CDC73

●Previous symbols
C1orf28
HRPT2
HRPT1
●Previous names
chromosome 1 open reading frame 28
hyperparathyroidism 2 (with jaw tumor)
cell division cycle 73, Paf1/RNA polymerase II complex component, homolog (S. cerevisiae)
hyperparathyroidism 1
Familial isolated hyperparathyroidism
●Alias symbols
parafibromin
FIHP

CDC73遺伝子（またの名をHRPT2）は、パラフィブロミンというタンパク質の合成を指示します。このタンパク質は主に細胞核内に位置し、遺伝子の転写という、タンパク質生産の初期段階における重要な制御機能を持っています。パラフィブロミンは腫瘍抑制因子としての役割も果たし、細胞の急速な成長や制御不能な分裂を防ぐことにより、細胞の異常な増殖を抑制します。さらに、パラフィブロミンは核外で見つかることもあり、その場合、細胞骨格の組織化に関わると考えられています。これらの機能により、パラフィブロミンは細胞の正常な成長、分裂、および構造維持に不可欠な役割を果たしています。

パラフィブロミン（CDC73）、LEO1、PAF1、CTR9はPAFタンパク質複合体を形成し、RNAポリメラーゼIIのサブユニットであるPOLR2Aやヒストンメチルトランスフェラーゼ複合体と結合します。この複合体は、遺伝子の転写とその後のRNAのプロセシング、さらにはクロマチンの構造と機能の調節に関与しています（Rozenblatt-Rosen et al., 2005）。このようにPAFタンパク質複合体は、細胞内の遺伝子発現制御メカニズムにおいて中心的な役割を果たしています。

Hyperparathyroidism-jaw tumor syndrome 副甲状腺機能亢進症顎腫瘍症候群　　145001 AD　 3

Hyperparathyroidism, familial primary 家族性原発性副甲状腺機能亢進症　　145000 AD　 3

Parathyroid adenoma with cystic changes 　嚢胞性変化を伴う甲状腺腺腫　145001 AD　 3

Parathyroid carcinoma 副甲状腺がん　　608266 3

Carptenらによる2002年の研究では、副甲状腺機能亢進症-2（HRPT2, HPT-JT; 145001）に関連する遺伝子座を1q24-q32内の12cMのクリティカルインターバルに絞り込むことに成功しました。この地域から、HRPT2（CDC73）遺伝子が同定され、1,596ヌクレオチドのオープンリーディングフレームが531アミノ酸のタンパク質をコードすることが明らかになりました。ノーザンブロット解析により、2.7kbの転写産物がすべての調べた組織でさまざまなレベルで発現していることが示されました。HRPT2とそのコードするタンパク質は進化的に保存されており、ヒトのパラフィブロミンはショウジョウバエ（D. melanogaster）および線虫のオルソログとそれぞれ54％および25％の同一性を持つことが確認されました。

Rozenblatt-Rosenらによる2005年の研究では、SDS/PAGE法を用いて内因性ヒトパラフィブロミンの分子量が64kDであることが明らかにされました。また、エピトープタグを持つパラフィブロミンは、トランスフェクトされたHeLa細胞内で核タンパク質として発現することが確認されました。これらの発見は、HRPT2遺伝子とパラフィブロミンタンパク質の機能およびその生物学的重要性に関する理解を深めるものです。

Carptenらによる2002年の研究は、HRPT2遺伝子の構造に関する重要な発見を提供しました。彼らはHRPT2遺伝子が17のエクソンから構成されており、これらのエクソンが全てコード化されていることを明らかにしました。HRPT2遺伝子は、ヒトの染色体17qに位置しており、この遺伝子からコードされるタンパク質はパラフィボマチン（parafibromin）として知られています。

パラフィボマチンは、細胞の成長や分裂に関わる重要なシグナル伝達経路に関与していることが示唆されています。特に、このタンパク質は、ヒトの腫瘍抑制タンパク質として機能し、特に副甲状腺腺腫や副甲状腺癌などの疾患と関連しています。

