Bloom syndrome
Bloom syndrome RecQ like helicase
BS
RECQL3
RECQ2

BLM遺伝子は、RecQヘリカーゼと呼ばれるタンパク質ファミリーの一員を作るための指示を提供します。ヘリカーゼはDNAに結合し、DNAの二重らせんをほどく酵素であり、細胞分裂時のDNAの複製や損傷したDNAの修復に必要です。RecQヘリカーゼは、DNAの構造と完全性を維持することから「ゲノムの管理人」とも呼ばれています。

細胞分裂時には、DNAがコピーされ、新たな細胞はそれぞれ親細胞から1本ずつ、計2本の染色体を受け継ぎます。コピーされたDNAは姉妹染色分体として2つの同じ構造に配置され、細胞分裂の初期にはくっついています。これらの染色分体はDNAの一部を交換することがあり、これはDNA損傷への反応である可能性が示唆されています。BLMタンパク質は、過剰な姉妹染色分体交換を防ぎ、DNA複製過程での安定性を維持するのに役立っています。

RecQ遺伝子ファミリーは、大腸菌（Escherichia coli）のRecQ遺伝子にちなんで命名されています。この遺伝子ファミリーはDNA修復と染色体安定性において重要な役割を果たしています。以下はRecQ遺伝子ファミリーに関する主要なポイントです：

大腸菌のRecQ遺伝子:
RecQは大腸菌の遺伝子で、RecF組換え経路のメンバーです。
RecF組換え経路は、細胞のDNA修復プロセスの一部で、特にDNA複製中に発生する損傷の修復に関与しています。
この経路は、紫外線耐性や結合組換え能力にも関わっており、これらの機能の損失は突然変異によって引き起こされることがあります。

ヒトのRECQL遺伝子:
RECQL（600537）は、ヒトの遺伝子で、HeLa細胞から単離されました。
この遺伝子の産物は、DNA依存性ATPase、DNA helicase（ヘリカーゼ）、および3-prime-to-5-prime方向に一本鎖DNAを転位させる活性を有しています。

DNAヘリカーゼ活性により、DNAの二重鎖を解くことで、複製や修復のプロセス中にDNAをアクセスしやすくします。
RecQ遺伝子ファミリーは、DNAの整合性と細胞の遺伝的安定性を維持するために必須であり、その変異は多くの遺伝性疾患やがんの原因となることがあります。このため、これらの遺伝子は分子生物学や医学の研究において重要な対象となっています。

Bloom syndrome 　ブルーム症候群　210900 AR　3　

ブルーム症候群（BLM）の患者細胞は、姉妹染色分体交換率（SCE）が高い特徴を示しますが、Ellisら（1995）によると、一部の患者ではSCEが低いリンパ球が存在します。彼らは低SCEリンパ球からリンパ芽球系細胞株（LCL）を作製し、BLM遺伝子座の近くで組換えが起こっていることを発見しました。これにより、BLMの変異した対立遺伝子が組換えを経て、機能的な野生型遺伝子を持つ細胞が生じたと考えられます。この組換え現象によって表現型的にSCE率が低い細胞が生まれることが示唆されました。彼らは体細胞交叉点（SCP）マッピングという手法を用いて、BLM遺伝子を15q26.1に位置づけ、そこからcDNAを選択しました。この遺伝子は1,417アミノ酸のペプチドをコードする4,437bpのcDNAで、RecQヘリカーゼサブファミリーに属するDNAおよびRNAヘリカーゼの特徴を持つことが判明しました。

RECQL3遺伝子は、染色体15の長腕（q）の領域26.1に位置しています。この情報はEllisらによって1995年に報告されました。染色体上の特定の位置に遺伝子をマッピングすることは、その遺伝子の機能や関連する疾患の理解に重要です。

染色体15q26.1の位置:

