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CEBPA

承認済シンボル
遺伝子:CCAAT enhancer binding protein alpha
参照:
HGNC: 1833
AllianceGenome : HGNC : 1833
NCBI1050
Ensembl :ENSG00000245848
UCSC : uc002nun.4
遺伝子OMIM番号116897
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ:CCAAT/enhancer binding proteins
Basic leucine zipper proteins
遺伝子座: 19q13.11
ゲノム座標: (GRCh38): 19:33,299,934-33,302,534

遺伝子の別名

c/EBP alpha
C/EBP-alpha
CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP), alpha
CCAAT/enhancer binding protein alpha
CCAAT/enhancer-binding protein alpha
CEBP
CEBPA_HUMAN

遺伝子の概要

CEBPA遺伝子は、CCAAT/enhancer結合タンパク質アルファ(CEBPA)をコードする遺伝子で、このタンパク質は転写因子として機能します。転写因子として、CEBPAはDNAの特定の領域に結合し、特定の遺伝子の活性化または抑制を通じて遺伝子発現を制御します。特に、CEBPAは血液細胞の成熟と分化に重要な役割を果たし、健康な血液系の維持に不可欠です。

CEBPAは、骨髄内で前駆細胞が特定の血液細胞、例えば顆粒球やマクロファージへと成熟する過程において中心的な役割を担います。これにより、体の免疫応答や炎症反応におけるこれらの細胞の機能が可能になります。

加えて、CEBPAは腫瘍抑制因子としての機能も持ちます。これは、細胞の成長と分裂を正確に制御することによって、細胞が過剰に増殖したり、制御不能に分裂したりするのを防ぐ役割を果たすことを意味します。このようにして、CEBPAはがんの発生を防ぐための重要なメカニズムに寄与します。例えば、CEBPAの機能不全は特定の形態の白血病と関連しており、この遺伝子の変異や発現レベルの変化ががんのリスクを高めることが示されています。

したがって、CEBPA遺伝子とそれによってコードされるタンパク質は、血液細胞の正常な機能、特にその成熟と分化において重要であり、さらに細胞の成長を正しく制御し、腫瘍形成を防ぐためにも重要な役割を果たします。

遺伝子と関係のある疾患

?Leukemia, acute myeloid 急性骨髄性白血病 601626 AD  , SMu 3 

表現型名の前の「? 」は、表現型と遺伝子の関係がまだ確定していない、すなわち仮説段階であることを示します。この関係の詳細はOMIMのマップのコメント欄や、関連する遺伝子と表現型のOMIMエントリーに記載されています。

Leukemia, acute myeloid, somatic 急性骨髄性白血病、体細胞性 601626 3 

遺伝子の発現とクローニング

このテキストは、CCAAT/エンハンサー結合タンパク質α(CEBP-α)のクローニングとその発現に関する研究の要約を提供しています。CCAAT/エンハンサー結合タンパク質は、肝臓活性化タンパク質(LAP, CEBPB)と配列相同性および機能的類似性を持つことが述べられています。ここでの参考文献は、Descombes et al. (1990)とLandschulz et al. (1989)です。

Swartら(1997)による研究では、ラットのCEBP-αを利用してヒトの肝臓cDNAライブラリーから、そして続いてヒトの胎盤ゲノムライブラリーからCEBP-αの全長をクローニングしました。このプロセスにより、推定される357アミノ酸から成るタンパク質が同定されました。このタンパク質は、N末端に転写活性化ドメインC末端にはDNA結合ドメイン二量体化ドメインを持ちます。

ノーザンブロット分析を用いて、CEBP-αの転写産物がヒトの胎盤、肝臓、脾臓で高い発現を示し、2.7kbの長さであることが確認されました。一方、大腸、平滑筋、肺、腎臓髄質ではその発現は低く、腎臓皮質では検出されませんでした。

