CDKN2A

●Previous names
cyclin-dependent kinase inhibitor 2A (melanoma, p16, inhibits CDK4)
●Alias symbols
CDK4I
p16
INK4a
MTS1
CMM2
ARF
p19
p14
INK4
p16INK4a
p19Arf
p14ARF
P16-INK4A
CAI2
●Alias names
CDKN2A/ARF Intron 2 lncRNA
multiple tumour suppressor 1
cyclin-dependent kinase 4 inhibitor A
p19 alternate open reading frame
p14 alternate open reading frame
inhibitor of cdk4 A

CDKN2A遺伝子によってコードされるp16(INK4A)とp14(ARF)タンパク質は、細胞の成長と分裂を制御するために、それぞれ異なるが互いに補完的な経路を介して作用します。この遺伝子は、共有コード領域とオルタナティブリーディングフレーム（alternative reading frames, ARFs）の利用により、これら2つの異なる機能を持つタンパク質を産生するという独特の機構を有しています。

p16(INK4A)とRB1経路
p16(INK4A)は、サイクリン依存性キナーゼ4（CDK4）と6（CDK6）を阻害することにより、Rbタンパク質（RB1経路）の機能を調節します。CDK4とCDK6は通常、Rbタンパク質をリン酸化し、それによってRbの細胞周期抑制機能を不活性化します。p16(INK4A)がCDK4とCDK6の活動を抑制することで、Rbは活性状態に保たれ、細胞周期のG1/S遷移が阻害されます。この結果、細胞分裂が遅延または停止し、腫瘍形成が抑制されます。

p14(ARF)とp53経路
p14(ARF)は、p53経路に作用しますが、これはMDM2というタンパク質との相互作用を通じて行われます。MDM2は、p53の分解を促進するE3ユビキチンリガーゼであり、p53の安定性と活性を負に調節します。p14(ARF)がMDM2と結合することで、p53のMDM2による分解が阻害され、結果的にp53のレベルと活性が増加します。これにより、DNA損傷応答、細胞周期の停止、アポトーシスの誘導など、p53によって媒介される多くの抗腫瘍反応が強化されます。

総合的な腫瘍抑制機能
これらの経路は、細胞がストレスやDNA損傷に適切に反応し、異常な細胞の増殖を防ぐために相互に作用します。CDKN2A遺伝子の変異や発現の喪失は、これらの保護経路の破綻を引き起こし、細胞の無制限の増殖とがんの発生につながる可能性があります。したがって、CDKN2Aはがんの予防と治療のターゲットとして重要な関心の対象となっています。この遺伝子の研究は、がんの発生メカニズムを理解し、新しい治療法の開発に役立つ可能性があります。

細胞の老化と腫瘍抑制
これらのタンパク質は、細胞の老化（セネッセンス）過程にも関与しています。セネッセンスは、細胞が分裂能力を失い、しかし生存し続ける状態を指します。このプロセスは、がん細胞の増殖を防ぐために自然に発生します。p16(INK4A)とp14(ARF)が活性化すると、細胞は分裂を停止し、老化状態に入ります。これにより、損傷を受けた細胞や異常な細胞が増殖し、腫瘍を形成するのを防ぎます。

CDKN2A遺伝子によってコードされるこれらのタンパク質の機能は、細胞の正常な成長と分裂のバランスを保ち、腫瘍形成を防ぐために不可欠です。そのため、CDKN2A遺伝子の変異や機能不全は、多くのがんのリスクを高めることが知られています。

{Melanoma and neural system tumor syndrome} 黒色腫・神経系腫瘍症候群感受性　155755 AD　 3

{Melanoma-pancreatic cancer syndrome}　黒色腫・膵がん症候群感受性 606719 AD　 3

{Melanoma, cutaneous malignant, 2} 皮膚悪性黒色腫2感受性　155601 AD　 3

※OMIMの中括弧「{ }」は遺伝学で特定の用途に使用され、多因子遺伝疾患や感染症に対する個体の感受性に寄与する遺伝的変異を示す際に用いられます。これは、糖尿病や喘息のような多因子疾患や、マラリアのような特定の感染症に対する感受性が遺伝的要因によって部分的に決定されることを意味しています。この記号は、単一遺伝子疾患を示す番号記号（#）や、遺伝子座の特定の変異を示すアスタリスク（*）とは異なり、複数の遺伝子や環境要因が絡み合って疾患の発生や感受性に影響を及ぼす場合に指定されます。（出典）

このテキストは、CDKN2A遺伝子とその製品であるp16(INK4A)、p14(ARF)、およびその他のスプライスバリアントに関する発見の歴史を要約しています。CDKN2A遺伝子は、細胞周期の調節に重要な役割を果たすことが知られており、特にG1/S遷移の制御に関与しています。以下は、テキストに記載されている主なポイントの要約です。

Serranoら (1993): 酵母2ハイブリッドスクリーニングを用いて、CDK4をベイトとしてヒトCDKN2Aをクローニングし、p16(INK4)と名付けました。このタンパク質は148アミノ酸を含み、4つのアンキリンリピートを持ち、分子量は15.8kDとされました。

Kambら (1994): メラノーマ細胞株でのホモ接合性欠失の分析を通じて、染色体バンド9p21に位置する40kb未満の領域内に腫瘍抑制遺伝子座を同定しました。この遺伝子はMTS1（multiple tumor suppressor-1）と呼ばれ、CDK4の阻害因子であるp16をコードしていることが明らかにされました。

Stoneら (1995): p16プローブを使用して、異なる最初のエキソンを持つ2つのcDNAを単離しました。これらはE1-αとE1-βと呼ばれ、E1-βはp14(ARF)として知られる異なる読み枠でコードされるタンパク質を表しています。

Stottら (1998): CDKN2Aのα転写産物がp16(INK4a)をコードし、G1細胞周期停止を誘導する腫瘍抑制因子であること、β転写産物がp14(ARF)をコードすることを報告しました。

RobertsonとJones (1999): p12と呼ばれるINK4aの未知のスプライスバリアントを検出しました。このバリアントはCDK4とは相互作用せず、細胞の増殖を抑制することが示されました。

Linら (2007): p16(INK4A)のスプライスバリアントであるp16-γをクローニングし、このバリアントがアンキリンリピートを含むタンパク質であることを示しました。

Burdonら (2011): RT-PCRを使用して、ヒト眼組織におけるCDKN2Aの発現を証明しました。

これらの研究は、CDKN2A遺伝子が細胞周期制御における重要な役割を担うこと、および複数のスプライスバリアントが存在し、異なる機能を果たす可能性があることを示しています。p16(INK4A)とp14(ARF)は、細胞の成長制御と腫瘍形成の防止において特に重要なタンパク質であり、これらの遺伝子とタンパク質のさらなる研究はがん治療における新たなアプローチの開発に貢献する可能性があります。

このテキストは、特定の遺伝子、特にp16遺伝子（CDKN2A）がどのように特定の染色体領域、この場合は9p21にマッピングされ、さまざまながんの形成においてどのような役割を果たしているかに関する研究を紹介しています。

Kambら（1994）とNoboriら（1994）による研究で、p16遺伝子が9p21に位置していることが明らかにされました。この領域は、異形成性母斑や皮膚悪性黒色腫（CMM）などの病状において欠失や再配列が頻繁に起こり、多発性原発性メラノーマを持つ患者における体質的欠失にも関与していることが示されています（Cowanら、1988; Fountainら、1992; Pettyら、1993）。家族性悪性黒色腫の遺伝子座も9p21にマッピングされており、CMM2(155601)と呼ばれています。さらに、Kambら（1994）は9p21領域が神経膠腫、非小細胞肺癌、白血病、黒色腫を含む様々な悪性細胞株における染色体逆転、転座、ヘテロ接合性欠失、ホモ接合性欠失に関与していることを指摘しています。

Quelleら（1995）の研究では、p16(INK4a)遺伝子とp15(INK4b)遺伝子がマウスの4番染色体のC3-C6の位置にマッピングされており、これがヒトの9p染色体と相同であることが示されています。これらの研究は、特定の遺伝子ががんの発生と進行にどのように関与しているかを理解する上で重要であり、がん治療の標的としての潜在的な価値を示唆しています。

このテキストは、複数の研究からの発見に基づき、腫瘍形成に関与する主要な遺伝子、特にCDKN2A（MTS1）、p53、およびその関連遺伝子に関する重要な知見を提供しています。以下に、主要なポイントを要約します。