染色体15の長腕（q）に位置する26.1という番号は、染色体上の特定の領域を指します。
長腕（q）は、染色体のセントロメアよりも遠い部分を指し、番号はその特定の領域を示しています。
RECQL3遺伝子の重要性:

RECQL3遺伝子は、RecQヘリカーゼのファミリーの一部で、DNAの修復と複製、および染色体安定性に関わる重要な役割を担っています。
この遺伝子の変異や機能不全は、特定の遺伝性疾患やがんのリスクと関連がある可能性があります。
このように、遺伝子の正確なマッピングは、その遺伝子がどのように機能し、どのように疾患に関与しているかを理解する上での出発点となります。また、RECQL3遺伝子のような遺伝子は、疾患の診断や治療において標的となり得る重要な要素です。

BLM遺伝子に関する研究は、その複雑な機能とブルーム症候群（BS）との関連に焦点を当てています。BLMタンパク質はRecQヘリカーゼファミリーの一部で、DNAの二重らせんを解く機能を持ちます。この活動は、DNAの複製、修復、再構成に重要です。

研究の進展:

EllisとGerman（1996）: BLMはWRN（RECQL2遺伝子によってコードされる）および酵母のSgs1と類似していることが発見されました。これらのタンパク質はDNA代謝に関与し、ヒトのトポイソメラーゼと相互作用する可能性があります。

Ellisら（1999）: BLM cDNAをブルーム症候群細胞に導入し、高SCE表現型を正常化することができることを実証しました。

Walpitaら（1999）: BLMタンパク質が減数分裂前期にシナプトネーマ複合体に沿って現れ、ホモログ間の相互作用に関与していることを発見しました。

Yankiwskiら（2000）: BLMが核ドメイン10（ND10）に存在し、テロメアとも関連していることを発見しました。BLMはS期にDNA損傷監視機構に関与している可能性があります。

Von Kobbeら（2002）: BLMとWRNの相互作用を確認し、BLMがWRNのエキソヌクレアーゼ活性を阻害することを示しました。

Karowら（2000）: BLMがホリデイジャンクションを解消し、過剰な染色体間組換えを防ぐ役割を果たしていることを発見しました。

Kanekoら（1997）: BLMタンパク質のC末端アームが核への移行に必須であることを示しました。

Wangら（2000）: BLMがBRCA1関連ゲノム監視複合体（BASC）に含まれ、DNA修復プロセスに関与していることを明らかにしました。

BLMの役割:
BLMはDNA複製中の安定性を維持し、細胞分裂における異常な姉妹染色分体交換を防ぐことで、ゲノムの安定性を守ります。
減数分裂時にはホモログ間の適切な相互作用を確保し、遺伝情報の正確な伝達に寄与します。
DNA修復メカニズムにおいて重要な役割を果たし、特にBS細胞特有の高SCE率を調節することでゲノムの不安定性を防ぎます。
これらの発見は、BLMがDNAメタボリズムにおいて多面的かつ重要な役割を果たしていることを示しています。BLMの機能不全はブルーム症候群の原因となり、DNA複製と修復の異常、ゲノムの不安定性、がんのリスク増加に関連しています。

Beamishら（2002）は、ATMとBLMの間の直接的な相互作用を確認しました。彼らはATMのBLM結合ドメインを82から89残基に、BLMのATM結合領域を636から1,074残基にマッピングしました。また、放射線によるBLMのthr99でのリン酸化は正常細胞では用量依存的であるが、AT細胞では欠損していることを明らかにしました。

Wuら（2000）は、BLMとトポイソメラーゼIIIα（TOP3A）が核に共局在し、BLMの特定のドメインがTOP3Aとの相互作用を仲介することを発見しました。

Dutertreら（2002）は、BLMが有糸分裂の間にリン酸化され、核マトリックスから排除されることを指摘しました。リン酸化BLMはTOP3Aと相互作用し、放射線やCDC2/サイクリンBの阻害に応じて脱リン酸化されました。