さらに、CEBP-αは正常および乾癬性ヒト皮膚、培養されたヒトケラチノサイト、ラットの大動脈および肝臓での発現が見られました。免疫組織化学的分析を通じて、CEBP-αは正常ヒト皮膚および乾癬性病変皮膚の表皮ケラチノサイトの核に存在することが確認されました。特に、基底膜上細胞、毛包ケラチノサイト、腺脂細胞での強い染色が観察されましたが、炎症性浸潤の細胞や毛細血管では検出されませんでした。

この研究は、CEBP-αの組織特異的な発現パターンとその生物学的機能についての理解を深めるのに貢献しています。特に、その発現は皮膚の健康と病態、特に乾癬の病理において重要な役割を果たしている可能性が示唆されます。

遺伝子の構造

Swartらによる1997年の研究は、CEBPA遺伝子がイントロンを持たないイントロンレス遺伝子であることを明らかにしました。遺伝子の構造において、イントロンレス遺伝子はその単純さで注目されます。イントロンとは、成熟したmRNAから除去される非コード領域のことで、多くの遺伝子ではエキソン(コード領域)の間に位置しています。しかし、CEBPA遺伝子の場合、このような非コード領域が存在せず、遺伝子全体が連続したコード領域から成り立っています。これにより、CEBPA遺伝子からの転写とその後の翻訳プロセスが比較的単純化され、効率的にCCAAT/enhancer結合タンパク質アルファが生産されることに寄与している可能性があります。イントロンレス遺伝子の特性は、遺伝子の発現調節やタンパク質の生産において独特のメカニズムを持つことを示唆しています。

マッピング

Szpirerら(1992)の研究では、ヒトの19番染色体およびラットの1番染色体にCEBPA遺伝子をマッピングしました。これは、ヒト、ラット(そしてマウスの7番染色体も含む)の間でシンテニー(遺伝情報のブロックが異なる種間で保持されること)が保存されていることの証拠を提供します。

Hendricks-Taylorら(1992)の研究では、ヒト19番染色体の特定の断片を含むヒト/ハムスター体細胞ハイブリッドを用いて、CEBPA遺伝子を19q13.1に位置づけました。この研究では、CEBPA遺伝子がGPI遺伝子とTGFB1遺伝子の間に位置することを特定し、その位置は蛍光in situハイブリダイゼーションFISH)によって確認されました。

Birkenmeierら(1989)の研究では、マウスの7番染色体にCEBPA遺伝子をマッピングしました。

これらの研究結果は、特定の遺伝子が染色体上でどのように位置しているかを特定し、異なる種間での遺伝子の保存状態を明らかにすることで、遺伝学の分野において重要な洞察を提供します。シンテニーの保存は、進化の過程での遺伝子の重要性や機能を理解するのに役立ちます。また、疾患の研究や治療法の開発にも重要な情報を提供する可能性があります。

遺伝子の機能

CEBPA(CCAAT/enhancer-binding protein alpha)は、細胞の分化、増殖の制御、および代謝の調節に関与する重要な転写因子です。この遺伝子は、特に肥満、がん、血液疾患などの人間の病態において重要な役割を果たします。

レプチン遺伝子のプロモーター活性化: Millerらによる研究では、CEBPAが脂肪組織で発現するレプチン遺伝子のプロモーターを活性化し、体重の恒常性に重要な役割を果たすことが明らかにされました。これは肥満治療におけるCEBPAの潜在的な役割を示唆しています。

細胞周期の調節: Wangらによる研究では、CEBPAがCDK2およびCDK4と直接相互作用し、これらのサイクリン依存キナーゼを阻害することによって細胞増殖を停止させることが示されました。これは、CEBPAが細胞周期制御において重要な役割を果たすことを示しています。

急性骨髄性白血病(AML)との関連: CEBPA遺伝子のドミナントネガティブ変異はAMLの特定の亜型で見られ、AML1-ETOおよびAME融合タンパク質がCEBPAの発現を抑制することが示されました。これらの発見は、CEBPAがAMLの発症と進行において重要な役割を果たすことを示しています。

