自閉症と遺伝子

自閉症は、1970年代に一卵性双生児に多く見られることが発見されて以来、遺伝子が関与していることがわかっていました。それ以来、研究者たちは自閉症の原因となる遺伝子の情報を集めてきましたたが、DNA解析技術はこの10年間で急速に進歩し、その結果、自閉症の原因となるさまざまな種類の遺伝子の変化が明らかになってきました。

なぜ遺伝子が自閉症の原因だとわかるのでしょうか？

1977年に初めて自閉症の双子の研究が行われて以来、いくつかのチームが双子の自閉症率を比較し、自閉症は高い遺伝性を持つことを示してきました。一卵性双生児の片方が自閉症である場合、もう片方の双生児も自閉症である確率は約80％です。また、二卵性双生児の場合は、約40％です。

しかし、自閉症になるかどうかは、遺伝がすべてではありません。しかし、自閉症の発症には、遺伝だけではなく、環境要因も関係しています。ただし、遺伝子と環境の関係については、研究者の間でも意見が分かれています。子宮内での母親の免疫反応への曝露や、出産時の合併症などの環境的な影響が、遺伝的要因と協力して自閉症を発症させたり、その特徴を強めたりすることがあると言われています。

自閉症の遺伝子というものはあるのでしょうか？

こたえはNoです。自閉症に関連する疾患の中には、脆弱性X症候群やレット症候群など、単一の遺伝子に病気を引き起こす変異（病的変異）があるものがいくつかあります。しかし、こうした単一の遺伝子の変異に起因する非症候群性の自閉症は1％にも満たないのです。これが少なくとも今のところ、「自閉症遺伝子」というものは存在しない、といわれる所以です。つまり、自閉症の人すべてに一貫して変異が見られる遺伝子はないということを意味しています。

しかし、自閉症の原因となる遺伝子のリストは増え続けています。現在までに研究者たちは、自閉症との関連が強いと思われる約100の遺伝子をデータベース化しています。これらの遺伝子の多くは、神経細胞間のコミュニケーションに重要であったり、他の遺伝子の発現を制御したりしているため、それらの遺伝子の機能が十分果たせなくなると自閉症スペクトラムを発症するというのも容易に推察できます。

したがって、「この遺伝子のこの変異がすべての自閉症の原因だ」という意味の自閉症原因遺伝子はないのですが、100を超えるたくさんの遺伝子がそれぞれに自閉症の原因となっていることはすでに明らかとなっています。

自閉症スペクトラムと関係するとされている遺伝子は、自閉症にどのように影響するのでしょうか？

これらの遺伝子のDNAの変化（突然変異）が自閉症を引き起こす可能性があります。変異の中には、1つのDNA塩基対、つまり「文字」に影響を与えるものがあります。実際には、誰もが何千ものこれらの遺伝子変異を持っています。人口の1％以上に見られる変異は「共通なもの」とみなされ、一塩基多型（SNP）と呼ばれます。

一般的に、一塩基多型（SNP）は微妙な影響を及ぼし、自閉症の原因となる可能性があります。一方、1％未満の人にしか存在しない「稀な」変異は、より強い影響を及ぼす傾向があります。これまでに自閉症に関連する変異の多くは希少変異です。

コピー数変異（CNV）と呼ばれるその他の変化は、長いDNAの欠失や重複として現れ、複数の遺伝子を含むことが多い。

しかし、自閉症の原因となる突然変異、つまり「ここが書き換わってしまったら必ず自閉症になるという、自閉症なら全員持っている遺伝子変異」は、遺伝子とおもわれる領域にはないと考えられます。遺伝子は全部で30億塩基対のゲノムの2％未満を占める領域で、DNAからRNAに、RNAからタンパクへと翻訳されて実際に体を作っていくもとになっている部分をさします。研究者たちは、自閉症に関連する変異を探すために、ゲノムの残りの98％に踏み込もうとしている。今のところ、これらの領域はまだよくわかっていませんが、遺伝子の発現を制御する要素を含むノンコーディングDNAの変異が自閉症に関係しているという証拠もあります。通常の遺伝子検査は遺伝子のエクソンと呼ばれる部分を検査するため、ノンコーディングDNAなど遺伝子以外の変異に関してはwhole genom解析や、遺伝子を外から制御する仕組みであるエピゲノム解析などなど別の手法を用いる必要があります。