HRPT2遺伝子の変異は、副甲状腺腺腫症や家族性隔離性副甲状腺腺腫症（FIHP）などの遺伝性疾患の原因となることが知られており、この遺伝子の機能や変異に関する理解は、これらの疾患の診断や治療において重要です。

CarptenらによるHRPT2遺伝子の構造の詳細な解明は、この遺伝子が人体でどのように機能し、どのように疾患の発生に関与しているかを理解する上での基礎を提供しました。これは副甲状腺関連疾患の分子的基盤の解明に向けた重要な一歩であり、将来の治療戦略の開発に貢献する可能性があります。

CDC73遺伝子は、RNAポリメラーゼII複合体結合活性を可能にし、細胞集団増殖の負の制御、RNA代謝プロセスの制御、細胞周期G1/S相転移の制御など、複数の生物学的プロセスに関与する癌抑制因子をコードします。このタンパク質は、RNAポリメラーゼIIのサブユニットPOLR2Aやヒストンメチルトランスフェラーゼ複合体と会合するPAFタンパク質複合体の一部であり、3′mRNAプロセシング因子と活発に転写されているクロマチンとの結合を促進します。細胞質および核小体に存在し、Cdc73/Paf1複合体の構成要素としても機能します。この遺伝子の変異は、副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群、家族性孤立性副甲状腺機能亢進症、副甲状腺がんと関連しており、癌腫（多発性）および大腸癌のバイオマーカーとしても機能します。これらの特徴は、この遺伝子が細胞の成長と分裂の精密な調節において重要な役割を果たしていることを示しています。

パラフィブロミンとPAF複合体
Rozenblatt-Rosenら（2005）による研究は、パラフィブロミンがPAF複合体のサブユニットであり、RNAポリメラーゼIIのイニシエーションと伸長の両方に関与していることを示しました。また、副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群（HRPT2変異）において、PAF複合体の他のメンバーとの結合を担う領域が特定されました。これらの変異体の一部は結合能力に欠陥を示し、ヒストンメチルトランスフェラーゼ複合体との相互作用を介してヒストンH3のメチル化に関与していることが示されました。

パラフィブロミンとWnt/Wgシグナル伝達経路
Mosimannら（2006）による研究は、パラフィブロミンがWnt/Wgシグナル伝達経路における重要な役割を担っていることを明らかにしました。パラフィブロミンの過剰発現はWntシグナルを増加させ、ノックダウンはそれを減少させました。また、β-カテニン、BCL9、PYGOとの相互作用を通じてWntシグナル伝達に関与していることが示され、これらの相互作用はパラフィブロミンの特定の進化的に保存された領域によって媒介されていることが明らかになりました。

疾患関連性
パラフィブロミンの機能不全は、副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群などの特定の疾患と関連しています。PAF複合体との相互作用に関わる変異や、Wnt/Wgシグナル伝達経路に影響を与える変異は、これらの疾患の分子基盤を理解する上で重要な役割を果たします。

まとめ
パラフィブロミンは、遺伝子の転写、細胞のシグナル伝達経路、そして特定の疾患状態の調節において重要なタンパク質であり、その機能と相互作用は細胞生物学および疾患の研究において重要な洞察を提供します。これらの知見は、新たな治療標的の同定や疾患のより良い理解に寄与する可能性があります。

Carptenら（2002）による研究は、HPT-JT（副甲状腺腺腫、顎腫瘍、および腎腫瘍を特徴とする遺伝性疾患）を持つ14家族におけるHRPT2遺伝子の突然変異を発見し、この遺伝子が腫瘍抑制遺伝子であることを示しました。これらの突然変異は生殖細胞系列の不活性化突然変異であり、散発性副甲状腺腫瘍においても3つの体細胞不活性化突然変異が同定されました。これらの発見は、HRPT2の不活性化がHPT-JT症候群およびいくつかの散発性副甲状腺腫瘍の発生に直接関与していることを示唆しています。

