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重症化リスクのある外来患者におけるCOVID-19の治療

COVID-19はSARS-cov-2に対する抗ウイルス薬や中和抗体が開発されて特異的治療が可能となりました。オミクロン株の出現で効かない中和抗体が出てきたため推奨される処方薬も変わってきましたのでご案内します。

TOPICS

ニルマトルビル-リトナビル、レムデジビル、および流行中のSARS-CoV-2変異株について有効なモノクローナル抗体療法はそれぞれ、COVID-19の経過の早期に投与すると入院率が大幅に減少することが実証されている。軽症から中等症のCOVID-19と重症化する危険因子を持つ成人外来患者には、これらの薬剤のいずれかによる治療が推奨されます。これらの薬剤の選択は入手可能性やアクセスのしやすさ、併存疾患やその他の患者固有の要因に依拠してする必要がある。供給が限られている場合、これらの治療は、ワクチン反応が不十分であると予想される免疫不全者、および重症化のリスクが最も高いワクチン未接種者またはワクチン接種が不完全な者に優先的に行うべきである。実行可能な選択肢がない場合、モルヌピラビルが代替薬となりうるが、効果は低く、催奇形性がある可能性があるため症例を十分吟味して使用すべきである。

関連記事:COVID-19における重症度の定義
COVID-19における重症化危険因子

症状の持続時間と重症度の評価

呼吸困難の評価

呼吸困難を重症度別に分類する。

軽度の呼吸困難
日常生活に支障をきたさない程度の呼吸困難(例:1~2段の階段を上ったり、勢いよく歩いたりする程度の軽い息切れ)。
中等度の呼吸困難
日常生活に支障をきたす呼吸困難(例:休まずに階段を1段上ることができないほどの息切れ、食事の準備や軽い家事ができないほどの呼吸困難)。
重度の呼吸困難
安静時に息切れを起こし、まとまった会話ができず、トイレや着替えなどの基本動作に支障をきたす呼吸困難。

呼吸困難は、すべての患者で低酸素症の有無や程度と相関しない可能性があるが、呼吸困難は、重症化のリスク因子とともに、臨床医が患者を直接評価する必要があるかどうかを判断する際の指針として用いることができる。

酸素化評価

COVID-19 の患者がすでに自宅でパルスオキシメータを使用しており、その結果を適切に測定して臨床医に報告できる場合、酸素飽和度を患者の臨床状態を評価するための追加情報と考えてよい。冷たい指で測定すると正確性に欠ける可能性があるため、患者には温かい指でパルスオキシメーターを使用するように指示する。外来患者では、1日2回パルスオキシメトリーをチェックし、値が95%以下になったら連絡するよう患者に指示する。

酸素飽和度測定は、患者の全体的な臨床症状との関連でのみ考慮されるべきである。酸素飽和度が正常であっても、臨床的に重要な呼吸器系の病変を除外することはできない。さらに、オキシメトリが正常であれば安心できるが、特に皮膚の色素が濃い患者では、結果が必ずしも正確ではない場合があることに注意を要する。

COVID-19と診断された全ての患者にパルスオキシメータの購入を勧める必要はない。

総合的な急性期の評価

呼吸状態の評価に加え、起立耐性、めまい、転倒、低血圧、精神状態の変化、チアノーゼ、および尿量に関する問診を行うことにより、患者の総合的な急性期を評価する。軽度の起立耐性症状は、水分を増やすように指示することで対処できるが、精神状態の変化、転倒、チアノーゼ、低血圧、無尿、および急性冠症候群を示唆する胸痛は問題である。

入院治療とする基準

通常、以下の特徴が1つ以上ある患者には厳重な管理と入院の可能性を検討します。

  • 重度の呼吸困難(安静時の呼吸困難、会話に支障がある)
  • 呼吸困難の程度にかかわらず、室内空気吸入中の酸素飽和度が90%以下
  • 精神状態の変化(例:混乱、行動の変化、起床困難)、または循環血液量の低下・低酸素症の他の徴候・症状(例:転倒、低血圧、チアノーゼ、無尿、急性冠症候群を示唆する胸痛)