CDKN2A（MTS1）遺伝子とその機能
広範な腫瘍タイプでのホモ接合性欠失: CDKN2A（MTS1）は、多様な腫瘍タイプ（肺、乳房、脳、骨、皮膚、膀胱、腎臓、卵巣、リンパ球）で高頻度でホモ接合性に欠失しています。メラノーマ細胞株では、少なくとも1コピーのMTS1が保持されているが、ナンセンス、ミスセンス、フレームシフト変異が頻繁に見られます。
p16とp19(ARF)の関連性: MTS1（CDKN2A）遺伝子は、p16(INK4a)とp19(ARF)の二つの異なるタンパク質をコードしています。これらは細胞周期の制御とがん抑制において重要な役割を果たします。
p16(INK4a)の役割
細胞周期制御: p16(INK4a)はG1期の進行を阻害し、正常な細胞をG1後期で停止させることができます。その機能は、RB1タンパク質の存在に依存しており、p16の腫瘍関連変異体は細胞周期停止を誘導できません。
腫瘍形成の共通経路: p16の欠損、D-サイクリンの過剰発現、およびレチノブラストーマの欠損は、G1進行に同様の影響を及ぼし、腫瘍形成の共通経路を示す可能性があります。
p19(ARF)の役割
核内での異所性発現: p19(ARF)の主要な部分はINK4a遺伝子のalternative reading frameから生じ、げっ歯類の線維芽細胞の核におけるその異所性発現はG1およびG2期の停止を誘導します。
細胞周期制御とがん抑制の関係
腫瘍細胞におけるCDKN2Aの頻繁な欠失または変異: これは、p16が腫瘍抑制因子として働き、細胞周期の制御に深く関与していることを示唆しています。
非小細胞肺癌と中皮腫でのCDKN2Aの表現: 非小細胞肺癌細胞株ではp16（INK4）が発現していますが、中皮腫では発現していません。CDKN2のトランスフェクションは中皮腫細胞株の増殖を抑制しました。

INK4A遺伝子は、その一意性とがん抑制の機能から、がん研究において非常に重要な遺伝子です。INK4A遺伝子からは、異なるプロモーターとスプライシングにより、p16(INK4A)とp14(ARF) (マウスではp19(ARF)) という2つの異なるタンパク質が産生されます。これらのタンパク質は、細胞周期制御と腫瘍抑制において重要な役割を果たしますが、その作用機序は異なります。

p16(INK4A)はサイクリン依存性キナーゼ阻害因子として機能し、主にサイクリンD依存キナーゼ4および6 (CDK4/6) の活性を抑制することで、Rbタンパク質をリン酸化から保護し、細胞周期のG1/S遷移を阻害します。この抑制によって、細胞はDNA損傷の修復や細胞老化への移行など、さまざまな生理的応答を行う時間を得ることができます。

p14(ARF) (マウスではp19(ARF)) は、p53経路を介した腫瘍抑制メカニズムにおいて中心的な役割を果たします。MDM2との相互作用により、p53の分解を抑制し、その結果p53の安定化と活性化が促進されます。p53は細胞周期の停止、細胞の老化、またはアポトーシスを誘導することができるため、ARFの機能はがん抑制において極めて重要です。

INK4A遺伝子の変異は、その2つのタンパク質産物のいずれか、あるいは両方の機能を損なうことがあり、これは多くのがんの発生に関連しています。特に、エクソン2に生じる変異は、p16(INK4A)とp14(ARF)の両方に影響を与える可能性がありますが、Quelleら(1997)の研究によると、これらの変異はp16の機能に対してより顕著な影響を与えることが示されました。

さらに、ARFがMDM2に結合し、MDM2の迅速な分解を促進すること、およびこれがp53の安定化につながることは、ARFがp53経路を介して細胞のがん抑制応答を強化する方法の一例です。この相互作用は、細胞のストレスや異常な成長シグナルへの応答として特に重要です。

このように、INK4A遺伝子は、細胞周期制御と腫瘍抑制の2つの主要な経路を通じて、がんの進行を阻害するための重要なメカニズムを提供します。INK4A遺伝子の研究は、がん治療のための新しい標的の同定と開発に貢献する可能性があります。

Qiら(2004): p19(ARF)がc-Mycと直接結合し、p53に依存しない方法でc-Mycの転写活性化機能を阻害し、細胞の過増殖と形質転換能力を抑制することを発見しました。これは、p19(ARF)がc-Myc介在の腫瘍形成を防ぐための重要なチェックポイントであることを示しています。

Reefら（2006）: p19(ARF)の短いミトコンドリア型であるsmARFを同定し、これがミトコンドリア膜電位の散逸を引き起こすことで、p53やBcl2ファミリーとは無関係に細胞死を誘導することを発見しました。

Janzenら（2006年）: p16(INK4a)が造血幹細胞の老化に関与しており、その欠如が幹細胞の再増殖不全とアポトーシスを緩和し、幹細胞のストレス耐性を向上させることを示しました。

Molofskyら（2006）: 加齢に伴う前駆細胞の頻度や機能の低下が、p16(INK4a)の発現増加と相関し、特に脳室下帯前駆細胞の機能に影響を与えることを発見しました。

Krishnamurthyら(2006): p16(INK4a)が年齢とともに膵島の増殖と再生を抑制し、加齢に伴うβ細胞の再生能力の制限に関与していることを示しました。

Utikalら（2009年）: 細胞の老化が始まると、マウスの線維芽細胞からiPS細胞への初期化能力が低下すること、またArf-Trp53経路の構成要素を欠損させた不死線維芽細胞は高い効率でiPS細胞を形成することを発見しました。これは、不死性の獲得が体細胞の多能性状態の確立に向けた重要なステップであることを示しています。

Chenら（2010年）: ARFタンパク質の分解を促進する特異的ユビキチンリガーゼULFを同定しました。がん細胞ではARFの分解が阻害され、ARF-p53経路ががんの成長を抑制するメカニズムに関与していることを示しています。

Bakerら（2011年）: p16(Ink4a)を標的とする遺伝子技術INK-ATTACを用いて、老化細胞を選択的に除去し、加齢に伴う病態の遅延や進行を抑制することを実証しました。これは、老化細胞の除去が加齢関連疾患の治療に応用可能であることを示唆しています。

Watariら（2012年）: PANOの異所性発現がHeLa細胞においてアポトーシスを誘導し、p14ARFタンパク質の安定化と増加を促進することを発見しました。PANOは腫瘍形成性を抑制し、p14ARFを介したアポトーシスの新たな調節因子として機能します。

Braumullerら（2013年）: IFN-γとTNFの複合作用が癌細胞において永久増殖停止を誘導することを示し、癌の免疫療法における新たな治療戦略を提案しました。

Sousa-Victorら（2014年）: 老齢の衛星細胞が正常な静止状態を維持できず、これが筋肉の再生能力に影響を与えることを示しました。p16(Ink4a)のサイレンシングにより、老齢化した衛星細胞の機能が回復することから、老化細胞の標的化が筋肉の再生治療に有効である可能性があります。

Bakerら（2016年）: p16(Ink4a)陽性の老化細胞をクリアランスすることで、マウスの寿命を延長し、複数の臓器の加齢に伴う機能低下を抑制することを示しました。これは、老化細胞の除去が全体の健康寿命を延長する戦略として有望であることを示唆しています。

Reyesら（2022年）: 肺の上皮幹細胞に隣接するCdkn2を発現する線維芽細胞が、傷害後の組織再生を促進することを発見しました。これは、老化細胞が特定の状況下で組織の修復と再生に貢献することを示しています。

これらの研究は、細胞老化、がん抑制、および再生医学の分野における理解を深め、新たな治療戦略の開発に貢献しています。

以下の研究は、p16(INK4A)遺伝子の不活性化ががん発生における重要なメカニズムであることを示しています。具体的には、p16遺伝子の欠失や変異、スプライシングの変化、プロモーター変異、そして特にCpGアイランドのメチル化ががんの形成と進行に深く関与していることが明らかにされています。以下に、それぞれの研究からの主要な発見を要約します。

p16遺伝子の変異や欠失は、多くの腫瘍細胞株で観察され、これらの変化が細胞の異常な増殖を引き起こすことが示唆されました（Serrano et al., 1993; Kamb et al., 1994; Nobori et al., 1994）。一方で、Cairns et al. (1994)の研究は、原発性腫瘍における変異の頻度が細胞株で観察される頻度よりも低いことを示し、in vitroでの人工物である可能性を示唆しました。

Merlo et al. (1995)の研究は、p16遺伝子のCpGアイランドのメチル化が、腫瘍形成における別の重要なメカニズムであることを示しました。このメチル化パターンは、p16遺伝子の転写阻害と関連しており、異なる原発性新生物の約20％に見られました。