Shattuckら（2003）は、原発性副甲状腺機能亢進症やHPT-JT症候群の既知の家族歴のない患者から得た副甲状腺癌において、HRPT2遺伝子の突然変異を調査しました。その結果、患者の約2/3にHRPT2の突然変異が見られ、これらの突然変異はパラフィブロミンタンパク質を不活性化すると予測されました。この研究は、HRPT2遺伝子の変異が副甲状腺癌の発生において重要な役割を果たしていることを裏付けています。

Howellら（2003）は、散発性副甲状腺癌およびHPT-JT副甲状腺腫瘍におけるHRPT2の変異を調査し、体細胞性および生殖細胞系列の突然変異を検出しました。この研究は、「2ヒット」仮説、つまり2つの遺伝的イベントがHRPT2の不活性化に関与していることを支持し、HRPT2の変異が副甲状腺の悪性腫瘍につながる可能性のある初期の事象であることを示しています。

Cetaniら（2004）は、家族性孤立性原発性副甲状腺機能亢進症（FIHP）および散発性副甲状腺癌におけるHRPT2の変異を検討しました。彼らは、FIHP家系の一部においてHRPT2の生殖細胞系列変異を発見し、散発性副甲状腺癌患者の一部に体細胞性変異があることを発見しました。これらの結果は、FIHP家系におけるHRPT2遺伝子の検査の重要性を強調しています。

これらの研究は合わせて、HRPT2遺伝子の不活性化が副甲状腺腫瘍の発生に重要な役割を果たしていることを示し、特に副甲状腺癌のリスクを高める因子としての役割を強調しています。HRPT2の変異は副甲状腺腫瘍の発症における重要なマーカーであり、これらの疾患の診断および治療戦略の開発において重要な情報を提供します。

アレリックバリアント（15例）：ClinVar はこちら

.0001 副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群
CDC73, MET1ILE
副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群(HRPT2; 145001)の血統において、Carptenら(2002)はエクソン1の3G-A転移に起因するHRPT2遺伝子のmet1-to-ile(M1I)ヘテロ接合性生殖細胞突然変異を発見した。

.0002 副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群
CDC73, ARG9TER
Carptenら(2002)は、副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群(HRPT2; 145001)の原因として、パラフィブロミンのarg9からterへのナンセンス変異(R9X)を発見した。このアミノ酸変化は、HRPT2遺伝子のヌクレオチド25のCからTへの転移に起因する。

.0003 副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群
cdc73、41bp dup/ins
副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群(HRPT2; 145001)の血統において、Carptenら(2002)は、罹患者がHRPT2遺伝子のエクソン1に41-bpの重複/挿入を有し、フレームシフトを起こしていることを発見した。

.0004 副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群
副甲状腺がんを含む
副甲状腺機能亢進症1を含む
CDC73、2-bp ins、679AG
Carptenら(2002)による副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群(HRPT2; 145001)の14家族で見つかったHRPT2遺伝子の13の異なるヘテロ接合性の生殖細胞不活性化突然変異の中で、フレームシフトを起こす再発性の突然変異はHRPT2遺伝子のエクソン7の679insAGのみであった。この突然変異は、独立に同定された一見無関係な2つの家系にみられたが、これらの家系は後に26マーカー区間全体を通じて同一の疾患ハプロタイプを共有していることが判明し、これらの家系が共通の祖先を持っていることが示唆された。

原発性副甲状腺機能亢進症(HRPT1; 145000)やHPT-JT症候群の家族歴のない15人の患者から得た21個の副甲状腺癌の直接塩基配列決定研究において、Shattuckら(2003)は生殖細胞系列の679insAG変異と、もう一方の対立遺伝子(Y54X; 607393.0008)に腫瘍特異的な体細胞性HRPT2変異を発見した。この挿入はエクソン7にあり、アミノ酸227でフレームシフトを起こし、257で停止コドンを作ると予測された。