Mohaghegh and Hickson (2001)は、DNAヘリカーゼの欠損が癌素因や早期老化障害に関連していることを概説しました。

Opreskoら（2002）は、TRF2がBLMおよびWRNヘリカーゼと相互作用し、その活性を刺激することを発見しました。

Stavropoulosら(2002)は、BLMタンパク質がテロメア病巣と共局在し、ALT細胞においてテロメアDNAの増加を促進することを発見しました。

FranchittoとPichierri（2002）は、DNA複製の停滞の解消におけるRECQL2とRECQL3の役割と、MRE11–RAD50-NBS1複合体との相互作用の可能性を概説しました。

Imamura and Campbell (2003)は、ヒトBLM遺伝子が酵母DNA複製変異体の欠陥を抑制することを示し、ヒトBLMが酵母のDna2およびFen1と相互作用することを発見しました。

WuとHickson (2003)は、BLMとTOP3Aがダブルホリデイジャンクション解消を引き起こすことを示し、これがブルーム症候群の細胞表現型の多くを説明する可能性があることを提唱しました。

Meeteiら（2003年）の研究
BLMに関連する3つの異なる多タンパク質複合体を同定しました。
BRAFTと命名された複合体は、ファンコニー貧血中核相補群タンパク質も含んでいました。
FA細胞株から単離されたBLM複合体は分子量が低かった、これはFANCAや他のFA構成因子の喪失によるものとされます。

Lillard-Wetherellら（2004年）の研究
BLMがALT（代替的テロメア伸長）を採用している細胞でTERF2と共局在し、複合体を形成することを示しました。
TERF1とTERF2がBLMの巻き戻し活性を制御することを発見しました。

Eladadら（2005年）の研究
BLMがSUMO1修飾の基質であり、特定のリジン残基が修飾部位であることを示しました。
SUMO1による修飾はBLMの機能に重要で、特にDNA損傷誘導病巣の形成に影響を与えます。

MimitouとSymington（2008年）の研究
Sgs1ヘリカーゼとExo1ヌクレアーゼがDSB（二本鎖切断）処理の代替経路で機能することを示しました。
相同組換えにおけるDSB処理には2段階のメカニズムが関与していることを示しました。

Killenら（2009年）の研究
BLMタンパク質の機能喪失が自発的な分子レベルのゲノム再構築を増加させることを示しました。
ゲノム再構築が癌の発生と進行を促進する可能性があることを示唆しました。

Wechslerら（2011年）の研究
ホリデイジャンクションの処理には複数のタンパク質が関与していることを示しました。
MUS81とSLX4が姉妹染色分体交換の形成を促進することを示しました。

Wanら（2013年）の研究
BLMがSPIDRと相互作用し、相同組換え機構に関与することを示しました。
SPIDRのノックダウンがBLMとRAD51との会合を減少させ、染色体異常の数とDNA損傷に対する感受性を増加させることを示しました。

Huら（2013年）の研究
逆方向反復配列の自発的な融合には異なる経路が関与していることを示しました。
複製フォークの停滞がこれらの経路の共通の原因メカニズムである可能性があることを示唆しました。

これらの研究は、DNA修復機構とゲノム安定性の維持におけるBLMタンパク質の重要な役割を浮き彫りにしています。また、これらの発見は、ブルーム症候群のような遺伝疾患の理解を深め、将来的な治療法の開発に向けた新たな道を開く可能性があります。

ブルーム症候群（BS）の遺伝的基盤は、BLM遺伝子の変異により明らかにされています。この遺伝子は、RecQヘリカーゼファミリーの一部で、DNA複製と修復に重要な役割を果たします。

主な研究成果:
Ellisら（1995）: ブルーム症候群患者13人のうち10人に対して変異解析を行い、7つのユニークな変異を同定。これらの多くが翻訳の早期終結をもたらし、BLMタンパク質の酵素活性の喪失がBSの原因であることを示唆。