Hinshelwood et al. (2009)は、初期乳癌モデルにおいて、p16(INK4A)CpG島のDNAメチル化とヒストンリモデリングの時間的進行を調査し、遺伝子サイレンシングがde novoメチル化とヒストンリモデリングの前に起こることを発見しました。

McKenzie et al. (2010)は、CDKN2A変異の機能的影響を評価するためのアッセイの有用性を検討し、CDK4結合親和性測定と細胞内分布測定の組み合わせが、CDKN2A変異の機能を迅速かつ正確に評価するための効果的な手法であることを示しました。

これらの研究は、p16(INK4A)の不活性化が多くのがんタイプにおける重要な腫瘍抑制メカニズムであることを示しています。特に、CpGアイランドのメチル化は、構造的変化がない場合でもp16遺伝子の機能を抑制する重要なメカニズムであることが強調されています。これらの発見は、がんの診断、予防、および治療における新たな戦略の開発に寄与する可能性があります。

膵癌における役割

膵癌におけるCDKN2A遺伝子の役割に関するこれらの研究は、CDKN2Aが膵臓癌の発症において重要な遺伝子であることを示しています。CDKN2A遺伝子の変異や欠失は、膵臓腺癌の発生に関与していると考えられています。以下に、主な研究成果を要約します。

Caldasら (1994): 膵臓腺癌において9p21領域の対立遺伝子欠損が一般的であることを発見し、MTS1 (CDKN2Aの別名) のホモ接合性欠失や配列変化が多数の症例で観察されました。

Liuら (1995): 膵癌細胞株の50%でMTS1遺伝子のエクソン1とエクソン2の欠失が確認され、9p22-p21領域の頻繁なヘテロ接合性欠損が指摘されました。

Ghiorzoら (2012): イタリアの膵癌患者の中でCDKN2A変異が5.7%に見られ、特に家族歴のある患者ではその頻度が高く、CDKN2Aが膵癌家系における主要な感受性遺伝子である可能性が示唆されました。

Harinckら (2012): 膵癌の家族性集簇を持つ家族の21%でCDKN2A変異が同定され、メラノーマの有無にかかわらずCDKN2A遺伝子の解析が推奨されています。

Zhenら (2015): 家族性膵癌発端者の中で、CDKN2Aを含む複数の遺伝子の劇症変異が観察され、これらの遺伝子変異が膵癌発症のリスクを高めていることが示されました。

これらの研究結果は、膵臓癌のリスク評価や予防策の開発において、CDKN2A遺伝子の解析が重要であることを強調しています。特に、膵癌の家族歴がある場合や、他の関連するがん（例えばメラノーマ）の家族歴がある場合には、CDKN2A遺伝子の変異スクリーニングが有効なアプローチとなり得ます。これらの知見は、遺伝的リスクの評価と管理において重要な役割を果たし、膵臓癌の早期発見や治療戦略の改善に貢献する可能性があります。

食道がんと胃がんにおける役割

食道がんと胃がんにおけるp16遺伝子（CDKN2A）の役割についての研究は、この遺伝子がこれらのがんの発生および進行において重要な役割を果たしていることを示しています。以下に、主要な発見をまとめます。

食道がんにおけるp16遺伝子の役割
p16のホモ接合体欠失: Igakiら（1994年）の研究によると、食道がん細胞株の大部分（13個中12個）でp16のホモ接合体欠失が見られました。この結果は、p16遺伝子の異常が食道がんの発生において重要な役割を果たしていることを示しています。
MTS1遺伝子の欠失: Liuら（1995年）の研究では、食道扁平上皮癌細胞株の67%でMTS1（CDKN2Aと同義）遺伝子のエクソン1と2の欠失が見られました。これも、食道がんにおけるp16遺伝子の機能喪失が一般的であることを示唆しています。
胃がんにおけるp16遺伝子の役割
p16遺伝子のホモ接合体欠失: Igakiらの研究で、胃がん細胞株9個中2個にもp16のホモ接合体欠失が見られましたが、この頻度は食道がん細胞株ほど高くありませんでした。
CDKN2A遺伝子の変異とメチル化: Serranoら（2000）による44例のガストリノーマの解析では、CDKN2A遺伝子のエクソン1またはエクソン2に変異は見られませんでしたが、ガストリノーマの52％でCDKN2Aプロモーターの5プライムCpGアイランドの過剰メチル化が認められました。このメチル化は、ガストリノーマの臨床的特徴や予後因子とは相関しなかったものの、腫瘍の分子病態において中心的な過程である可能性が示唆されました。
これらの研究結果から、食道がんおよび胃がんにおけるp16遺伝子の異常（特にホモ接合体欠失やメチル化）は、これらのがんの発生および進行における重要な分子生物学的機序の一部であることが示されています。食道がんにおけるp16遺伝子の異常の頻度が胃がんよりも高いことが示されており、これらのがんタイプにおけるp16遺伝子の役割には違いがあることが示唆されています。これらの発見は、がんの診断、予防、および治療における新たな標的を特定する上で重要な意味を持ちます。

白血病における役割

白血病、特に急性リンパ性白血病（ALL）と急性骨髄性白血病（AML）におけるCDK4阻害遺伝子、具体的にはCDKN2AとCDKN2Bの研究に関する成果を紹介しています。これらの遺伝子の欠失や変異が白血病発症における重要な因子であることが示されています。

小川らの研究では、白血病細胞および白血病患者のサンプルにおいてCDKN2A遺伝子の完全または部分的な欠失が観察され、特に急性リンパ性白血病患者でこの現象が確認されました。

Hebertらの研究は、T細胞性急性リンパ芽球性白血病患者の大多数でCDKN2Aのホモ接合性欠失を発見し、B細胞性の患者ではその頻度が低いことを示しました。これはT細胞白血病においてCDKN2A遺伝子が特に重要な役割を果たしていることを示唆しています。

奥田らの研究では、小児ALL患者における9p21領域の異常がCDKN2AおよびCDKN2B遺伝子の欠失と関連していることが明らかにされました。これはこれらの遺伝子の欠失が小児ALLの一般的な遺伝学的特徴であることを示しています。

Sherborneらのゲノムワイド関連研究では、9p21.3領域の特定の遺伝子多型がALLのリスクに影響を与えることが発見されました。この結果はCDKN2A遺伝子内の変異が白血病のリスクに対して保護的な効果を持つ可能性があることを示唆しています。

これらの研究成果はCDKN2AおよびCDKN2B遺伝子の欠失や変異が白血病、特に急性リンパ性白血病の発症と進行において重要な役割を果たしていることを示しています。これらの遺伝子は細胞周期の調節に関与しており、その欠失や変異は細胞の無制限な増殖を促進し、白血病細胞の形成に寄与する可能性があります。このような知見は白血病の診断、予後の評価、および治療戦略の開発において重要な意味を持ちます。

膀胱癌における役割

膀胱癌におけるp16遺伝子の役割に関する研究は、この遺伝子ががんの発生と進行において重要な役割を果たしていることを示唆しています。具体的には、p16のホモ接合性欠失や遺伝子の配列変異が膀胱癌細胞株や腫瘍組織で観察され、これらの変化が膀胱癌の発生に関与している可能性が示されました。

Williamsonらによる研究では、p16のホモ接合性欠失が膀胱腫瘍細胞株の一部で確認され、特に9p21領域の欠失を持つ腫瘍では、この遺伝子の欠失が顕著であることが示されました。この結果は、p16が膀胱癌における9p21領域欠失の主要な標的遺伝子であることを支持します。

一方、Tsutsumiらの研究では、純粋な扁平上皮癌（SCC）および膀胱の移行細胞癌（TCC）を伴うSCCにおけるp16/p19欠失およびp16プロモーターのメチル化が詳細に調べられました。この研究では、p16/p19の欠失がSCCおよびSCCを伴うTCCで高頻度に観察され、特にSCCの構成要素において分子変化が優先的に生じることが示唆されました。また、膀胱癌患者の扁平上皮化生でp16/p19のホモ接合性欠失が観察され、これらの遺伝的変化が前腫瘍段階で生じる可能性が示されました。

これらの研究結果は、p16遺伝子の欠失やメチル化が膀胱癌の早期発癌プロセスに関与していることを示しており、膀胱癌の分子的機序の理解に寄与します。また、p16遺伝子の状態を評価することは、膀胱癌の診断や治療戦略の開発に役立つ可能性があります。特に、p16の欠失やメチル化状態を考慮に入れた膀胱癌の分子的サブタイピングは、より個別化された治療アプローチを導くための重要な手がかりとなるかもしれません。

