ATR

ataxia telangiectasia and Rad3 related
FRP1
SCKL
SCKL1
MEC1
MEC1, mitosis entry checkpoint 1, homolog (S. cerevisiae)

ATRはゲノムの完全性に重要な制御因子であり、DNAの複製開始点の発火、複製フォークの安定性の維持、細胞周期のチェックポイントの監視、そしてDNA修復プロセスの調整を行います（Tanaka et al.、2012年の研究による要約）。

ATR（Ataxia Telangiectasia and Rad3 related）は、細胞のDNA損傷応答とゲノム安定性の維持に不可欠なセリン/スレオニンキナーゼです。この酵素は特に、DNA二重鎖が複製中に損傷を受けたときや、DNA複製がストレスを受けた際に活性化されます。

ATRの主な機能は以下の通りです。

DNA複製の監視: ATRはDNA複製中に問題が発生した際に活性化され、複製フォークの安定性を維持します。これにより、DNAが正確に複製されることを保証します。

細胞周期のチェックポイント制御: ATRは細胞周期の進行を監視し、必要に応じて細胞周期を一時停止させます。これにより、DNAの損傷が修復される時間を確保し、損傷が次の細胞分裂に引き継がれることを防ぎます。

DNA修復の調整: ATRはDNA損傷応答の一環として、損傷部位の修復に関与する多くのタンパク質を活性化します。これにより、DNA損傷の修復が効率的かつ正確に行われます。

ATRの重要性:
ATRの機能不全は、ゲノムの不安定性につながり、さまざまな遺伝的疾患やがんのリスクを高める原因となります。例えば、ATRの機能異常は、重症複合免疫不全症や毛細血管拡張性運動失調症類似症候群などの疾患に関連しています。

さらに、ATRはがん治療の標的としても注目されており、ATRを標的とする薬剤は、がん細胞の増殖を抑制し、がん治療の効果を高める可能性があります。このように、ATRは細胞のDNA損傷応答メカニズムにおいて中心的な役割を果たし、ゲノムの整合性と細胞の生存に不可欠なタンパク質です。

?Cutaneous telangiectasia and cancer syndrome, familial 　家族性皮膚血管拡張を伴うがん症候群 614564 AD　 3

Seckel syndrome 1 セッケル症候群1　210600 AR　3　

ホスファチジルイノシトールキナーゼ関連キナーゼ（PIKK）ファミリーは、細胞周期の進行、DNA組み換え、DNA損傷検出に関与する高分子量キナーゼです。このファミリーには、ヒトのATM遺伝子（607585）やFRAP（601231）などが含まれます。ATM遺伝子は運動失調症患者の細胞で欠損しており、損傷したDNAの検出と細胞の応答に関与しています。FRAPはG1細胞周期進行につながるラパマイシン感受性経路に関わります。

Cimprichら（1996）は、PIK関連キナーゼファミリーに有意な相同性を持つヒトのcDNAをクローニングしました。Jurkat T細胞cDNAライブラリーから単離された3つの重複するクローンから、FRAP-related protein 1（FRP1）と呼ばれる7.9kbのオープンリーディングフレームが発見されました。FRP1は、チェックポイント機能に関わるタンパク質と近縁で、ショウジョウバエのMei-41、セレビシエのMec1、シゾサッカロミセスのRad3に似ています。

Manninoら（2001）は、RT-PCRを用いてヒト組織由来の細胞株でATR転写産物の非触媒ドメイン内での代替スプライシングを発見しました。成人の心臓、精巣、卵巣では単一の転写物が、膵臓、胎盤、肝臓では2つ以上の転写物が存在していることが示されました。

マッピングに関するこれらの研究は、特定の遺伝子の染色体上の正確な位置を特定する重要な作業です。

Cimprichら（1996）は、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）と完全長cDNAのFRP1クローンを使用して、FRP1遺伝子を染色体3q22-q24にマッピングしました。FISHは特定のDNA断片を染色体上の特定の位置に視覚的にマッピングする技術です。FRP1遺伝子のこの位置情報は、その機能や関連疾患との関係を理解する上で重要です。

Gross（2014）は、ATR配列（GenBank AB208847）とヒトゲノム配列（GRCh38）をアラインメントすることにより、ATR遺伝子を染色体3q23にマッピングしました。ATR遺伝子は、DNA損傷応答と細胞周期チェックポイントの制御に重要な役割を果たすため、その正確な位置を特定することは、さまざまな遺伝的障害やがんの研究において重要です。

これらのマッピング研究は、遺伝子の機能や関連する病態の理解に不可欠な基礎的な情報を提供し、将来の研究や治療法の開発に貢献します。遺伝子の正確な位置を知ることは、遺伝子変異やその影響を調べる際に特に重要です。