Foucaultら（1997）: C末端領域におけるcys1036-to-phe（C1036F）置換と、RECQL3遺伝子の発現に影響する未同定の突然変異の複合ヘテロ接合を同定。これにより、体細胞内組換えによって低SCE表現型への復帰が可能となることを示唆。

Germanら（2007）: 患者登録から得られた134人のブルーム症候群患者のうち125人で64の異なる変異を同定。これらの変異の多くはタンパク質の早期切断を引き起こすもので、ミスセンス変異も含まれていた。

BLM遺伝子の変異とBS:
BLM遺伝子の変異は、DNA複製と修復に関与する酵素の機能不全を引き起こし、DNAの損傷に対する細胞の応答を阻害します。
BLMタンパク質の欠損は、DNA複製と修復に関与する他の酵素を不安定化させ、ゲノムの安定性を損なう可能性があります。
BLM変異の存在は、ブルーム症候群の主な特徴である高い姉妹染色分体交換率を説明します。

アシュケナージ・ユダヤ人の特定の変異:
アシュケナージ・ユダヤ人のブルーム症候群患者では、ヌクレオチド2281における6-bpの欠失と7-bpの挿入が共通の創始者変異として同定されました。これは、この特定の人口群での疾患の共通の起源を示唆しています。

これらの発見は、BLM遺伝子の変異がブルーム症候群の発症に直接関与していることを明確に示しており、疾患の遺伝的基盤の理解を深めています。また、これらの変異の同定は、将来の診断と治療戦略の開発に役立つ可能性があります。

ヒトのRECQヘリカーゼ遺伝子ファミリーは、DNAの修復と維持において重要な役割を果たす一群のタンパク質をコードしています。Lindor et al. (2000)によると、このファミリーには以下の5つの遺伝子が含まれます：

RECQL3：ブルーム症候群（ブルーム症候群遺伝子、BLMとも呼ばれる）で変異が見られます。ブルーム症候群は、染色体異常、成長遅延、発がんの傾向などを特徴とする疾患です。

RECQL2：ウェルナー症候群（WRNとも呼ばれる）で変異が見られます。ウェルナー症候群は、早期老化と多くの老化関連症状を特徴とする遺伝性疾患です。

RECQL4：ロスムント・トムソン症候群で変異が見られます。この症候群は、骨の形成異常、皮膚障害、小人症などを特徴とします。

RECQ1（RECQL）とRECQL5：これらの遺伝子に関連する特定の疾患はまだ同定されていませんが、DNAの修復と安定性の維持において重要な役割を果たしていると考えられています。

これらの遺伝子は、DNAの修復機構、特にDNAの複製時や損傷時におけるヘリカーゼ活性を通じて、遺伝物質の安定性を維持するために重要です。RECQヘリカーゼ遺伝子の変異は、細胞の遺伝的不安定性を引き起こし、さまざまな症状や疾患の原因となります。

これらの研究は、BLM遺伝子がDNA修復と細胞の安定性において重要な役割を果たしていることを示しています。BLM遺伝子の変異や欠損は、発生遅延、細胞サイクル障害、ゲノム不安定性など、多くの生物学的問題を引き起こす可能性があります。