皮膚黒色腫における役割

Kambら（1994年）の研究: 黒色腫細胞株の約75%でCDKN2A遺伝子の突然変異またはホモ接合性欠失が見られ、これが悪性黒色腫の原因の一つである可能性が示唆されました。しかし、彼らはCDKN2A遺伝子が染色体9p21の黒色腫感受性遺伝子座ではないかもしれないと結論付けています。

Hussussianら（1994年）の研究: 家族性黒色腫患者18家系を調査し、CDKN2A遺伝子に6つの疾患関連変異を同定しましたが、これらの変異が黒色腫の発生に必要とは限らないとの見解を示しています。

Ranadeら（1995年）の研究: 黒色腫関連のCDKN2A遺伝子変異体が、サイクリンD1/CDK4およびサイクリンD1/CDK6複合体の触媒活性を阻害する能力が損なわれていることを示し、特定のCDKN2A遺伝子変異の保持者が黒色腫を発症するリスクが高いことに生化学的根拠を提供しました。

Puigら（1995年）の研究: 54例の切除されたCMM（皮膚悪性黒色腫）腫瘍を分析し、腫瘍の46%で染色体9pにLOH（ヘテロ接合性欠失）が認められましたが、p16のホモ接合性欠失は確認できませんでした。これは、黒色腫の発生や進行には9p上の他のがん抑制遺伝子が関与している可能性があることを示唆しています。

Liuら (1995): 新規のCDKN2A遺伝子変異（エクソン2における2つのアミノ酸のインフレーム欠失）が黒色腫の家系で特定され、この変異タンパク質はCDK4と結合できず、細胞の増殖を抑制する能力が失われていることが示されました。

Walkerら (1995): オーストラリアの黒色腫血統の一部でCDKN2突然変異が見つかり、この遺伝子が家族性黒色腫の発生に関与している可能性を示唆しました。

FitzGeraldら (1996): 黒色腫の患者において、p16およびp19ARFで疾患関連変異が確認され、CDKN2A遺伝子複合体が黒色腫の発症に関与していることを裏付けました。

DracopoliとFountain (1996): CDKN2A遺伝子変異の存在が黒色腫家系の一部でのみ認められ、遺伝子の異なる領域での変異検出やプロモーター領域の変異、および機能的な影響の検証の必要性を指摘しました。

CDKN2A遺伝子の変異とメラノーマ
家系研究: Harlandら（1997）は、英国の27家系でCDKN2A遺伝子の変異を調査し、5つの異なる生殖細胞系列変異を6家族で発見しました。これらの変異は、メラノーマの家族歴がある個人に集中しており、メラノーマの遺伝的素因としてのCDKN2Aの役割を強調しています。
多発性原発性黒色腫患者: Monzonら（1998年）は、家族歴のない多発性原発性黒色腫患者においてもCDKN2A遺伝子の生殖細胞系列変異を同定し、これらの変異がメラノーマの発症に関与していることを示しました。
p19(ARF)遺伝子の変異: Fargnoliら（1998）は、p19(ARF)遺伝子の変異がメラノーマ感受性に関与していないと結論付けましたが、この結果は限定的なデータセットに基づくものです。

CDK4遺伝子の役割
Harlandらの研究は、CDK4遺伝子（p16が結合するタンパク質をコードする）の変異もメラノーマに関与している可能性があることを示唆していますが、特定の変異についての詳細は提供されていません。

その他の関連研究
9p21領域の損失: Puigら（1995年）やWiestら（1997年）の研究は、9p21領域（CDKN2A遺伝子を含む）の損失が黒色腫だけでなく、他のがん種においても重要な役割を果たしていることを示しています。特に、一部の損失はp16遺伝子自体を含まないことがあり、この領域には他の癌抑制遺伝子が存在する可能性が示唆されています。
遺伝的決定要因: Zhuらの双生児研究は、メラノーマのリスクに影響を与える遺伝的要因がCDKN2A遺伝子だけでなく、その近傍の遺伝子にも存在する可能性があることを示唆しています。

白血病における役割

CDKN2A遺伝子の変異は、メラノーマの重要な遺伝的素因として認識されており、特に家族性メラノーマのリスクが高い個体において見られます。これらの変異は集団内での頻度は低いものの、持つ人に対しては高い浸透率を持ち、メラノーマの発症リスクを著しく高めることが知られています。対照的に、メラノコルチン-1受容体遺伝子（MC1R）の変異は、リスクを低くするが、特にヨーロッパ集団では一般的であり、メラノーマ発症において修飾因子として機能する可能性があります。

オーストラリアの研究では、CDKN2A突然変異保有者においてMC1R遺伝子型の存在がメラノーマの生浸透率と平均発症年齢に影響を及ぼすことが示されました。MC1R変異を持つ場合、CDKN2A変異の生浸透率は大幅に上昇し、平均発症年齢はより若いことが観察されました。

オランダとイタリアでの研究も、MC1RおよびCDKN2A遺伝子の変異がメラノーマリスクに相加的または乗算的な効果を持つことを示唆しています。これは特定の変異がメラノーマのリスクを修飾し、特に白皮の決定因子として、または独立した経路でメラノーマの発症に関与している可能性を示しています。

北米、ヨーロッパ、オーストラレーシアの家族性メラノーマ血統の約20%がCDKN2Aの変異を持っており、これらの家系の一部では膵臓癌のリスクも増加しています。これはCDKN2A遺伝子がメラノーマだけでなく、他のがん種に対しても重要な役割を果たしていることを示しています。

研究により、CDKN2A遺伝子の変異がメラノーマだけでなく、膵臓癌を含む他のがん種のリスクにも影響を及ぼすことが示されています。これらの変異はメラノーマ易発症家系における病原性として認識され、p16(INK4)の構造に影響を及ぼすことが明らかにされています。

これらの知見は、メラノーマおよび膵臓癌のリスク評価、遺伝的カウンセリング、および患者の管理において重要な意味を持ちます。特に、家族歴がある個体における遺伝的検査の重要性を強調し、予防および早期検出戦略の開発に貢献する可能性があります。

糖尿病

遺伝子型データの国際的コンソーシアム: ハーバード大学、マサチューセッツ工科大学のブロード研究所、ルンド大学、ノバルティス生物医学研究所からなる糖尿病遺伝学イニシアチブは、2007年に2型糖尿病に関するゲノムワイド関連研究を実施しました。この研究では、様々な国際的コンソーシアムからの遺伝子型データが含まれていました。

CDKN2A/CDKN2B遺伝子との関連: 研究では、9番染色体上の一塩基多型（SNP）rs10811661が2型糖尿病の感受性と関連していることが検出されました。このSNPは、最も近いアノテーション遺伝子であるCDKN2A/CDKN2Bから125kb上流に位置しています。

統計的有意性: 全データのメタアナリシスにより、rs10811661の糖尿病感受性との関連がゲノムワイド有意性を持って確認されました（オッズ比（OR）= 1.20, P = 7.8 x 10^(-15)）。

国際的な再現性: Helgadottirら（2008）は、アイスランド、デンマーク、および米国の症例対照群を用いて、rs10811661 T対立遺伝子と2型糖尿病との関連を再現しました（オッズ比（OR）= 1.29、P = 2.5×10^(-10)）。

この研究は、2型糖尿病の感受性に影響を及ぼす可能性のある遺伝的要因の理解に貢献しています。CDKN2A/CDKN2B遺伝子領域の一塩基多型が2型糖尿病のリスクをわずかに増加させる可能性があることを示しており、2型糖尿病の予防や治療戦略の開発において重要な情報を提供する可能性があります。

他のがんにおける役割

これらの研究は、CDKN2A遺伝子（p16(INK4A)）が多様ながん種において重要な役割を果たしていることを示しています。p16の発現の変化や遺伝的変異、メチル化などのエピジェネティックな変化は、がんの発生と進行に影響を及ぼす可能性があります。以下に、それぞれの研究からの主要な発見を要約します。

Woloschakら (1996): ヒト下垂体腫瘍において、p16の発現が検出されないことを発見し、RB遺伝子の不活性化の代替機序としてp16の不活性化が提案されました。

Ohharaら (1996): 原発性大腸癌におけるCDKN2A遺伝子の発現亢進が観察され、その発現亢進が病態形成の初期段階に関与する可能性が示唆されました。

Pilonら (1999): 副腎皮質腫瘍において、p16の発現の欠如が副腎皮質悪性腫瘍の一部で観察され、p16の不活性化が細胞増殖の調節不全に寄与する可能性が示されました。