神経系の発達: Menardらによる研究では、CEBPAがマウス皮質前駆細胞で発現し、ニューロン特異的遺伝子の発現を誘導できることが明らかにされました。これは、CEBPAが神経発達に関与している可能性を示唆しています。

先天性好中球減少症: Skokowaらによる研究では、LEF1の発現減少がCEBPAのダウンレギュレーションに関連していることが示され、これが先天性好中球減少症の成熟ブロックに寄与する可能性があります。

転写調節の協調作用: TIP60との相互作用によって、CEBPAは特定のプロモーターの活性化能力を増強し、これが細胞分化に影響を与える可能性があります。

がんにおけるCEBPAの役割: MIR661の発現をアップレギュレートすることにより、CEBPAはがん細胞の増殖を抑制する可能性があります。これは、CEBPAががん抑制因子として機能することを示唆しています。

DNAメチル化と遺伝子発現: Di Ruscioらによる研究では、CEBPA遺伝子座から生じるncRNAが局所的なDNAメチル化プロファイルの制御に関与していることが示されました。これは、転写活性がゲノムのメチル化レベルをどのように制御するかに関する新たな洞察を提供します。

iPS細胞の初期化: Di Stefanoらによる研究では、CEBPAが多能性遺伝子のアクセスしやすさを一時的に高め、iPS細胞の初期化効率を大幅に向上させることが示されました。

これらの研究は、CEBPAが細胞の分化、増殖、代謝調節、疾患発症において多様な役割を果たすことを示しています。さらに、これらの機能がどのように相互作用し、健康と病気のコンテキストで影響を及ぼすかの理解は、治療戦略の開発において重要な意味を持ちます。

分子遺伝学

CEBPA遺伝子は、造血系の細胞、特に骨髄単球系細胞の分化に重要な役割を果たしています。この遺伝子の変異は、AMLの発症に関与していることが示されています。

Smithら(2004): Smithらは、AMLを発症した家系の患者において、CEBPA遺伝子の生殖細胞系列に1bpの欠失(212delC)を同定しました。この変異は、シトシン残基の数を野生型の6個から5個に減少させます。この家系では、父親、長男、長女がそれぞれ10歳、30歳、18歳でAMLを発症しています。

Pabstら(2001): Pabstらは、AML患者におけるCEBPAの変異を研究しました。彼らは、8;21転座を欠くAML-M2型患者の16%でCEBPAの変異を発見しました。これらの変異は、顆粒球分化を阻害し、ドミナントネガティブな形で野生型C/EBPαの機能を妨害することが示されました。また、診断時の平均年齢は66歳であり、AML患者の7.3%にCEBPAの変異が認められました。

Snaddonら(2003): Snaddonらは、t(8;21)転座がAMLの10〜15%、特にM2亜型で40%の症例で認められることを報告しました。彼らは99人のM1型またはM2型のAML患者を対象にCEBPA変異をスクリーニングし、8人の患者で9個の体細胞変異を同定しました。これらの変異は蛋白質のC末端に集中していました。

これらの研究は、AMLの発症におけるCEBPA遺伝子の変異の役割を明らかにし、特に顆粒球の分化障害と関連しています。これらの知見は、AMLの分子生物学的理解を深め、将来の診断や治療戦略の開発に貢献する可能性があります。

進化

Schmidtらによる2010年の研究は、遺伝子制御の進化についての重要な発見を提供しています。この研究では、クロマチン免疫沈降(ChIP-seq)技術を用いて、ヒト、ムササビ、イヌ、モノデルフィス・ドメトウス(オナガザル)、ガルス・ガルス(ニワトリ)という5種の脊椎動物の肝臓における2つの転写因子、CEBPAとHNF4Aのゲノムワイドな占有率を実験的に決定しました。これらの転写因子は、細胞の遺伝子発現を制御するためにDNAに結合します。