この遺伝子によってコードされるタンパク質はセリン/スレオニンキナーゼであり、DNA損傷センサーとして機能します。このタンパク質は、DNA複製と有糸分裂の阻害に関わるいくつかのタンパク質をリン酸化して活性化し、DNA修復、組換え、アポトーシスを促進する役割を持っています。また、このタンパク質は脆弱部位の安定性と中心体の複製にも重要です。この遺伝子の欠損はセッケル症候群1の原因となります。

さらに、このタンパク質はMutLalpha複合体とMutSalpha複合体の結合活性を持ち、放射線に対する細胞応答、テロメアへのRNA局在の確立、テロメラーゼ触媒コア複合体集合の正の制御など、さまざまな生物学的過程に関与します。このタンパク質はATR-ATRIP複合体、ゴルジ装置、PML本体に存在し、セッケル症候群1、腺様嚢胞がん、結腸がん、肺がん、膵臓がんなどの疾患に関与しているほか、アルツハイマー病や上咽頭癌のバイオマーカーとしても機能する可能性があります。

ATRは細胞のDNA損傷応答と複製ストレスに関与する重要なタンパク質であり、以下のような様々な役割を果たしています。

細胞分化と細胞周期制御: Smithら（1998年）は、ATRが筋芽細胞の分化を阻害し、異常な細胞分裂を引き起こすことを示しました。ATRの遺伝子改変は、細胞周期異常と分化の喪失をもたらします。

チェックポイントキナーゼとの相互作用: Baoら（2001年）は、RAD17とATRとの間の直接的な制御関係を発見しました。ATRは、DNA損傷に応答してRAD17をリン酸化し、細胞周期のチェックポイントを調整します。

DNA損傷応答: Cortezら（2001年）は、ATRがDNA損傷応答で重要な役割を果たすことを示し、ATRIPとの相互作用を通じてDNA損傷応答を制御しています。

テロメア保護と染色体不安定性: Casperら（2002年、2004年）は、ATRが脆弱部位の安定性を維持し、特定の染色体領域での染色体不安定性を防ぐことを示しました。

DNA損傷応答の詳細な分析: Matsuokaら（2007年）は、DNA損傷に応答してATRによってリン酸化されるタンパク質の大規模な分析を行い、DNA損傷応答に関与する多くのタンパク質を同定しました。

有糸分裂における役割: Kabecheら（2018年）は、有糸分裂中のATRの予想外の役割を明らかにし、セントロメア機能における重要な役割を発見しました。

DNA複製と有糸分裂の調整: Saldivarら（2018年）は、ATRがDNA複製と有糸分裂を結びつけ、S/G2チェックポイントを通じてゲノムの完全性を保つことを明らかにしました。

これらの研究は、ATRが細胞のDNA損傷応答、細胞周期制御、染色体安定性などの多様な生物学的プロセスに深く関与していることを示しています。ATRの機能障害は、さまざまな遺伝子疾患やがんの原因となる可能性があります。

セッケル症候群1

セッケル症候群は、子宮内発育遅延、小人症、小頭症、精神遅滞を特徴とする常染色体劣性遺伝性疾患です。以下は、その主要な発見です。

ATR遺伝子の発見 (O’Driscoll et al., 2003): セッケル症候群-1クリティカル領域にマップされるATR遺伝子が調査され、罹患者においてATRスプライシングを変化させる同義変異が見出されました。

ATR-Seckel細胞の特徴 (Alderton et al., 2004): ATR-Seckel細胞は、ATR依存性基質のリン酸化障害、G2/Mチェックポイント停止の障害、紫外線や複製停止を引き起こす薬剤への曝露後の小核(MN)形成の上昇などの特徴を示しました。また、セントロソームの数が内因的に増加しており、セントロソームの安定性を制御するATRの役割が示唆されました。

複合ヘテロ接合体変異の同定 (Ogi et al., 2012): 2人のセッケル症候群-1英国人患者において、ATR遺伝子に同じ複合ヘテロ接合体変異が同定されました。

これらの発見は、セッケル症候群の分子遺伝学的基盤を理解する上で非常に重要です。特に、ATR遺伝子の変異がセッケル症候群の特徴にどのように関連しているかを明らかにすることで、この疾患の診断と治療への道が開かれる可能性があります。また、セッケル症候群はDNA損傷応答の障害を伴う他の疾患、例えばナイメーゲン破損症候群やLIG4症候群と共通の特徴を有していることから、これらの疾患との関連も注目されています。