Honokiら (2007): ユーイング肉腫患者におけるp16(INK4a)変異が予後不良と関連していることがメタ解析により明らかにされました。

Brock et al. (2008): 非小細胞肺癌（NSCLC）の患者において、CDKN2A遺伝子のプロモーターメチル化が腫瘍再発と独立して関連することが示されました。

これらの結果は、CDKN2A遺伝子ががんの発生と進行において複雑な役割を果たしていることを示しています。がんの種類によっては、p16の欠損や過剰発現、またはエピジェネティックな変化が重要な因子となり得ます。これらの知見は、がんの診断や治療戦略の開発において、CDKN2A遺伝子を標的とするアプローチが有効である可能性を示唆しています。

転移性がん

Robinsonらの研究は、転移性がんの分子生物学的特徴に関する包括的な洞察を提供します。この研究により、転移性がんの遺伝的変異パターン、特に体細胞変異と生殖細胞系列変異の頻度と種類についての重要な情報が明らかになりました。以下に主要な発見を要約します：

体細胞変異
最も頻繁な変異遺伝子: 転移性固形がんの中で最も一般的に見られる体細胞変異遺伝子はTP53、CDKN2A、PTEN、PIK3CA、およびRB1でした。これらの遺伝子は、がんの発生と進行において重要な役割を果たしており、細胞の成長制御、細胞周期の調節、DNA修復メカニズム、シグナル伝達経路など、さまざまな生物学的プロセスに関与しています。

生殖細胞系列変異
病原性変異の頻度: 研究対象者の12.2％で推定される病原性の生殖細胞系列変異が認められ、これらの変異の75％はDNA修復の欠陥に関連していました。このことは、特定のがん遺伝子の遺伝的素因が転移性がんのリスクを高める可能性があることを示しており、家族歴や遺伝的スクリーニングが重要な役割を果たす可能性があります。

トランスクリプトームシーケンスによる追加の洞察
遺伝子融合の同定: RNAシーケンスにより、DNAレベルの分析では明らかにならない遺伝子融合イベントが同定されました。遺伝子融合はがん細胞の異常な成長を促進することが知られており、治療標的としての潜在的な重要性を持っています。
経路活性化: がんの成長と転移に関与する特定のシグナル伝達経路の活性化が明らかにされました。これにより、転移性がんの治療において標的となる新たな分子や経路が特定される可能性があります。
免疫プロファイリング: がんと宿主の免疫系との相互作用に関する情報が提供されました。免疫プロファイリングは、免疫療法の選択とカスタマイズに役立ち、患者の治療反応性や予後の予測に貢献する可能性があります。

Robinsonらの研究は、転移性がんの理解を深め、個別化医療への道を開く重要なステップです。この研究により得られた遺伝子レベルでの知見は、将来的により効果的な治療戦略の開発に寄与することが期待されます。

変異データベース

CDKN2A遺伝子の変異は、メラノーマや他のがん種における重要な遺伝的因子として広く研究されています。Smith-Sorensen and Hovig (1996)による研究では、CDKN2A遺伝子の点突然変異146個のデータベースが報告され、これらの変異が持つ生化学的および生物学的機能に関する情報がまとめられています。このようなデータベースの構築は、CDKN2A遺伝子の変異がどのようにしてがんのリスクを高めるのか、またこれらの変異を持つタンパク質の機能がどのように変化するのかについての理解を深める上で非常に重要です。

Murphyら（2004）は、CDKN2A遺伝子の変異に特化したオンラインデータベースを構築しました。このデータベースは、生殖細胞系列変異だけでなく、体細胞変異も含んでおり、がん研究における重要なリソースとなっています。オンラインでアクセス可能なこのデータベースを通じて、研究者や臨床医はCDKN2A遺伝子の変異情報を容易に参照し、がんの診断や治療戦略の策定に役立てることができます。

また、CDKN2A遺伝子の変異が神経膠腫とも関連していることが示唆されています。このように、CDKN2A遺伝子の変異はメラノーマだけでなく、他のがん種においても病理生理学的な役割を果たしている可能性があります。CDKN2A遺伝子の変異やその機能に関するさらなる研究は、がんのより良い理解と効果的な治療法の開発に不可欠です。

CDKN2A遺伝子に関連する命名法は、その発見と研究の過程でいくつかの異なる名前や記号が使用されてきたことを示しています。この遺伝子は、さまざまな文脈や研究で以下のように参照されています：

サイクリン依存性キナーゼインヒビター-2A (CDKN2A): この正式な名称は、この遺伝子がコードするタンパク質がサイクリン依存性キナーゼを阻害する機能を持つことを反映しています。
p16: 口語や簡略化された形でよく使用される名称で、特に研究者の間で一般的です。p16は、CDKN2A遺伝子によってコードされる主要なタンパク質産物の一つを指します。
p16(INK4): この表現もまた、p16タンパク質がINK4ファミリーの一員であることを示しています。INK4ファミリーのタンパク質は、細胞周期の調節において重要な役割を果たします。
MTS1 (multiple tumor suppressor-1): Kambらによる1994年の初期の研究で使用された記号です。しかし、この名前はすでに1pに位置する異なる遺伝子に割り当てられていたため、混乱を避けるために後に変更されました。
CDKN2: CDKN2A遺伝子の別の表記法で、特にKambらによる初期の研究で使用されました。この記号は、サイクリン依存性キナーゼインヒビターのファミリーに属する遺伝子を指すための一般的な表現です。
これらの異なる名前や記号は、遺伝子やタンパク質の機能、系統、およびがん抑制の役割に関する研究の発展を反映しています。また、科学的発見が進むにつれて、命名法がどのように進化し適応していくかを示す例とも言えます。CDKN2A（またはp16、MTS1）遺伝子は、細胞周期の調節における重要な役割と、特に細胞の成長制御とがんの抑制におけるその機能から、分子生物学やがん研究において注目されています。

Gonzalezらによる2006年の報告は、CDC6の異常発現がINK4/ARF遺伝子座を直接抑制することによりがん化を促進するという内容でしたが、後にこの結論は撤回されました。撤回の理由は公開されていないため、研究の信頼性に関する問題や、得られた結果の再現性に問題があった可能性が考えられます。科学研究においては、結果の検証と再現性が非常に重要です。特にがん研究のような高度に複雑で多様な分野では、初期の発見が後の追試によって支持されないことも珍しくありません。このような撤回は、科学的知見が常に進化していることを示しており、新たな証拠が出現することで過去の解釈が変わる可能性があることを意味します。CDC6やINK4/ARF遺伝子座の研究はがんの発生メカニズムを理解する上で引き続き重要であり、今後もさらなる研究が求められています。

これらの研究結果は、CDKN2A（p16INK4a）とARF（p14ARF）の遺伝子ががん抑制にどのように関与しているか、およびこれらの遺伝子の変異が腫瘍の形成や治療応答にどのような影響を与えるかについての深い理解を提供しています。以下は、各研究の主要な発見です：

Krimpenfortら（2001年）: p16INK4a遺伝子の変異を持つマウスモデルを作製し、これらのマウスが自然発生的に腫瘍を形成することはないが、p16INK4aとArfの両方の欠損がある場合には広範囲の腫瘍を自然に発症することを発見しました。この研究は、p16INK4aがマウスにおいて腫瘍抑制遺伝子であり、特定の環境下での腫瘍形成において重要な役割を果たしていることを示しています。

Sharplessら（2001年）: p16INK4a特異的ノックアウトマウスを作製し、これらのマウスが正常な発育を示すが、T細胞の分裂促進反応性が亢進していることを発見しました。また、p16INK4a欠損マウスの胚線維芽細胞は、RAS誘導性老化に影響を受けやすく、不死化率が増加していました。この研究は、p16INK4aとp19Arfが腫瘍抑制因子として機能していることを支持しています。

Schmittら（2002年）: 初代マウスリンパ腫がp53とp16Ink4aによって制御される老化プログラムによって化学療法に反応することを発見しました。p53またはInk4a/Arf変異を有する腫瘍は、治療に対する反応が不良であることが示されました。この研究は、細胞老化が腫瘍の治療成績に重要な役割を果たしていることを示しています。

p19(ARF)はリボソームRNAの産生を阻害し、細胞周期の進行に影響を与えることができますが、この作用はp53やMDM2に依存しないことがSugimotoらによって示されました。これは、p19(ARF)の機能が細胞のがん化過程における初期のチェックポイントとして機能する可能性を示唆しています。