研究の結果、各転写因子が高度に保存されたDNA結合選好性を示す一方で、ほとんどの結合イベントは種特異的であり、5種すべてに共通する結合イベントは稀であることが明らかになりました。これは、転写因子とDNAの結合パターンが種によって大きく異なり、遺伝子制御の機構が進化の過程で多様化していることを示しています。

また、ある転写因子に依存する発現レベルを持つ遺伝子の近傍領域は、複数の生物種でその転写因子と結合することが多かったものの、DNA配列の制約が増強されることはなかったという結果が得られました。これは、転写因子の結合が遺伝子の機能に重要である一方で、その結合パターンは進化の過程で変化しやすいことを示唆しています。

生物種間の結合パターンの違いは、結合モチーフの配列変化によってほとんど説明されることが判明しました。また、ある系統で失われた結合イベントの約半数が、10kb以内の別の結合イベントによって補償されることが分かりました。これは、転写制御の進化がダイナミックであり、失われた機能が他の機構によって部分的に補償されうることを示唆しています。

Schmidtらの研究は、転写制御の進化に関する新しい知見を提供し、生物種間での遺伝子制御メカニズムの多様性と進化のダイナミズムを浮き彫りにしました。これらの結果は、遺伝子の発現制御が種の適応や進化においてどのように機能しているかについての理解を深める上で重要な意味を持っています。

命名法

Caoらによる1991年の提案に従って、CCAAT/enhancer結合タンパク質およびそれに関連する遺伝子の命名法は、特定の転写因子とそれらがコードする遺伝子に対して統一された表記を提供します。この命名法では、CCAAT/enhancer結合タンパク質αはC/EBP-αと表記され、そのコード遺伝子はCEBPAとされています。一方、NF-IL6(肝臓活性化タンパク質、LAPとも呼ばれる)はC/EBP-βと表記され、対応する遺伝子はCEBPBとされています。この命名法は、これらのタンパク質が持つ機能的な特徴や相互関係を反映しており、科学コミュニティ内での一貫したコミュニケーションを促進します。

また、CEBPB遺伝子は以前はTCF5(転写因子5)と呼ばれていたことも注目に値します。このように名称が変更されることは、遺伝子やタンパク質の機能に関する新たな知見が得られたり、より体系的な命名法が採用されたりすることによって発生します。この命名法により、特定の機能や相互作用パターンを持つ転写因子群を識別しやすくなり、研究者間での情報の共有が容易になります。

動物モデル

このテキストは、CEBPA遺伝子の機能とその欠損がマウスモデルでどのような影響を及ぼすかについての研究を紹介しています。CEBPAは、細胞の分化、代謝、発達において重要な役割を果たす転写因子です。以下は、紹介された研究の要点です。

Wangら(1995): Cebpa遺伝子の標的欠損ホモ接合体マウスは、生後8時間以内に低血糖で死亡し、肝臓でのグリコーゲン貯蔵ができないことが見いだされました。また、グリコーゲン合成酵素と糖新生酵素の発現に異常があり、脂肪細胞では脂質蓄積ができず、褐色脂肪組織のアンカップリングタンパク質遺伝子の発現が減少していました。これらの結果は、C/EBP-αが新生児期のエネルギー恒常性の確立と維持に不可欠であることを示しています。

Flodbyら(1996): CEBPA遺伝子を選択的に破壊したマウスは、出生後20時間以内に死亡し、肝臓と肺の発達に重大な欠陥があることがわかりました。肝臓では再生肝や肝細胞を示唆する構造異常が、肺ではII型肺細胞の過増殖と肺胞構造の乱れが見られました。これらの結果から、CEBPAが肝細胞の終末分化と維持に重要な役割を果たしていることが示唆されました。