Chesterら（1998年）の研究
マウスのブルーム症候群遺伝子のホモ接合体変異胚は発育が遅れ、胚13.5日目までに死亡しました。
相同配列、染色体上の位置、そして培養マウスBlm -/-線維芽細胞で観察された多数の姉妹染色分体交換から、変異遺伝子がヒトBLM遺伝子のホモログであることが確定されました。
Kusanoら（2001年）の研究
ショウジョウバエのDmblmがmus309遺伝子座と同一であることを示しました。
mus309対立遺伝子は雄性不稔と雌性不稔を引き起こし、染色体不分離や染色体喪失を高い頻度で起こすことが分かりました。
Gossら（2002年）の研究
Blm遺伝子のヘテロ接合体マウスは、白血病ウイルスによるチャレンジに応答して早期にリンパ腫を発症し、APC遺伝子変異マウスと交配すると腸腫瘍の数が増加しました。
Blmのハプロ不全は腫瘍の発生と関連していると結論付けられました。
Adamsら（2003年）の研究
ショウジョウバエのBLMオルソログMUS309変異体はDNA修復能力が損なわれており、エラーを起こしやすい経路によって修復が完了していました。
BLMは効率的なDNA修復を促進し、ゲノム安定性を維持する役割を担っていることが示唆されました。
Guoら（2004年）の研究
Blm欠損胚性幹細胞を用いて、ミスマッチ修復（MMR）遺伝子に欠陥のある細胞のスクリーニングを行い、新規MMR遺伝子DNMT1を同定しました。
Yusaら（2004年）の研究
マウス胚性幹細胞にゲノム全体にわたる2塩基変異を導入し、グリコシルホスファチジルイノシトールアンカー生合成の変異体をスクリーニングしました。
Babbeら（2009年）の研究
マウスB細胞でBlmを特異的に不活化すると、B細胞の数が激減し、リンパ腫の発症傾向が強まることが分かりました。
これらの研究は、BLM遺伝子が細胞の正常な機能とゲノムの安定性に不可欠であることを示しており、特にDNA修復機構において重要な役割を果たしています。また、BLM遺伝子の変異や欠損は、腫瘍の発生や細胞の発達障害に直接関係していることが示されています。これらの知見は、ブルーム症候群などの遺伝性疾患の理解と治療法の開発に寄与するでしょう。

アレリック・バリアント（4例）：Clinvarはこちら

.0001 ブルーム症候群
ブルーム症候群、6-bp del/7-bp ins
Ellisら(1995)は、ブルーム症候群(BLM; 210900)の4人のユダヤ系血統の表向き無関係な人において、BLM cDNAの2281番目のヌクレオチドに6-bpの欠失と7-bpの挿入のホモ接合性を見いだした。ATCTGAの欠失とTAGATTCの挿入により、アミノ酸736の後にLDSRの新規コドンが挿入され、これらのコドンの後には停止コドンがあった。Ellisら(1995)は、この欠失／挿入突然変異を持つ人がアシュケナージ・ユダヤ人集団の創始者であり、ブルーム症候群を持つほぼ全てのアシュケナージ・ユダヤ人がこの共通祖先からの子孫によって同一の突然変異を受け継いだと結論した。PCR検査による変異の同定は、アシュケナジムの保因者のスクリーニングに利用できるようになった。

Straughenら(1998)は、ブルーム症候群における優勢なアシュケナージユダヤ人の突然変異である6-bp欠失/7-bp挿入を検出するための迅速な方法について述べている。彼らは、ブルーム症候群の登録者168人のうち52人の両親の一方または両方がアシュケナージ・ユダヤ人であるとコメントしている。

Ellisら(1998)は、簡便なPCR法を用いて、アシュケナージ系ユダヤ人の両親からブルーム症候群患者に伝えられた60本の染色体のうち58本に6-bp del/7-bp ins突然変異blm(Ash)を発見した。一方、彼らが調査した91人の血縁関係のない非アシュケナージ系の本症患者において、blm(Ash)が同定されたのはわずか5人であり、そのうちの5人はアメリカ南西部、メキシコ、エルサルバドル出身のスペイン語を話すクリスチャン家族であった。これらのデータとハプロタイプ解析から、blm(Ash)はアシュケナージ・ユダヤ人と旧スペイン植民地への移民において、創始者効果によって独立に確立されたことが示された。この驚くべき観察結果は、ユダヤ人の歴史の複雑さを強調し、ヒト集団の形成における移動と遺伝的ドリフトの重要性を実証した。