Simondsら(2004)は、HPT-JTの原因遺伝子であるHRPT2における潜因性変異の頻度を調べるために、FIHPの32家族を調査した。全家族は、MEN1(131100)、低カルシウム尿症性高カルシウム血症(145980)、HPT-JTの臨床検査が陰性で、MEN1とカルシウム感受性受容体をコードする遺伝子(CASR; 601199)の突然変異スクリーニングが陰性であった。これらの家系は、発端者が若く（42±3歳）、副甲状腺の組織型が時に異常であることが特徴であり、その中には副甲状腺癌を1例有する4家系も含まれていた。32のFIHP家系のうち、HRPT2（679insAG）に変異を有する家系は1つだけであった；この変異は、その遺伝子産物であるパラフィブロミンの早期終結を予測し、したがってその不活性化を推定するものである。

.0005 副甲状腺がん、体細胞性
CDC73, TRP43TER
原発性副甲状腺機能亢進症のみの家族性を示し、MEN1(613733)ではなく1q24-q32との連鎖を示した孤立性副甲状腺機能亢進症の家族(145000)において、Carptenら(2002)は副甲状腺腫瘍(608266)のHRPT2遺伝子にtrp43-to-ter(W43X)変異を発見した。1qにおけるヘテロ接合性の消失(LOH)は、Carptenら(2002)が生殖細胞系列変異を同定したHPT-JT(145001)に罹患したいくつかの血統の腫瘍で報告されており、HRPT2の2アレル性不活性化がHPT-JTに関連していることを示唆している。これらの所見は、その領域における癌抑制遺伝子の不活性化と一致している。HPT-JTに関連する副甲状腺腫瘍で1qのLOHが証明される頻度は比較的低く、特に関連する副甲状腺腫瘍の70％以上で不活性化されているMEN1のLOHと比較すると低い。HRPT2遺伝子の小さな突然変異がHPT-JTに関連した副甲状腺腫瘍を生じさせる2番目の事象である可能性がある。

.0006 副甲状腺機能亢進症1
cdc73, leu64pro
家族性孤立性副甲状腺機能亢進症(HRPT1; 145000)を持つ血統において、Carptenら(2002)はHRPT2遺伝子のエクソン2に生殖細胞系列のleu64-to-pro(L64P)変異を発見した。

.0007 嚢胞性副甲状腺腺腫、体細胞性
CDC73、1-bp欠損、53t
嚢胞性変化を伴う散発性副甲状腺腺腫（145001を参照）において、Carptenら（2002）はHRPT2遺伝子のエクソン1に体細胞性の1-bp欠失、53delTを見つけ、フレームシフトを引き起こした。

.0008 副甲状腺がん、体細胞性
CDC73, TYR54TER
原発性副甲状腺機能亢進症（145000）またはHPT-JT症候群（145001）の既知の家族歴がない15人の患者から得られた21の副甲状腺がん（608266）の研究において、Shattuck et al. (2003)は、1つの対立遺伝子(607393.0004)に生殖細胞系列のフレームシフト変異(679insAG)を有し、もう1つの対立遺伝子に腫瘍特異的なHRPT2の体細胞変異(エクソン2の162C-G、停止コドンtyr54から停止(Y54X)を生じた)を有する患者を同定した。

.0009 副甲状腺がん
CDC73、1-bp ins、373a
副甲状腺癌の原発巣と局所再発巣（608266）において、Shattuckら（2003）はエクソン5に生殖細胞系列変異373insAを発見した。HRPT2遺伝子のヘテロ接合性の喪失は同定されなかった。この患者は、原発性副甲状腺機能亢進症（145000）またはHPT-JT症候群（145001）の既知の家族歴を有さない一連の患者の1人であった。