Wuら(1999): CEBPAを欠損したマウスの線維芽細胞を使用して、CEBPAの脂肪形成における役割を調査しました。結果として、CEBPAはPPARGの発現と活性化を介して脂肪分化を促進し、脂質の蓄積と分化状態の維持に重要であることが示されました。また、CEBPA欠損細胞はインスリン刺激によるグルコース輸送が不全であり、インスリン受容体とその基質の発現と活性化に異常があることが示されました。

これらの研究は、CEBPAが肝臓と脂肪組織の代謝、肝臓と肺の発達、細胞分化において中心的な役割を果たしていることを示しています。CEBPAの機能不全は、代謝異常、発達障害、細胞の異常増殖に直接関連しており、この遺伝子が正常な生理機能の維持にいかに重要であるかを強調しています。

アレリックバリアント

アレリックバリアント(7つの選択例):ClinVar はこちら

0001 白血病、急性骨髄性、体細胞性
セブパ、7bp欠失、NT263
42歳の続発性急性骨髄性白血病(AML; 601626)と49歳のM2亜型のAML患者において、Pabstら(2001)はCEBPA遺伝子に7ヌクレオチドの欠失(263_269del7)を見つけ、フレームシフトと早期終結(Pro39fsTer159)をもたらした。

.0002 白血病、急性骨髄性、体細胞性
CEBPA, GLU50TER
67歳の急性骨髄性白血病(AML; 601626)患者において、Pabstら(2001)はCEBPA遺伝子に297G-Tの転座を見いだし、glu50-to-ter(E50X)のナンセンス突然変異をもたらした。

.0003 白血病、急性骨髄性、体細胞性
CEBPA, HIS84LEU
70歳の急性骨髄性白血病患者(601626)において、Pabstら(2001)はCEBPA遺伝子の400A-Tトランスバージョンにhis84-to-leu(H84L)ミスセンス変異を見出した。

.0004 白血病、急性骨髄性、体細胞性
CEBPA, 57-bp Ins, NT1137
M1サブタイプの急性骨髄性白血病(601626)の37歳の男性において、Snaddonら(2003年)は、CEBPA遺伝子のヌクレオチド1137(1137_1138ins57)の後に57bpの体細胞挿入ホモ接合性を同定し、これはタンパク質のロイシンジッパーの破壊を引き起こすと予測された。

.0005 白血病、急性骨髄性、体細胞性
CEBPA, 27-bp Ins, NT1096
M1サブタイプの急性骨髄性白血病(601626)の72歳の女性において、Snaddonら(2003)は、CEBPA遺伝子の2つの体細胞突然変異複合ヘテロ接合を同定した:ロイシンジッパーの破壊を引き起こすと予測されたヌクレオチド1096の後の27bpの挿入と、ala71のフレームシフトと切断されたタンパク質をもたらした4bpの挿入(363_364insGGCC; 116897.0006)。

.0006 白血病、急性骨髄性、体細胞性
セブパ、4-bp ins、363GGCC
Snaddonら(2003)によるM1サブタイプの急性骨髄性白血病患者(601626)で複合ヘテロ接合状態で見つかったCEBPA遺伝子の体細胞性4-bp挿入(363_364insGGCC)については、116897.0005を参照。

.0007 白血病、急性骨髄性 (1ファミリー)
白血病、急性骨髄性、体細胞性
セブパ、1-bp欠失、212c
急性骨髄性白血病

急性骨髄性白血病(AML; 601626)の家系の罹患者において、Smithら(2004)はCEBPA遺伝子の生殖細胞系列の1-bp欠失(212delC)を同定し、その結果、野生型では6個のシトシン残基が存在する領域に5個のシトシン残基が存在することを明らかにした。顕性白血病は、父親が10歳、長男が30歳、長女が18歳で発症した。

体細胞性急性骨髄性白血病

散発性急性骨髄性白血病(601626)の2症例の骨髄サンプルにおいて、Barjesteh van Waalwijk van Doorn-Khosrovaniら(2003)はCEBPA遺伝子に1bpの欠失(212delC)を同定した。

参考文献

プロフィール

この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

仲田洋美のプロフィールはこちら

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