳癌リスクは60歳までに0.17(±0.08)と推定された。S428F対立遺伝子の存在は、アシュケナージ・ユダヤ人女性の乳癌リスクを約2倍に増加させた。

Hansonら(2023)は、国際的なワーキンググループによって作成されたACMGリソースガイドによると、S428F変異体は浸透率が低く、単独では臨床的な対処が可能なレベルにはないと報告している。

参考文献

プロフィール

この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

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