一方、p16(INK4a)とp19(ARF)の欠損は、マウスモデルで腫瘍の形成を促進することが示されています。これは、これらのタンパク質がRB経路とp53経路を通じて細胞増殖の調節に重要であることを強調しています。特に、TsaiらとAslanianらの研究は、ARFの不活性化がRB経路の欠損と結びついて腫瘍形成を促進することを示しています。

さらに、Efeyanらの研究は、がん防御におけるp53の役割が、DNA損傷よりもがん原性シグナル伝達によって主に引き起こされることを示しています。これは、p19(ARF)がp53経路を活性化する上で中心的な役割を果たしていることを示唆しています。

また、Christophorouらの研究は、p53を介した病理学的反応が放射線誘発リンパ腫の抑制とは直接関連していないことを明らかにし、これらの防御がp19(ARF)によって引き起こされることを強調しています。

ARFとp53の役割
がん抵抗性と老化防御: Matheuら(2007)の研究は、ARFとp53のレベルを上げることで、がんに対する強力な抵抗力を示し、老化に伴う損傷を減少させることができることを示しました。これは、これらの遺伝子が老化プロセスとがんの発生に深く関与していることを示唆しています。

ARFの特定の疾患への影響
眼疾患: Thorntonら(2007)による研究は、ARF遺伝子の欠損が特定の眼疾患、具体的には持続性原発性硝子体過形成(PHPV)様の疾患を引き起こすことを発見しました。これは、ARFが眼の発達に重要な役割を果たしていることを示しています。

CDKN2A/Bの役割
腫瘍形成: Krimpenfortら(2007)の研究は、CDKN2A/B遺伝子座の完全な欠損が腫瘍の範囲を広げ、腫瘍の発生を容易にすることを示しています。これは、これらの遺伝子ががん抑制に重要であることを強調しています。

幹細胞維持とがん抵抗性
造血幹細胞: Akalaら(2008)による研究は、p16(Ink4a)、p19(Arf)、およびp53の欠損が、血液を長期的に再構成する能力を持つ細胞の増加に関連していることを示しています。これは、これらの遺伝子が幹細胞の維持と癌抵抗性に重要であることを示しています。

冠動脈疾患と遺伝子発現
CADの遺伝的要因: Viselら(2010)の研究は、冠動脈疾患(CAD)のリスクに関連する9p21染色体領域の欠損が、近隣遺伝子の発現に影響を及ぼし、血管細胞の増殖特性を変化させることを示しています。これは、CADの発症における遺伝的要因の理解を深めるものです。

組織再生
誘導肝細胞(iHep): Huangら(2011)の研究は、特定の遺伝子導入とp19(Arf)の不活性化によって、マウスの尾部先端線維芽細胞から機能的な肝細胞様細胞を直接誘導できることを示しています。これは、組織再生の新たな可能性を開くものです。

これらの研究結果は、ARF、p53、CDKN2A/Bなどの遺伝子が細胞の恒常性、がんの発生と進行、老化、特定の疾患の発症、および組織再生において中心的な役割を果たしていることを示しています。これらの知見は、がん治療、老化防止策、再生医療の開発に向けた新たな戦略の基礎となります。

アレリックバリアント（22の選択例）：ClinVar はこちら

.0001 皮膚悪性黒色腫、感受性、2
CDKN2A, GLY259SER
CDKN2Aを少なくとも1コピー（もう1コピーはしばしば欠失）持っているメラノーマ（155601）細胞株の中で、Kambら（1994）は様々なナンセンス、ミスセンス、フレームシフト変異を同定した。その一つは、gly259をserに変換するG-to-A転移であった。

.0002 皮膚悪性黒色腫、感受性、2
CDKN2A, ARG232TER
CDKN2Aの少なくとも1コピーが存在し（もう1コピーはしばしば欠失）、ナンセンス、ミスセンス、フレームシフト変異が同定された14のメラノーマ（155601）細胞株のうち、Kambら（1994）は2株で同じ変異を発見した：コドン232をargからstopに変換するC-to-T転移である。

.0003 皮膚悪性黒色腫、感受性、2
メラノーマ-膵がん症候群、含む
CDKN2A、19bp遅延、NT225
Gruisら（1995）は、オランダのFAMMM症候群血統15家系のCDKN2Aコード配列を解析し、そのうち13家系で19bpの生殖細胞系列欠失を同定した。13家系はすべて内縁集団に由来していた。この欠失はリーディングフレームシフトを引き起こし、その結果、p16蛋白質は高度に切断されると予測された。この欠失のホモ接合体は2人の家族にみられたが、そのうちの1人は明らかな黒色腫の徴候を示さなかった。この発見は、このCDKN2A突然変異のホモ接合体が生存可能であることを示し、p16の機能的欠損を補う遺伝的メカニズムの存在を示唆した。この結果は、p16が家族性黒色腫（CMM2；155601）の9p21連鎖型の分子的性質であるという考えを強めた。2人のホモ接合体のうち、1人は54歳の時に精密検査を受け、FAMMMの唯一の徴候として3つの非常に軽度な異型母斑を示した。彼女が55歳で腺癌（部位は明記されていない）で死亡するまで、この被験者は黒色腫とは無縁であった。最初のホモ接合体の甥である2番目のホモ接合体は、11歳の時に非常に多くの異型のほくろがあり、15歳の時に浸潤性黒色腫が発見された。

(p16ライデンと呼ばれるp16の19bp欠失に加えて、少なくとも1つの家族性高コレステロール血症ライデン(143890.0041)、第V因子ライデン(612309.0001)、アポE3ライデン(107741.0006)、ヘモグロビンライデン(141900.0156)がある)。

Van der Veldenら(1999)は、9p21の暫定的な第二の腫瘍関連遺伝子もまた、既知のCDKN2A突然変異が伝える黒色腫リスクの修飾因子として働くかもしれないという仮説を立てた。既知の “一次 “感受性遺伝子の遺伝的修飾因子を同定するためには、理想的にはその一次遺伝子の単一変異の多数の保因者を研究する必要がある。オランダのFAMMM家系は、CDKN2A遺伝子のエクソン2における19bpの創始者欠失、p16-LeidenがほとんどのオランダのFAMMM家系で分離していたため、そのような研究のユニークな機会を与えてくれた。p16-Leiden保因者におけるメラノーマの累積発生率は36％であり、この突然変異に関連した高いメラノーマリスクを示しているが、同時に環境因子および／または遺伝因子がリスク修飾因子として作用することも示唆している。Van der Veldenら（1999）は、創始者集団に由来する6つのp16-Leiden家系において、マイクロサテライトマーカーを用いて9p21のハプロタイプ解析を行った。2家系において、p16-Leiden保因者はCDKN2A近傍に予想外に大きな創始者ハプロタイプ（約20 cM）を共有しており、その大部分は近位方向であった。これらの家系のメラノーマ陽性p16-Leiden保因者は、同じ家系のメラノーマ陰性p16-Leiden保因者と比較して、この広範な近位ハプロタイプを示した。メラノーマの罹患が少ないp16-ライデン家系では、CDKN2Aの近位領域を除いた、より短いハプロタイプの共有が認められた。CDKN2Aの近位にメラノーマ感受性に関与する遺伝子が存在することは、腫瘍における9pの体細胞欠失によって裏付けられたが、この体細胞欠失はCDKN2Aを含まず、より近位の染色体領域を含むことが多かった。この結果は、p16陰性の9p21関連黒色腫家系におけるさらなる遺伝子マッピングの候補領域を提供し、黒色腫発生におけるリスク修飾因子の探索の指針となった。

Vasenら（2000年）は、FAMMM症候群の27家族の突然変異解析を行い、19家族でCDKN2A-Leiden突然変異を同定した。彼らは86人の黒色腫患者を同定し、2番目に多かった癌は膵臓癌で、7家系15人に認められた。膵癌の診断時の平均年齢は58歳で、38歳から77歳までの幅があった。推定変異保有者は、75歳までに膵癌を発症する累積リスクを17％と推定した。CDKN2Aライデン陰性の8家系では、膵癌は発症していなかった。著者らは、CDKN2A-Leiden変異を持つ人は膵癌を発症する莫大なリスクを示すと結論した（606719参照）。

Schneider-Stockら(2003)は、54歳で咽頭と口腔に3つの癌が同時に発生したと診断された男性の血液と3つの腫瘍全てにp16-Leiden変異をヘテロ接合体で発見した。この患者は毎日5本以上のタバコを吸わず、アルコールも嗜んでいなかった。彼の両親と唯一の妹は、非常に早い時期に癌で死亡した（母親は婦人科癌、父親は肝癌、妹は白血病）。