米国では、米国国立衛生研究所(NIH)のCOVID-19治療ガイドラインパネルが、以下のいずれかを満たす患者の入院を提案している。

  • 室内空気中の酸素飽和度が94%未満
  • 呼吸数が30回/分以上
  • PaO2/FiO2が300mmHg未満
  • 肺浸潤が50%以上

こうした基準は、国や地域、COVID-19に特化した治療法の有無によって異なる。さらに、感染率の高い地域では、医療資源の利用可能性によっても基準が変わる可能性がある。病気の負担が資源の利用可能性を超えない環境では、入院の基準を低くすることが可能であるし、逆に医療資源が乏しければ入院基準は高くなる。

外来に適した患者の状態

以下の特徴を1つ以上持つ患者は、一般的に外来診療所での評価に適しています(可能であれば呼吸器/COVID-19専門の診療所)。

  • 室内空気吸入下での酸素飽和度が 91~94%の患者における軽度の呼吸困難。
  • 重症化危険因子を有する患者の軽度の呼吸困難/中等度の呼吸困難
  • すべての患者における中等度の呼吸困難

COVID-19 に特化した治療法

軽度から中等度のCOVID-19を有するハイリスクの非入院患者に対する治療法に関するCOVID-19治療ガイドラインパネルの声明最終更新日 2021年12月30日(CDC)を和訳してお届けします。

2021年12月中旬以前、CDCのCOVID-19治療ガイドラインパネル(以下、パネル)では、重症化のリスクが高い軽度から中等度のCOVID-19の非入院患者に対して、抗SARS-CoV-2モノクローナル抗体(mAb)のバムラニビマブ+エテセビマブ、カシリビマブ+イムデビマブ、ソトロビマブが唯一の推奨治療法でした。それ以来、米国の多くの地域では、B.1.1.529(オミクロン)バリアント・オブ・コンサーン(VOC)が主流となっています。スパイクタンパク質に多数の変異があるこのバリアントは、バムラニビマブとエテセビマブ、カシリビマブとイムデビマブに対する感受性が著しく低下することが予測されます。ソトロビマブは、オミクロンVOCに対して活性を持つと予想される唯一の利用可能な抗SARS-CoV-2 mAbであるため、パネルは最近、このグループの患者に対する別の治療オプションとして、3日間のレムデシビルの静脈内投与を追加しました。

2021年12月22日および23日、米国食品医薬品局(FDA)は、リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)とモルヌピラビルの2つの新規経口抗ウイルス剤をこの患者集団に使用することを認める緊急使用許可(EUA)を発行しました。

リトナビルとニルマトレルビル(パクスロビド)
Nirmatrelvir(PF-07321332)は、経口投与可能なプロテアーゼ阻害剤であり、2つのウイルスポリプロテインを切断することでウイルスの複製に不可欠な役割を果たすウイルスプロテアーゼであるMPROに対して活性を有しています。Nirmatrelvirは、強力なチトクロームP450(CYP)3A4阻害剤であり、薬物動態を促進するリトナビル(Paxlovid)とパッケージされています。nirmatrelvirの濃度を目標とする治療域まで高めるためには、リトナビルが必要である。
モルヌピラビルMolnupiravir
モルヌピラビルは、RNAウイルスに対して幅広い抗ウイルス活性を有するリボヌクレオシドであるβ-D-N4-ヒドロキシシチジン(NHC)の経口プロドラッグである。NHCがウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼに取り込まれると、ウイルスの突然変異や致死的な突然変異誘発が起こる。
モルヌピラビルは、SARS-CoV-2に対して強力な抗ウイルス活性を有する。変異原性リボヌクレオシド系抗ウイルス剤として、モルヌピラビルがヒト宿主細胞で代謝されて宿主のDNAに取り込まれ、突然変異を引き起こすという理論的なリスクがあると考えられる。モルヌピラビルは、2つのin vivoのげっ歯類変異原性試験で評価されている。1つの試験では不明確な結果が得られ、もう1つの試験では変異原性の証拠は得られなかった。さらに、SARS-CoV-2の変異率に対するモルヌピラビルの潜在的な影響が懸念されているため、FDAはメーカーに対し、SARS-CoV-2の変異体の出現についてゲノムデータベースを監視するプロセスを確立することを要求している。