.0010 副甲状腺機能亢進症 1
副甲状腺腺腫、体細胞、含む
CDC73, IVS1DS, G-A, +1
家族性孤立性副甲状腺機能亢進症(HRPT1; 145000)を持つ家族の発端者と2人の罹患者において、Cetaniら(2004)は、HRPT2遺伝子のイントロン1のドナースプライス部位における生殖細胞系列GからAへの転移のヘテロ接合性を同定した。この変異は散発性副甲状腺腺腫の体細胞変化としても発見された（145000参照）。

.0011 副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群
cdc73, 2-bp del
ポルトガルの副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群(HRPT2; 145001)の6つのロマ家系において、Cavacoら(2004)は11人の罹患者にHRPT2遺伝子のエクソン8に2-bpの欠失(コドン255と256を含むTGまたはコドン256を含むGT)を同定した。この変異は、罹患したハプロタイプを共有する無症状の45人中19人（年齢範囲、12歳から74歳）にも認められ、これらの家系ではHPT-JTの加齢による浸透率が低いことが示唆された。変異は9個のミスセンスアミノ酸をコードするフレームシフトにつながり、コドン265で早発停止すると予測された。ハプロタイプ解析から、これらの家系は最近の共通の祖先を通して関連している可能性が高いことが示唆された。

.0012 副甲状腺腺腫
副甲状腺がんを含む
CDC73、4bpの欠損、685agag
副甲状腺異型腺腫（145000を参照）の治療を受けたことのある40歳の男性において、Guarnieriら（2006）はHRPT2遺伝子のエクソン7（685delAGAG）に生殖細胞系列のフレームシフト変異を同定し、ヌクレオチド767-769に早発停止コドンがあることを予測した。家族9人もこの変異を有しており、そのうち8人は血清カルシウムが正常であった。生化学的および超音波学的評価により、27歳の高カルシウム血症の姪に非定型副甲状腺腺腫が発見され、43歳の正常カルシウム血症の姉には超音波検査で甲状腺外結節が発見され、副甲状腺癌であることが判明した(608266)。Guarnieriら(2006)は、HRPT2遺伝子の生殖細胞系列変異が多発性副甲状腺新生物と関連している可能性があると結論づけている。

.0013 副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群
CDC73, IVS2AS, G-A, -1
副甲状腺機能亢進症-顎腫瘍症候群(HRPT2; 145001)の韓国人家族において、Moonら(2005)はHRPT2遺伝子のイントロン2に生殖細胞系列変異IVS2-1G-Aを同定した。RT-PCRと転写産物の配列決定により、このスプライシング変異が2つの異なる転写産物の形成につながるalternative splicing errorを生じたことが明らかになった。1つはエクソン3が欠失したもので、もう1つはエクソン3の内部スプライスアクセプターの使用によりエクソン3の最初の23bpが欠失したものであった。両方の転写産物の翻訳は早期に終結した。この生殖細胞系列変異に加えて、Moonら(2005)は罹患者の悪性副甲状腺腫瘍からHRPT2の2つの体細胞変異を検出した。発端者はエクソン1に1bpの欠失、85delGを有しており、これはタンパク質の早期終止を引き起こすと予測された(607393.0014)。発端者の父親は、エクソン1に13_30delCTTAGCGTCCTGCGACAGという18bpのインフレーム欠失を有していた(607393.0015)。Moonら(2005)は、彼らの報告の時点まで、HRPT2の不活性化体細胞突然変異はすべてエクソン1で起こっていることを指摘している。

.0014 副甲状腺がん、体細胞性
CDC73、1-bp欠失、85g
607393.0013およびMoonら（2005）を参照のこと。

.0015 副甲状腺がん、体性
CDC73、18bp欠失、NT13
607393.0013およびMoonら（2005）を参照。

www.omim.org/entry/607393