Harinckら（2012年）は、膵癌の家族性集簇について調査したオランダの5家系でLeiden変異（225_243del）を同定した。ライデン変異を持つ4家族にはメラノーマを発症したメンバーがいた。5番目の家系では、膵癌のみが変異の有無と分離しており、黒色腫の症例は認められなかった。Harinckら（2012年）は、たとえメラノーマが存在しなくても、膵臓がんの家系ではCDKN2A遺伝子を解析すべきであると結論づけた。

.0004 メラノーマ、皮膚悪性腫瘍、感受性、2
CDKN2A、6bp欠失、NT363
メラノーマの家系（155601）において、Liuら（1995）は3人の罹患者と2人の非罹患者に2つのアミノ酸、asp96とleu97のインフレーム欠失を発見した。変異はCDKN2A配列のヌクレオチド363-368の6bp欠失であった。

.0005 黒色腫、皮膚悪性、感受性、2
メラノーマ-膵がん症候群、含む
CDKN2A、Gly101TRP
メラノーマ(155601)を有する3家族において、Hussianら(1994)はCDKN2A遺伝子のgly93-trp突然変異を同定した。(GLY93TRP変異は現在GLY101TRPと命名されている）。

Whelanら（1995年）は、gly93-to-trp CDKN2突然変異と共血縁関係にある膵臓癌、黒色腫、およびおそらく他のタイプの腫瘍（606719を参照）のリスクが増加した血族を報告した。興味深いのは、この家系ではまれな扁平上皮癌が発生し、発端者では舌の扁平上皮癌が発生したことである。原発性食道扁平上皮癌の半数以上がCDKN2変異を有する（Moriら、1994年）。変異はSSCP分析により同定され、エクソン2に位置し、直接塩基配列決定により295位のGからTへのヌクレオチド変化が証明された。

Ciottiら(1996)は、イタリアの狭い地域（おそらく創始者効果のため）で、明らかに血縁関係のない7家族からgly93-trp突然変異が検出され、50人の対照者からは検出されなかったことを報告している。G93W変異を持つ家系では、19例の黒色腫と3例の異形成性母斑が21歳から70歳の年齢で診断された。さらに、これらの血統では、3例の膵臓癌を含む15例の他の部位の癌が認められたが、胃癌は認められなかった。膵臓の腫瘍は3つの異なる家系の48歳、51歳、60歳に発生した。

Ciottiら(2000)は、gly101-to-trpは最も一般的なCDKN2Aのミスセンス変異であり、世界中の多くの家系で報告されており、特にフランスとイタリアでの発生が多いとしている。研究者らは、イタリアから10家族、米国から4家族、フランスから6家族について、この突然変異の起源とその伝播の年代を調査した。調査したすべての家系において、突然変異は単一の祖先ハプロタイプに由来しているようであった。最尤法を用いて、この突然変異は97世代前に生じたと推定され、この一般的な突然変異が、特に南西ヨーロッパで広く地理的に広がっていることの説明となった。イタリアの家系は、1つの例外を除いてすべてリグーリア州東海岸の小さな地域の出身であった。

Auroyら（2001年）は、多発性原発性黒色腫の患者7人にG101W変異を発見したが、その家族内には既知の黒色腫症例はなかった。彼らは、この突然変異は既に20以上の黒色腫傾向家系で報告されていると述べた。彼らはCDKN2A遺伝子を挟む8つのマイクロサテライトマーカーを遺伝子型決定し、経時的な組換えを考慮した結果、ハプロタイプの共有が7例の散発性多発性原発性黒色腫症例のうち6例に共通するオリジナルのG101W変異の証拠となることを見出した。

イタリアでは、Mantelliら（2002年）が2人の黒色腫患者を持つ家族でCDKN2A変異をスクリーニングした。そのうちの1人は発症時50歳未満であり、もう1人は以下のいずれかに当てはまる：第一度近親者である；膵臓癌の親族がいる；原発性黒色腫が複数ある。62家族中21家族（34％）に変異が認められ、G101W変異の有病率が高かった（21家族中18家族）。

哺乳動物細胞を用いたin vitroの機能研究において、McKenzieら（2010年）は、G101W変異タンパク質はCDK4（123829）との結合が低下している（野生型の約20％）ことを見出した。細胞周期阻害活性は37℃では野生型と同程度であったが、40℃では低下した。

.0006 メラノーマ, 皮膚悪性, 感受性 , 2
cdkn2a, 3-bp dup, arg105ins
スウェーデン南部のメラノーマ(155601)10血統において、Borgら(1996)は、2家系でエクソン2のヌクレオチド332に3-bpのインフレーム重複を構成する新規の生殖細胞系列変異を同定した。この変異はコドン105にargの挿入をもたらし、p16タンパク質の4つのアンキリンリピートの最後の部分を中断させた。このモチーフは、細胞周期のG1期制御においてサイクリンD依存性キナーゼ4および6の活性を結合し阻害するのに重要であることが証明されている。遺伝子保因者または義務保因者に観察された他の悪性腫瘍には、子宮頸癌、乳癌、膵癌、非ホジキンリンパ腫があった。染色体領域9p21のp16遺伝子に隣接するマイクロサテライトマーカーを解析したところ、変異を有する2家系は共通のハプロタイプを共有しており、共通の祖先が存在することが示された。

ハプロタイプ解析により、Hashemiら（2001年）は、この突然変異は98世代前、すなわち約2,000年前に生じたと結論づけた。したがって、彼らが113insRと命名したこの突然変異は、ヨーロッパと北アメリカのスウェーデンと祖先のつながりがある地域に、より広く地理的に分布していると予想される。あるいは、CDKN2Aは、9p21上の約1cMの狭い領域に多くの減数分裂による組換えが見られることから示唆されるように、組換えホットスポット領域にあるかもしれない。

.0007 皮膚悪性黒色腫、感受性、2
cdkn2a, met53ile
Harlandら(1997)は、黒色腫(155601)を有する家系の罹患者において、CDKN2A遺伝子のmet53-to-ile(M53I)変異を同定した。彼らは、以前に報告されたこの突然変異から発現されたタンパク質がCDK4/CDK6（123829を参照）に結合しないことを示し、メラノーマの原因突然変異としての役割を確認した。Monzonら(1998)は、最初に調査したときにはメラノーマの家族歴がないと考えられていた多発性メラノーマ患者に同じ突然変異を発見した。

Pollockら（1998年）は、M53I突然変異がオーストラリアと北米の5つの黒色腫家系で報告されていることを指摘した。ハプロタイプ解析によると、最初のM53I突然変異は1つだけであった可能性が示唆された。

MacKieら（1998年）は、英国の4つの黒色腫家系でこの突然変異を同定し、また複数の原発性黒色腫を有し家族歴が否定的な1人の患者でもこの突然変異を同定した。

.0008 皮膚悪性黒色腫、感受性、2
CDKN2A, ARG24PRO
多発性原発性黒色腫患者（155601人）において、Monzonら（1998年）はCDKN2A遺伝子のarg24-pro変異を同定した。彼らは、この突然変異が以前に黒色腫の発生しやすい家系で報告されており、黒色腫の症例と共集合していることが判明していることを指摘した。MacKieら（1998年）は、英国のメラノーマ家系でこの突然変異を同定した。

.0009 皮膚悪性黒色腫、感受性、2
cdkn2a, 24-bp dup
Pollockら（1998）は、CDKN2A遺伝子の5-プライム領域に存在する24-bp反復の重複を有する2つの新しい黒色腫（155601）血統を同定した。これにより、この突然変異を持つメラノーマ家系は合計5家系となった： 5家族はヨーロッパ、北米、オーストラレーシアの3大陸からであった。それ以前の家系はGoldsteinら（1995年）、Walkerら（1995年）、Floresら（1997年）によって報告されている。このことからPollockら(1998)は、少なくとも3つの独立した24bpの重複事象があったことを示唆した。この重複は、野生型配列に自然に存在する2つの24bp反復配列の間で、おそらく複製中のポリメラーゼのスリップによる不均等なクロスオーバーによって生じたという仮説が立てられた。この繰り返し領域が不安定であり、したがって減数分裂と有糸分裂の両方のスリップを起こしやすいというさらなる証拠は、前立腺腫瘍において、これらの通常存在する繰り返しの1つの24bpの体細胞欠失が同定されたことによって得られた（Komiyaら、1995）。

哺乳動物細胞でのin vitro機能発現研究において、McKenzieら（2010）は、24-bp重複変異体はCDK4（123829）に対する親和性がわずかに低下（野生型と比較して80％）していたが、細胞周期の停止を媒介する活性は完全に保たれていた。さらに、24bp重複変異体は正常な細胞内局在を示した。