米国専門家のステートメント

ステートメントの目的は、重症化のリスクが高いCOVID-19の非入院患者の治療に、リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)、ソトロビマブ、レムデシビル、モルヌピラビルを使用する際のガイダンスを臨床家に提供することである。これらの推奨は、リトナビルでブーストしたニルマトレルビル(パクスロビド)、レムデシビル、モルヌピラビルの臨床試験の結果と、COVID-19治療のためにEUAで現在販売されている抗SARS-CoV-2 mAb製品の活性についての臨床試験と実験室での評価の結果に基づいています。

なお、特定の患者さんに最適な治療法を選択するには、多くの要因が影響します。これらの要因には、治療法の臨床効果、治療法の入手可能性、非経口薬(ソトロビマブ、レムデシビルなど)の投与の可能性、重大な薬物-薬物相互作用の可能性(リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)の使用に伴う相互作用など)、オミクロン・VOCの地域的な流行などが含まれますが、これらに限定されるものではありません。

これらの抗SARS-CoV-2治療薬はいずれも、当初はワクチン未接種者を対象に評価されましたが、重症のCOVID-19に進行する危険因子を持つ非入院患者に最大の効果をもたらします。ワクチンを接種していない人や、ワクチンを接種していても十分な免疫反応が期待できない人では、進行のリスクが大幅に高くなります。物流や供給の制約により、すべての患者に治療を提供することができない場合、患者のトリアージが必要となります。物流や供給に制約がある場合の外来治療の優先順位付けに関するパネルの声明を参照してください。

推奨事項

軽度から中等度の COVID-19 を有する入院していない患者で、疾患進行のリスクが高い患者に対して、パネルは以下の治療法のうち1つを使用することを推奨します(優先順位は以下のとおり)。

12 歳以上で体重 40kg 以上の患者を対象に、できるだけ早く、症状発現後 5 日以内に開始し、ニルマトレルビル 300mg とリトナビル 100mg(パクスロビド)を 1 日 2 回、5 日間経口投与する(AIIa)。
リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)は、主に配合成分であるリトナビルに起因する重大かつ複雑な薬物-薬物相互作用を有しています。
リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)を処方する前に、臨床医は、市販薬やハーブサプリメントを含む患者の併用薬を慎重に検討し、薬物-薬物相互作用の可能性を評価する必要があります。詳細については、リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)の薬物間相互作用に関するパネルの声明を参照してください。
ソトロビマブ500mgを単回静脈注射し、オミクロンVOCが多発している地域に住む12歳以上で体重40kg以上の人に、できるだけ早く、症状発現から10日以内に投与する。(AIIa)
デルタ型VOCが依然としてその地域の感染者のかなりの割合を占めており、他の選択肢が利用できないか禁忌である場合、患者にはバムラニビマブ+エテセビマブまたはカシリビマブ+イムデビマブを提供することができるが、オミクロン・VOCに感染している場合はこの治療法は効果がないことを理解しておくことが必要である。
ソトロビマブは、アナフィラキシーなどの重篤な過敏症反応を管理できる環境で投与してください。点滴中は患者を監視し、点滴後は少なくとも1時間は観察する必要があります。
12歳以上で体重40kg以上の患者に対して、症状が発現してからできるだけ早く7日以内に開始し、1日目にレムデシビル200mgを静脈内投与し、2日目と3日目にレムデシビル100mgを1日1回静脈内投与する(BIIa)。
レムデシビルは3日間連続して点滴を行う必要があるため、多くの環境でレムデシビルを投与するには物流上の制約があるかもしれません。
レムデシビルは現在、入院患者への使用がFDAによって承認されており、外来患者への投与は適応外となります。
レムデジビルは、アナフィラキシーなどの重度の過敏症反応を管理できる環境で投与されるべきです。点滴中は患者をモニターし、点滴後少なくとも1時間は観察すること。
モルヌピラビル800mgを1日2回、5日間経口投与する。18歳以上の患者で、上記の選択肢が使用できない場合に限り、可能な限り早く、症状発現後5日以内に開始する(CIIa)。
モルヌピラビルは、動物実験で胎児への毒性が認められているため、妊娠中の患者への使用は推奨されません。しかし、他の治療法が利用できない場合、重篤な疾患に進行するリスクが高いCOVID-19の妊娠者は、リスクについて十分に説明を受けた上で、合理的にモルヌピラビル療法を選択することができます。特に、胚発生の時期を超えている人(すなわち、妊娠10週以上)は、モルヌピラビル療法を選択する必要があります。処方する臨床医は、リスクとベネフィットの話し合いが行われ、患者がこの療法を選択したことを記録すべきです。
COVID-19ワクチンを接種した患者へのモルヌピラビルの使用に関するデータはなく、この薬剤の有効性が低いため、リスクとベネフィットの比率は好ましくないと考えられます。