突然変異が起こると必ず病気になるのですか？

分子レベルでは、たとえSNPであっても、変異の影響は異なる可能性があります。変異は、体内の多くの細胞に影響を与え、対応するタンパク質の機能をどの程度変化させるかによって、有害な場合と良性の場合があります。例えば、ミスセンス変異は、タンパク質中のあるアミノ酸を別のアミノ酸に置き換えるものです。この置換がタンパク質に大きな変化を与えない場合は、良性である可能性が高い。一方、ナンセンス変異は、遺伝子の中に「ストップ」を指令する暗号（ストップコドン）を挿入することで、タンパク質の生成を終わりまで行かずにその場で停止させてしまいます。できあがったタンパク質は短すぎて、機能しないこともあります。
このとき、もう片方の遺伝子である対立遺伝子のほうが身体に必要な程度に機能してくれたら病気にはなりません。しかし、身体に必要な程度に対立遺伝子が機能できなければ病気になってしまうのです。

どのようにしてヒトの突然変異が起こるのですか？

ほとんどの突然変異は両親から受け継いだもので、よくあるものとまれなものがあります。突然変異は、卵子や精子の中で突発的に発生することもあり、その場合は、両親ではなく子供にのみその変異が見られます（新生突然変異de novo mutationと言います）。研究者は、自閉症の人とその家族のDNA配列を比較することで、このようなまれな「de novo」変異を見つけることができます。
受精卵になった後に発生した自然発生的な突然変異は、通常「モザイク」と呼ばれ、体内の一部の細胞にのみ影響を与えます。これらの突然変異が影響する細胞の数が少ないほど、自閉症の特徴への影響は小さくなります。

男の子が女の子よりも自閉症になりやすいのは、なぜですか？

自閉症と診断される男女比は4対1と男性の方が多くなっています。実は女の子の自閉症患者は、男の子の自閉症患者よりも多くの突然変異を持っているようです。また、自閉症の男の子は、自閉症ではない母親から突然変異を受け継ぐことがあります。こうした事実を総合すると、女の子は自閉症の原因となる突然変異に対して何らかの抵抗力があり、自閉症になるためにはより大きな遺伝子の異常が必要なのだという仮定が成り立ちます。この疑問に対する答えを研究者たちはまだ見つけていません。

子供が生まれる前に、突然変異を調べる方法はありますか？

医師たちは、胎児の染色体を検査して、CNVを含む大きな染色体異常を見つけることを行っています。脆弱性X症候群のような自閉症に関連するいくつかの症候群については、出生前に遺伝子検査が行われています。しかし、たとえ胎児にこれらの稀な変異があったとしても、その子が後に自閉症と診断されるかどうかを確実に知る方法は今のところありません。
ただ、ご両親にとって病的変異が「ない」と知ることは、自閉症のお子さんを持つことを不安に思っているカップルにとって非常に大切なことだと思っています。
現在、アメリカでは自閉症スペクトラムと診断されるお子さんは54人に一人と増加の一途をたどっているためです。日本でも増加の一途をたどっていることに違いはありません。

ミネルバクリニックでは、自閉症と診断された方や自閉症のお子さんが生れるのではないかとご心配の方々の自閉症遺伝子検査を行っています。検査によって、考えられる自閉症の原因や、将来起こりうる病状を把握することが可能です。自閉症に関連する遺伝子変異の中には、その他の重篤な疾患リスクに関わるものがあります。それらを把握することで、健康診断やスクリーニング検査で発病を予防し、備えることができます。 詳しくは以下をご覧下さい。