家族性皮膚毛細血管拡張症を伴う癌症候群

Tanaka et al. (2012)は、家族性皮膚毛細血管拡張症と癌症候群（FCTCS; 614564）を持つ4世代にわたる大家族を研究しました。この症候群は早期発症の皮膚毛細血管拡張症、毛髪、歯、爪の軽度の発育異常、そして染色体3q22-q24に対応する癌素因を伴います。研究では、42の候補遺伝子の中から、ATR遺伝子（Q2144R; 601215.0002）のヘテロ接合ミスセンス変異を同定しました。さらに、罹患した家族の中咽頭癌病変のDNA分析により、野生型ATR対立遺伝子のヘテロ接合性の喪失が確認され、これによりATRが中咽頭癌の病態生理に関与していることが示唆されました。この研究はATRの腫瘍抑制的な役割を示しています。

他の疾患におけるATRシグナル伝達障害

ATRシグナル伝達障害は、セッケル症候群を含む、様々な疾患において観察されます。これらの疾患では、小頭症や成長遅延などの特徴が見られます。

O’Driscollら（2007）の研究では、眼瞼皮膚萎縮症-眼瞼下垂症-逆性赤斑上皮症症候群（BPES）、Miller-Dieker滑脳症症候群、Williams-Beuren症候群など、3つのハプロ不全連続遺伝子欠失障害の細胞株でATR経路の機能が調査されました。これらの症候群の細胞株は、ATR、RPA1、RFC2など、ATRシグナル伝達に関連する遺伝子の欠失を示し、ATR依存性のDNA損傷応答に障害を示しました。これにより、ATRシグナル伝達がハプロ不全に対して異常に感受性が高い経路であり、小頭症や成長遅延の原因として因果関係を示唆する重要な知見が得られました。

Mokrani-Benhelliら（2013）は、セッケル症候群のフランス人女児において、ATR遺伝子のミスセンス変異と第3染色体上の540kbの欠失を同定しました。この欠失はATRに加えてXRN1、PLS1、TRPC1という3つの他の遺伝子を含んでいました。この研究では、DNA結合技術により、患者の細胞におけるDNA複製パラメーターの自然発生的な重大な変化が明らかにされ、FISH解析によってATR欠損によるゲノムの不安定性が示されました。これらの結果は、DNA複製の制御におけるATRの重要な役割を強調し、ATMとATRの役割の相補的で重複のない貢献を示唆しています。

これらの研究は、ATR経路が特定の疾患において重要な役割を果たし、特に遺伝的なハプロ不全やDNA損傷応答と関連していることを示しています。ATRシグナル伝達障害の理解は、これらの疾患の診断と治療に新たな道を開く可能性があります。

このテキストは、ATR（ataxia telangiectasia and Rad3 related）遺伝子の機能を研究するために使用されたいくつかの動物モデルに関する研究を紹介しています。

マウスにおけるAtrの遺伝子標的破壊: BrownとBaltimore（2000年）は、Atr遺伝子を標的破壊したマウスを作製し、その結果、Atr +/-マウスは正常な寿命を持ちながら腫瘍発生率が増加し、Atr -/-胚は胚盤胞期に死滅することを発見しました。これは、ATRが初期胚発生で特に必要であることを示唆しています。

成体マウスでのAtr欠損: Ruzankinaら（2007年、2009年）の研究では、成体マウスでAtrを欠損させると組織の恒常性に欠陥が生じ、加齢に関連した表現型が急速に現れることが示されました。また、Atrとp53の複合欠損はさらに深刻な組織変性を引き起こしました。

セッケル症候群のモデルマウス: Murgaら（2009年）は、ヒト化したATR遺伝子を持つセッケル症候群のモデルマウスを開発しました。このマウスは重度の小人症、顔面異形症、脳の異常などを示し、老化の加速を示しました。

視細胞変性の研究: Valdes-Sanchezら（2013年）は、セッケル症候群のマウスモデルを用いて、ヒト化変異型ATRのヘテロ接合体発現が視細胞および視神経の変性を伴う網膜電図異常を引き起こすことを発見しました。

これらの研究は、ATRの機能を理解する上で重要な役割を果たしており、特にATRの欠損が生物学的プロセスに及ぼす影響についての洞察を提供しています。ATRの異常は、細胞のDNA損傷応答、細胞周期制御、組織恒常性、および老化に影響を与え、特定の症候群の発症に関与することが示唆されています。

アレリック・バリアント（5例）：　ClinVar はこちら

.0001 セッケル症候群1
ATR, 2101A-G
パキスタンの2家系において、O’Driscollら(2003)は2101A-Gというホモ接合性の翻訳沈黙性(同義性)1塩基変化がセッケル症候群(SCKL1; 210600)と分離することを発見した。この変異は、エクソン9に2つのスプライス供与部位（cryptic splice-donor）をもたらした。エクソン9の欠損と暗号スプライスドナー部位の使用により、次のエクソンにストップコドンが導入された。スプライシング効率に大きな影響を与えたため、正常な転写産物およびタンパク質のレベルは減少したが残存していた。この低型突然変異の重篤度は、罹患個体で観察された顕著な小頭症や小人症によって示され、ATRがない場合に見られる胚致死や体細胞致死と一致していた（Brown and Baltimore, 2000; Cortez et al.） これはATRシグナル伝達障害に関連した臨床的障害の最初の証拠であった。