ブルーム症候群の個人歴や家族歴で選別されていないアシュケナージ・ユダヤ人グループにおけるBLM 6-bp del/7-bp ins突然変異の頻度を調べたOddouxら(1999)は、1,155人中5人にこの突然変異を見つけ、頻度は1/231（95％信頼区間、1/123-1,848）であった。この低い頻度は、1コピーの突然変異対立遺伝子の保因者にヘテロ接合体の利点がないことと一致する。このパネルに含まれる他の常染色体劣性疾患に対するヘテロ接合体の頻度は他の研究で検証されており、この検査パネルがアシュケナージ・ユダヤ人集団を代表するものであることが示唆された。これらの頻度は、テイ・サックス病1/28、嚢胞性線維症1/25、ゴーシェ病1/15、BRCA2、6174delT、1/106、カナヴァン病1/41、ファンコニー貧血相補群C、1/116であった。

BLM変異の保因者に大腸癌のリスクが高いかどうかを調べるために、Gruberら(2002)はBLM(Ash)創始者変異の保因者における大腸癌の相対リスクを推定するために、アシュケナージ・ユダヤ人を祖先とする大腸癌症例1,244例と対照者1,839例を遺伝子型決定した。大腸癌を発症したアシュケナージ・ユダヤ人は、大腸癌を発症していないアシュケナージ・ユダヤ人の対照群と比較して、BLM(Ash)突然変異を保有している可能性が2倍以上高かった（オッズ比 = 2.45, 95% CI 1.3 to 4.8; P = 0.0065）。Gruberら(2002)はAPC I1307K変異(611731.0029)が結果を混乱させないことを検証した。

.0002 ブルーム症候群
ブルーム、3-bp欠失、631CAA
ブルーム症候群(BLM; 210900)の日本人患者において、Ellisら(1995)はBLM遺伝子のヌクレオチド位置631-633にCAAの欠失をホモ接合で発見し、その結果、アミノ酸位置186にストップコドンが生じた。

.0003 ブルーム症候群
BLM, EX11,12DEL
ブルーム症候群(BLM; 210900)のイタリア人患者(BSR92)において、Germanら(2007)はRECQL3遺伝子のエクソン11と12に大きな欠失(2308-953_2555+4719del6126)のホモ接合性を同定し、フレームシフト(Ile770fs)を引き起こした。(GermanとEllis(2001)は、患者BSR92の突然変異はEllisら(1995)によって誤って割り当てられたと指摘している。Ellisら(1995)はこの患者をile841からthrへの置換をもたらす2596T-Cのホモ接合体であると報告していた。彼らの論文の表1には843位で変化が起こったと誤って記載されていた)

.0004 ブルーム症候群
ブルーム症候群、Cys1036PHE
ブルーム症候群(BLM; 210900)の患者において、Foucaultら(1997)は、RECQL3遺伝子の3181G-Tの複合ヘテロ接合性を同定し、その結果、ペプチドのC末端領域にcys1036-to-phe(C1036F)置換が生じ、さらにRECQL3遺伝子の発現に影響する未同定の変異を同定した。患者は当初、C1036F変異のホモ接合体であると考えられていたが、SSCP解析、RT-PCR産物の直接塩基配列決定、および変異によって生じた制限部位を用いたEcoRI消化により、この変異は患者の低SCE細胞には存在しないことが示された。父方のPCR産物ではEcoRI消化は観察されなかった。部分的なEcoRI消化は、母体と患者のDNA、および患者の高SCE細胞と低SCE細胞からのPCR産物で認められ、直接塩基配列決定により、高SCE細胞株と低SCE細胞株において、ヌクレオチド3181に野生型と変異型の両方の配列が存在することが確認され、この変異のヘテロ接合性が示された。Foucaultら（1997）は、体細胞内の遺伝子組換えにより、2つの親型RECQL3突然変異を持つ転写されない対立遺伝子と、低SCE表現型への復帰を可能にする野生型対立遺伝子を持つ細胞が生じたと結論づけた。

www.omim.org/entry/604610