推奨グレード: A = 強く勧められる; B = 中等度に勧められる; C = オプションとして勧めても良い
エビデンスの格付け: I = 一つまたはそれ以上の大きな制限のないランダム化比較試験のあるもの; IIa = その他のランダム化試験やランダム化以外の臨床試験によるもの; IIb ランダム化試験や観察的コホート研究がないもの; III =専門家会議の意見

根拠

現在、軽度から中等度のCOVID-19患者で病気の進行リスクが高い非入院患者には、複数の治療薬が利用可能です。パネルは、軽度から中等度のCOVID-19患者のうち、高リスクの非入院患者のほとんどに、リトナビル+ニルマトレルビル(パクスロビド)を使用することを支持します。ritonavir-boosted nirmatrelvir (Paxlovid)が入手できない場合、または薬物相互作用のために使用できない場合、パネルはsotrovimabの使用を推奨しています。ソトロビマブが使用できない場合、パネルはレムデシビルの使用を推奨します。モルヌピラビルは、他の3つの選択肢が利用できないか、使用できない場合にのみ投与されるべきです。

現在、これら4つの治療法の臨床効果を比較した臨床試験データはなく、COVID-19の治療に抗ウイルス剤や抗SARS-CoV-2 mAbsを組み合わせて使用したデータもありません。パネルの提言の根拠は以下の通りです。

リトナビルを添加したニルマトレルビル(パクスロビド)について
EPIC-HR 試験では、実験室で SARS-CoV-2 感染が確認された入院していない成人を対象に、リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)がプラセボと比較して、入院または死亡のリスクを 88%減少させました8。この効果は、ソトロビマブ(相対的減少率85%)9およびレムデシビル(相対的減少率87%)10で報告された効果と同等であり、モルヌピラビル(相対的減少率30%)で報告された効果よりも大きい。
リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)は、オミクロン・VOCに対して有効であると期待されているが、in vitroおよびin vivoのデータは現時点では限られている。併用薬との間に重大な薬物相互作用が生じる可能性があるため、このレジメンはすべての患者にとって安全な選択ではないかもしれません(詳細は、これらの薬物相互作用に関するパネルの声明を参照)。
ソトロビマブ
いくつかの抗SARS-CoV-2 mAb製品(バムラニビマブ+エテセビマブ、カシリビマブ+イムデビマブ、ソトロビマブなど)は、重症に進行するリスクが高い軽度から中等度のCOVID-19の非入院患者の治療薬として、FDAからEUAを取得しています。これらの薬剤の臨床試験において、抗SARS-CoV-2 mAbsは、プラセボと比較して、入院または死亡のリスクを70%から85%減少させました。
オミクロンVOCは、米国の多くの地域で優勢な変種となっており1、バムラニビマブとエテセビマブの併用やカシリビマブとイムデビマブの併用に対する感受性が著しく低下すると予測されています。In vitro試験では、ソトロビマブがオミクロンVOCに対して活性を維持することが示されています。
レムデシビル
Remdesivirは、重症化のリスクが高い軽度から中等度のCOVID-19患者の非入院患者を対象に研究されています。PINETREE試験では、プラセボと比較して、連続3日間のレムデシビルの静脈内投与により、入院または死亡のリスクが87%相対的に減少することが示されました。
レムデシビルは、オミクロン・VOCに対しても有効であると期待されていますが、現在のところin vitroおよびin vivoのデータは限られています。レムデシビルは3日間連続で点滴を行う必要があるため、多くの環境でレムデシビルを投与するには物流上の制約があるかもしれませんが、リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)やソトロビマブが利用できない場合の選択肢の一つです。
レムデシビルは現在、入院患者への使用がFDAによって承認されており、外来治療は適応外となる。
モルヌピラビル(Molnupiravir)
MOVE-OUT試験では、モルヌピラビルはプラセボと比較して入院または死亡の割合を30%減少させました6。臨床試験では異なる治療法が直接比較されていませんが、モルヌピラビルは他の選択肢よりも有効性が低いため、パネルは、リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)、ソトロビマブ、およびレムデシビルが利用できない、または投与できない場合にのみモルヌピラビルの使用を推奨しています。
モルヌピラビルは、in vitro および in vivo のデータは現在のところ限られていますが、オミクロンの VOC に対しても有効であると期待されています。