.0002 CUTANEOUS TELANGIECTASIA AND CANCER SYNDROME, FAMILIAL（1ファミリー）
ATR、GLN2144ARG
早期発症の皮膚毛細血管拡張症、毛髪、歯、爪の軽度の発育異常、および主に口腔咽頭癌の素因を伴う症候群（FCTCS; 614564）を有する4世代にわたる大家族の罹患者において、Tanaka et al. (2012)は、ATR遺伝子の6431A-G転移のヘテロ接合性を同定し、その結果、FATドメイン内の高度に保存された残基で、ser2143の潜在的なリン酸化部位（SQ/TQモチーフ）にすぐ隣接して、gln2144からarg（Q2144R）への置換が生じた。この変異は罹患していない家族および民族的に一致した220本の対照染色体には認められなかった。変異型線維芽細胞サンプルのイムノブロット分析では、対照と比較してATR mRNAの減少は認められなかった；しかしながら、p53（TP53；191170）の発現は、構成的に低下しており、ヒドロキシ尿素によるATR活性化後に低下することが判明した。罹患者の中咽頭癌病変からのDNAの塩基配列決定により、野生型対立遺伝子の対立遺伝子欠損を伴うヘテロ接合性の喪失が明らかになった。

.0003 セッケル症候群1
ATR、ASP1879TYR
セッケル症候群（SCKL1；210600）の9.5歳のフランス人女児において、Mokrani-Benhelliら（2013）は、ATR遺伝子のエクソン33における5635G-T転位の複合ヘテロ接合性を同定し、その結果、asp1879からtyrへの置換（D1879Y）が生じ、ATRおよび他の3つの遺伝子を包含する第3染色体上の540kbの欠失が同定された。ミスセンス変異は母親から、欠失は父親から受け継いだ。患者のBリンパ芽球系細胞株（B-LCL）細胞の免疫ブロットでは、両親および対照と比較してATRの発現が顕著に低下していた。このミスセンス変異は、エクソン33に位置するエクソンスプライシングエンハンサー（ESE）部位を破壊すると予測され、RT-PCRにより、5635G-T変異が存在する場合に異常スプライシングイベントが発生することが確認された。患者の初代線維芽細胞は紫外線照射に対する感受性が亢進しており、ヒドロキシ尿素と紫外線処理に応答するH2AXのATR依存的リン酸化（601772）は患者細胞ではほとんど見られなかったが、電離放射線照射後のH2AXのATM依存的リン酸化（607585）はそのままであった。さらに、患者B-LCL細胞および線維芽細胞において、障害を受けていない細胞周期におけるDNA複製パラメーターを解析したところ、両細胞型とも、コントロールと比較して、フォークスピードとオリジン間距離が有意に減少し、非対称複製が増加していた。FISH解析の結果、患者の線維芽細胞において、一部はテロメアに自発的に蓄積したDNA損傷が認められ、ATM依存的なDNA損傷応答が生じた。患者の細胞はまた、自発的に高レベルのゲノム不安定性を示したが、これはATMによって部分的に打ち消された。

.0004 セッケル症候群1
ATM、MET1159ILE
血縁関係のない英国人のセッケル症候群患者2人（SCKL1; 210600）において、Ogiら（2012）はATR遺伝子に同じ複合ヘテロ接合体変異を同定した：c.3477のG-T転座である。 c.3477のG-T変換は、UMEドメインの高度に保存された残基にmet1159-to-ile（M1159I）置換をもたらし、イントロン40のC-G変換（c.6897+464C-G; 601215.0005）はスプライシング欠損と早期終結（Val2300GlyfsTer75）をもたらした。患者細胞のウェスタンブロット解析では、ATRとATRIP(606605)のレベルの減少が示された。患者細胞の研究とin vitroでの機能発現研究では、機能喪失と一致する、紫外線照射後のATR依存性G2/M細胞周期停止の障害が示された。

.0005 セッケル症候群1
ATR、IVS40、C-G、+464
Ogiら(2012)によるセッケル症候群患者(SCKL1; 210600)で複合ヘテロ接合状態で見つかったATR遺伝子のスプライス部位変異(c.6897+464C-G)についての考察は、601215.0004を参照のこと。

www.omim.org/entry/601215