.0010 メラノーマ、皮膚悪性、感受性、2
CDKN2A, -34G-T
生殖細胞系列のCDKN2Aコード変異は、メラノーマ（155601）に罹患しやすい家系の25-60％においてメラノーマと共血縁関係にあるが、遺伝性メラノーマと9p21マーカーとの連鎖を示す変異陰性家系も数多く残っている（Hayward, 1996）。Liuら(1999)は、これらの家系の一部がCDKN2Aの-34番目のヌクレオチドに-34G-Tと命名されたG-T変換を有することを示した。この変異は新規のAUG翻訳開始コドンを生じ、野生型のAUGからの翻訳を減少させる。この-34G-T変異は対照群では見られず、家族内で黒色腫と分離し、ハプロタイピング研究によると、英国で共通の創始者から生じたようである。Liuら（1999）は、CDKN2A遺伝子のプロモーター領域における突然変異のスクリーニングは、家族性黒色腫症例においてCDKN2Aの生殖細胞系列コード突然変異の発生率が低いイギリス（MacGeochら、1994）、オーストラリア（Hollandら、1995）および他の北ヨーロッパの集団（Borgら、1996）において有用であることを示唆した。

.0011 データベースから削除

.0012 黒色腫および神経系腫瘍症候群
CDKN2A、エクソン1-β欠損
Randerson-Moorら(2001)は、CDKN2Aのp14(ARF)特異的エクソン1-βの生殖細胞系列欠失と分離する多発性黒色腫および神経細胞腫瘍(155755)を特徴とする家系を記述した。この欠失は約14kbで、CDKN2AまたはCDKN2Bのコード配列や最小プロモーター配列には影響しなかった。

.0013 皮膚悪性黒色腫、感受性、2
CDKN2A, VAL126ASP
北米で報告されている最も一般的な黒色腫(155601)関連のCDKN2A変異の一つはval126からaspへの変異(V126D)である。Goldsteinら(2001)は、この突然変異を持つアメリカ人3家族とカナダ人4家族のCDKN2A遺伝子周辺の9マーカーを調べた。7家系すべてが共通の祖先/創始者と一致するハプロタイプを有していた。この突然変異は34世代から52世代前に発生したようである。

.0014 皮膚悪性黒色腫、感受性、2
CDKN2A、IVS2、A-G、-105
Harlandら(2001)は、スクリーニングされた90の英国黒色腫(155601)血統のうち6つの罹患者が、CDKN2A遺伝子のイントロン2の深部にトランジション(IVS2-105 A-G)を持っていることを報告した。この変異はエクソン3の105塩基5-プライムに偽のGTスプライス供与部位を作り、mRNAの異常スプライシングをもたらす。著者らは、CDKN2Aのコード領域に検出可能な変異のない9p21連鎖メラノーマ血統のかなりの割合を、この変異およびそれに類似した他の変異が占めている可能性があることを提唱した。

.0015 皮膚悪性黒色腫、感受性、2
CDKN2A、Gly122ARG
Hewittら(2002)は、CDKN2A遺伝子のエクソン1-βにスプライス変異を有し、ARFのハプロ不全をもたらす家族を報告した。この突然変異は、黒色腫の母娘と乳癌の母親の兄弟姉妹に観察された。変異はエクソン1-βの334G-C転位であり、これはgly122からargへの置換であると予測される。エクソン1-βの3-プライム末端に位置することから、スプライシングに干渉している可能性が考えられた。1人のメラノーマを解析したところ、野生型対立遺伝子のエクソン3に62bpの欠失があり、変異型対立遺伝子は欠損していた。著者らは、メラノーマの発生にはARFとCDKN2Aの両方の不活性化が同時に必要であり、ARFとCDKN2Aの変異はメラノーマに対する感受性のレベルが異なり、前者は感受性のレベルが低いことを示唆した。

.0016 皮膚悪性黒色腫、感受性、2
cdkn2a, val59gly
CDKN2A遺伝子のval59-gly変異は、皮膚悪性黒色腫(155601)を発生する4家系で発見された：モロッコ系ユダヤ人を祖先とするイスラエル人家族(Yakobsonら、2001年)、フランス人2家族(1家族はチュニジア系ユダヤ人を祖先とし、もう1家族はユダヤ人のルーツは不明)(Soufirら、1998年)、およびスペイン人家族(Ruizら、1999年)。Yakobsonら(2003)は、これらの家系の罹患者のうち1人を除く全員がヘテロ接合体であり、イスラエルの家系の罹患者のうち1人はホモ接合体であることを明らかにした。ハプロタイプ解析の結果、祖先は1人であることが示された。この変異は、2番目のアンキリンリピートがある疎水性領域に生じ、蛋白質間相互作用および細胞増殖アッセイの研究によって示されたように、p16-INK4aの機能を障害する。

.0017 皮膚悪性黒色腫、感受性、2
cdkn2a、leu113leuおよびpro114ser
Kannengiesserら(2007)は、皮膚悪性黒色腫(155601)の3家系の罹患者4人と孤立患者1人において、CDKN2A遺伝子のヘテロ接合タンデム生殖細胞系列339G-C転座と340C-T転座を同定し、それぞれleu113-to-leu(L113L)とpro114-to-ser(P114S)置換をもたらした。すべての家系はフランス南東部の出身で、ハプロタイプ解析から創始者効果が示唆された。散発性の患者は、日光曝露歴が多く、パーキンソン病（168600）を発症し、レボドパによる治療を受けていた。彼はその後22個の原発性黒色腫を発症し、レボドパが病変に寄与した可能性が示唆された。この患者についてさらに検査を行ったところ、MC1R遺伝子に2つの病原性変異が認められ（例えば、R151C；155555.0004を参照）、これが重篤な表現型に関与している可能性が高い。

.0018 皮膚悪性黒色腫、感受性、2
CDKN2A, SER56ILE
皮膚悪性黒色腫(155601)を有する3家系の罹患者において、Kannengiesserら(2007)は、CDKN2A遺伝子の167G-T転座を同定し、その結果、ser56からile(S56I)への置換が生じた。2人の患者がホモ接合体であったことから、遠隔血縁関係が示唆された。すべての家族はフランス南東部の出身であり、ハプロタイプ解析により創始者効果が示唆された。

.0019 皮膚悪性黒色腫, 感受性, 2
cdkn2a, gly89asp
Goldsteinら（2008）は、アイスランドの集団において、皮膚悪性黒色腫（155601）の有意なリスク増加と関連するCDKN2A遺伝子のgly89-to-asp（G89D）変異を同定した。この変異はp14(ARF)蛋白の同義的なG143Gの変化をもたらす。G89D変異体の頻度は、対照群で0.08であったのに対し、メラノーマ患者では0.7であった。この関連は浸潤性黒色腫に限定するとより強くなり、患者の2％に認められた（p = 0.0015）。罹患したG89D保因者の親族は、他の黒色腫患者の親族と比較して、黒色腫、頭頸部がん、膵臓がんのリスクが有意に高かった。ハプロタイプ解析から創始者効果が示唆された。共通祖先は、1605～1665年頃にアイスランド北部のHunavatnssysla郡に住んでいた女性と決定された。

.0020 皮膚悪性黒色腫、感受性、2
CDKN2A、IVS1BDS、A-G、+1
Binniら（2010）は、悪性黒色腫（155601）を有するイタリアの血縁関係のない2家系の罹患者において、CDKN2A遺伝子のエクソン1Bにおけるヘテロ接合性のA-G転移を同定し、p14(ARF)アイソフォームのスプライシングに影響を及ぼしていることを明らかにした。この家族は、155人のイタリア人発端者からなる大規模コホートから確認された。

.0021 皮膚悪性黒色腫、感受性、2
cdkn2a, arg54his
イタリアの悪性黒色腫家系(155601)の罹患者において、Binniら(2010)は、CDKN2A遺伝子のエクソン1Bにおけるヘテロ接合性の161G-A転移を同定し、p14(ARF)アイソフォームの高度に保存された残基におけるarg54からhis(R54H)への置換をもたらした。この家系は、155人のイタリア人発端者からなる大規模コホートから確認された。

.0022 黒色腫-膵臓がん症候群
cdkn2a, 5-bp dup, nt19
Harinckら（2012）は、インドネシア系の膵臓がん家族3人（606719）において、CDKN2A遺伝子のヘテロ接合性5bp重複（19_23dup）を同定し、フレームシフトと早期終止をもたらした。この家系にはメラノーマの症例はなかったが、Harinckら（2012年）は、この家系の人々の肌が黒いことがメラノーマの発症を防いでいる可能性があると指摘している。

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