一般的な検討事項

物流や供給に制約がある場合に、どのような患者が治療から最大の利益を得られるかを判断するための指針として、外来治療の使用の優先順位付けに関するパネルの声明を参照のこと。
症状が出てからの時間は、上記の「推奨事項」の項で説明したように、どの治療法を使用すべきかに影響する可能性があります。
COVID-19の入院していない患者の治療に、抗ウイルス剤の併用、または抗ウイルス剤と抗SARS-CoV-2 mAbsの併用を行ったデータはありません。SARS-CoV-2感染症の治療に併用療法が役立つかどうかを判断するには、臨床試験が必要です。
治療開始後に入院が必要となった場合、医療機関の判断により、リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)、レムデシビル、またはモルヌピラビルの全治療コースを完了することができます。
これらの薬剤は、COVID-19以外の診断で入院している患者で、軽度から中等度のCOVID-19であり、重度の疾患に進行するリスクが高い場合に使用できます。

リトナビルを添加したニルマトレルビル(パクスロビド)とモルヌピラビルを使用する際の追加の注意事項

リトナビルを添加したニルマトレルビル(パクスロビド)の場合

Nirmatrelvirは、十分な治療血漿濃度を得るためにリトナビルとの併用が必要である。
リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)には、多くの薬物-薬物相互作用があり、重篤な、あるいは生命を脅かすような副作用を引き起こす可能性があります。リトナビル・ブースト・ニルマットレルビル(パクスロビド)を処方する前に、臨床医は患者の投薬リストを確認し、薬物-薬物相互作用のリスクを評価する必要があります。詳細は、リトナビルを添加したニルマトレルビル(パクスロビド)の薬物間相互作用に関するパネルの声明を参照してください。
患者は、リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)の5日間の治療コースを完了する必要があります。コースが短いほど効果が低いのか、コースが短いほどニルマトレルビル耐性変異の出現に関連するのかは不明である。
EPIC-HR試験では、妊娠中および授乳中の人は除外されています。リトナビルは、HIV感染者の妊娠中に広く使用されており、妊娠中の安全性プロファイルは許容範囲内であることが示唆されている。nirmatrelvirとritonavirの作用機序と利用可能な動物実験データに基づき、パネルは、潜在的なベネフィットが潜在的なリスクを上回る場合には、妊娠中の患者にリトナビルを添加したnirmatrelvir(パクスロビド)の投与を差し控えることはないと考えています。
リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)は、12歳以上で体重40kg以上の小児患者への使用が認められています。リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)を小児患者に使用する際の安全性と有効性は、臨床試験では確立されていません。
中等度の腎機能障害を有する患者(推定糸球体濾過量(eGFR)が30mL/min以上~60mL/min未満の患者)では、ニルマトレルビル150mgとリトナビル100mgの1日2回の投与に減量すること。リトナビルを添加したニルマトレルビル(パクスロビド)は、eGFRが30mL/min未満の患者では、より多くのデータが得られるまで推奨されません。
リトナビルを添加したニルマトレルビル(パクスロビド)は、重度の肝機能障害(Child-PughクラスC)のある患者には推奨されません。また、既存の肝疾患、肝酵素異常、肝炎のある患者には注意して使用する必要があります。
リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)の主な副作用は、味覚障害、下痢、高血圧、筋肉痛などです。

モルヌピラビル(Molnupiravir)

患者は、モルヌピラビルの5日間の治療コースを完了する必要があります。これより短い投与期間では効果が低いのか、短い投与期間ではモルヌピラビル耐性変異が出現するのかは不明である。
妊娠の可能性のある患者は、治療期間中およびモルヌピラビル投与後4日間は、性交渉を控えるか、信頼できる避妊法を用いるようにカウンセリングを受ける必要があります。モルヌピラビルの動物実験では、生殖毒性が報告されており、モルヌピラビルは妊娠中に変異原性を示す可能性があります。
妊娠の可能性のある人と性行為を行う男性は、治療期間中およびモルヌピラビルの最終投与後少なくとも3カ月間は、性行為を控えるか、信頼できる避妊法を用いるべきです。
FDAのEUAでは、動物実験のデータに基づく胎児毒性の懸念があるため、妊娠中の患者への使用は推奨されないとされています。しかし、好ましい治療法が利用できない場合、重度の疾患に進行するリスクが高い妊娠中の人々は、リスクについて十分に説明を受けた後、合理的にモルヌピラビル療法を選択することができます。特に、胚発生の時期を超えている人々(すなわち、妊娠10週以上)は、モルヌピラビル療法を選択する必要があります。処方する臨床医は、リスクとベネフィットの話し合いが行われ、患者がこの療法を選択したことを記録すべきである。
授乳中の人々におけるモルヌピラビルの使用に関するデータが不足していること、およびモルヌピラビルへの曝露による乳児への有害作用の可能性に基づいて、現在の推奨は、モルヌピラビル治療中および最終投与後4日間は乳児に母乳を与えることを避けることです。この期間中の母乳供給を維持するために、母乳を搾乳して捨てることが推奨されます。
18歳未満の子供へのモルヌピラビルの使用に関するデータはありません。モルヌピラビルは、骨や軟骨の成長に影響を及ぼす可能性があるため、18歳未満の小児への使用は認められていません。
in vitro試験によると、モルヌピラビルおよびその活性代謝物であるNHCは、主要な薬物代謝酵素の阻害剤または誘導剤、あるいは主要な薬物輸送体の阻害剤ではありません。EUAによると、モルヌピラビルの薬物-薬物相互作用は確認されていません。
モルヌピラビルの主な副作用は、下痢、吐き気、めまいなどです。

臨床試験データ

リトナビルを添加したニルマトレルビル(パクスロビド)の場合

EPIC-HR試験は、多国籍無作為化試験で、臨床的に進行するリスクが高い軽度から中等度のCOVID-19の入院していない成人を対象に、リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)を1日2回、5日間経口投与し、プラセボと比較しました。対象者は、症状発現後5日以内に無作為化され、ワクチン未接種で、重症化のリスク要因を1つ以上有する者とした8。クリアランスにCYP3A4への依存度が高い薬剤を使用している場合や、CYP3A4を強く誘導する薬剤を使用している場合は除外した。主要複合転帰は、症状発現後 3 日以内に無作為化された参加者のうち、28 日目までの COVID-19 関連の入院または原因を問わない死亡でした。

本試験には2,246名の参加者が登録しました。平均年齢は46歳で、51%が男性、72%が白人でした。参加者の47%はSARS-CoV-2抗体が陰性であり、66%は症状が出てから3日以内に治療を開始した。

症状発現後3日以内に無作為化された参加者(n=1,379)は,修正MITT(intention-to-treat)分析に含まれた.COVID-19関連の入院および全死亡は、28日目までに、リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)群では697名中5名(0.72%)、プラセボ群では682名中44名(6.45%)に発生しました。症状発現後5日以内に無作為化された2,085名のうち、COVID-19関連の入院および全死亡は、リトナビル群では1,039名中8名(0. COVID-19関連の入院および全死亡は、リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)群では1,039名中8名(0.8%)、プラセボ群では1,046名中66名(6.3%)に発生しました(相対リスク減少率88%、推定絶対量減少率-5.62%、95%CI、-7.21%~-4.03%、P<0.0001)。リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)群では死亡例はなく、プラセボ群では12例の死亡例があった。

EPIC-HRの安全性解析セットに組み入れられた2,224名の被験者(すなわち、リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)またはプラセボのいずれかを少なくとも1回投与された被験者)において、リトナビルを増量したニルマトレルビル(パクスロビド)投与群がプラセボ投与群よりも高頻度に発生した有害事象は、味覚障害(6% vs. 1%未満)および下痢(3% vs. 2%)であった。リトナビルを添加したニルマトレルビル(パクスロビド)投与群では、プラセボ投与群と比較して、有害事象による試験薬の中止が少なかった(2%対4%)。

ソトロビマブ

sotrovimabのEUAを裏付けるデータは、第3相COMET-ICE試験で、重度のCOVID-19に進行するリスクが高い、症状発現から5日以内の軽度から中等度のCOVID-19を有する18歳以上の外来患者を対象としています。本試験の主要評価項目は、29日目までに24時間以上入院した患者、または何らかの原因で死亡した患者の割合でした。エンドポイントイベントは、ソトロビマブ投与群では291名中3名(1%)、プラセボ投与群では292名中21名(7%)に発生し(P = 0.002)、その結果、ソトロビマブ投与群では、入院または死亡のリスクが絶対的に6%減少し、相対的に85%減少しました(95%CI、44%~96%)。

Remdesivir

PINETREE試験は、臨床進行のリスクが高く、症状発現から7日以内のCOVID-19の非入院患者を対象とした無作為化プラセボ対照試験でした。非入院患者は、3日間のレムデシビルの静脈内投与またはプラセボ投与に無作為に割り付けられました。この試験は管理上の理由で早期に中止されました。

治療開始時、症状の持続期間の中央値は5日であった。28 日目までに主要評価項目が発生したのは、レムデシビルを投与された 279 例中 2 例(0.7%)、プラセボを投与された 283 例中 15 例(5.3%)で、レムデシビルを投与された被験者の入院または死亡のリスクは、絶対的に 4.6%減少し、相対的に 87%減少しました(HR 0.13、95% CI, 0.03-0.59、P = 0.008)。

モルヌピラビル(Molnupiravir)

MOVE-OUTは多国籍のフェーズ3無作為化試験で、モルヌピラビル800mgを12時間ごとに5日間経口投与する方法とプラセボを比較しました。参加者は、重度のCOVID-19に臨床的に進行するリスクが高い軽度から中等度のCOVID-19を有する入院していない非妊娠の成人で、症状が発現してから5日以内の者でした11。主要複合転帰は、29日目までの全原因による入院(24時間以上の入院と定義)と死亡としました。

目標登録集団の50%を対象とした中間解析では、29日目までに入院または死亡したのは、モルヌピラビル群では385人中28人(7.3%)、プラセボ群では377人中53人(14.1%)であった(調整後差:-6.8%、95%CI、-11.3%~-2.4%、P = 0.001)。

最終解析対象者は 1,433 名で、年齢中央値は 43 歳(60 歳以上が 17%)でした。参加者の49%が男性で、57%が白人、50%がヒスパニック/ラテンアメリカ人、5%が黒人/アフリカンアメリカンでした。参加者のうち、74%が肥満度30以上で、16%が糖尿病を患っていました。COVID-19の症状発現から無作為化までの期間は、参加者の48%が3日以下であった。

29日目までに入院または死亡したのは、モルヌピラビル群では709名中48名(6.8%)、プラセボ群では699名中68名(9.7%)であった(30%の相対リスク減少、-3.0%の調整差、95%CI、-5.9%~-0.1%、P = 0.0218)6。有害事象および重篤な有害事象を経験した被験者の割合については、両群間に有意な差はありませんでした。

中間解析の参加者と中間解析後に登録された参加者の間で観察されたモルヌピラビルの有効性の違いは、十分に説明されていません。

この記事の筆者:仲田洋美(医師)

医師・仲田洋美の保有資格

医籍登録番号 第371210号
麻酔科標榜医 厚生労働省医政発第1017001号 麻 第26287号
日本内科学会 認定内科医 第19362号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本プライマリ・ケア連合学会 指導医 第2014-1243号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
日本感染症学会認定 インフェクションコントロールドクター ID3121号
日本化学療法学会 抗菌化学療法認定医 第J-535号

見ての通り、感染症専門医ではありませんが、感染症に関する二つの資格は一応持っているのと、「遺伝子検査」の専門医でもあります。
あと、この凝り性な性格でお勉強したので、通常の内科専門医よりは断然詳しいと思います。

間違っているところがあったらお知らせください。

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