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新型コロナウイルス|ラムダ株とは?ワクチンは効かないの?

COVID-19

新型コロナウイルスが世界に蔓延するイメージ

最近時々テレビで話題になるようになった新型コロナウイルスのラムダ株。感染力が強いとかワクチンが効かないとかいろんな話が流れていますが、皆さんはテレビの言うことがどれくらい信用できますか?
信用できない、と思ったあなた!
是非この記事をご覧ください。用語が難しければ太字やアンダーラインのとこだけ飛ばし読みしてください。

ラムダ株とは?

SARS-cov-2(新型コロナウイルス)はその変異のスピードが速いのが特徴ですが。
ラムダ株はL452Q, F490S, D614Gという3つのスパイクタンパク変異をもっています。

遺伝子が変異したことでアミノ酸が変化していることを表すものですが、数字はアミノ末端(N末)のメチオニン(タンパク合成は必ずメチオニンから開始します)から数えたアミノ酸の番号です。
そして、遺伝子が変異されたことで変化してしまったアミノ酸の番号の左側はもともとのアミノ酸、後ろ側はが変化してしまったアミノ酸を表しています。

アミノ酸記号についてはこちらをご覧ください

ラムダ株の感染力が強いと言われるわけは?

これに関してはまだプレプリント(査読中で正式に受理されていない論文という意味です)の段階ですが、二つの論文をご紹介します。

SARS-CoV-2の新亜種であるラムダ株の感染力と免疫を回避する力

www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.28.21259673v1.full

方法

不活化ウイルスワクチンCoronaVac(シノバック社)の2回接種を受けたチリ・サンチアゴの2つのセンターの医療従事者(HCW)の血漿サンプルを用いて,疑似型ウイルス中和法を実施し,Lambda変異が感染性と免疫逃避に及ぼす影響を調べた。

結果

D614G(B系統)やαおよびγ変異体よりも、Lambdaスパイクタンパク質を介した感染力の増加が確認された。野生型(系統A)と比較して、Lambda変異体では中和が3.05倍に減少したが、Gamma変異体では2.33倍、Alpha変異体では2.03倍に減少した。

結論

我々の結果は、ラムダ型のスパイクタンパク質に存在する変異が、感染力を高め、コロナバックによって誘発される中和抗体からの免疫逃避をもたらすことを示している。これらのデータは、SARS-CoV-2の流行国における大規模なワクチン接種キャンペーンには、スパイク変異を持つ新規分離株の同定を可能にする厳格なゲノムサーベイランスと、これらの変異が免疫逃避やワクチンの突破に与える影響を明らかにすることを目的とした免疫学的研究が必要であるという考えを補強するものである。

仲田洋美コメント

シノバック社のみの結果でワクチン全体が「効果が低い」と結論付けるべきではないと思います。

SARS-CoV-2 のラムダ型は,mRNA ワクチン誘発抗体および患者血清による中和を受けやすい状態にある

www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.02.450959v1

概要

SARS-CoV-2 lambda亜種(系統C.37)は、世界保健機関(WHO)によって注目すべき亜種に指定され、現在、南米やその他の国々で流行が拡大している。lambdaスパイクタンパク質には、受容体結合ドメイン内に新規の変異(L452QおよびF490S)が含まれており、これらの変異が伝達性の向上に寄与している可能性があり、その結果、再感染しやすくなったり、現行のワクチンによる保護効果が低下したりする可能性がある。本研究では,ラムダ型スパイクタンパク質を持つウイルスの感染性と,回復者血清およびワクチン誘発抗体による中和に対する感受性を調べた.ラムダ型スパイクを持つウイルスは感染力が高く,回復者血清およびワクチン誘発抗体によって中和されたが,力価の低下は平均して2.3〜3.3倍と比較的軽微であった。また、Regeneron社の治療用モノクローナル抗体カクテルでは、力価の低下はなく、ウイルスは中和されました。この結果から、現在使用されているワクチンは、ラムダ変異体に対して保護的であり、モノクローナル抗体療法は有効であることが示唆された。

はじめに

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)の感染力を高める亜種が引き続き出現していることから、再感染やワクチンの防御効果の低下が懸念されている。また,症状の軽減や入院率の低下が確認されている抗スパイク蛋白質モノクローナル抗体療法の効果が低下する可能性も懸念されている1。B.1.351(ベータ)、B.1.617.2(デルタ)、B.1.427/B.1.429(イプシロン)、B.1.526(イオタ)、B.1.1.248(ガンマ)の各バリアントは、スパイクタンパクの受容体結合ドメイン(RBD)にL452R、E484K、E484Qの変異を持つスパイクタンパクをコードしており、ワクチン接種を受けた人や回復期にある人の血清抗体による中和に対してある程度の抵抗性を持っている。

ラムダ型はペルーで流行しており、近隣のアルゼンチン、エクアドル、チリ、ブラジルでも流行が拡大しています8。6月には、世界保健機関(WHO)がこの変種(C.37系統)を注目すべき変種に指定しました9。このバリアントのスパイクタンパクは、新規の欠失と変異(Δ246-252、G75V、T76I、L452Q、F490S、T859N)を特徴とし、このうちL452QとF490SはRBDの新規変異である。

Lambda変異体の増加に伴い、現行のワクチンでその広がりを抑えられるかどうかが懸念されている。本研究では、ラムダバリアントのスパイクタンパク質を持つウイルスの、回復期血清、ワクチン誘発抗体、Regeneron社の治療用モノクローナル抗体REGN10933およびREGN10987による中和に対する感受性を調べた。

結果

ラムダ・スパイク・タンパク質-シュードタイプ・レンチウイルス

ラムダのスパイクタンパク質は、RBDにL452QとF490Sの変異、N末端ドメイン(NTD)にG75V、T76Iの変異と246-252の欠失がある(図S1A)。変異型スパイクタンパク質の抗体による中和を解析するために,変異型とその構成変異の発現ベクターを作成し,これを用いてGFPおよびナノルシフェラーゼレポーターをコードするレンチウイルスウイルスのシュードタイプを作製した。このようなシュードタイプを用いて抗体中和価を測定すると、生ウイルスのプラークリダクション中和試験で得られた結果と一致することが示されている10。トランスフェクトされた疑似型ウイルス生産細胞およびウイルスを含む上清のイムノブロット分析により変種スパイクタンパク質は、親のD614Gスパイクタンパク質と同様のレベルで、よく発現し、タンパク質分解的に処理され、レンチウイルスビリオンに組み込まれたことが示された(図S1B)。ACE2.293T細胞におけるシュードタイプのウイルスの感染力を粒子数で正規化して解析したところ、ラムダ型スパイクタンパク質は感染力を2倍に増加させていた。この増加はL452Q変異によるもので、他の変異(G75V-T76I、F490S、T859N、Δ246-252)は感染力に有意な影響を及ぼさなかった(図S1C)。(図は原文をご覧ください)

療養者の血清によるλ変異体の中和とワクチン誘発抗体

変異体が出現する前に感染した回復期の患者から採取した血清を分析したところ、ラムダ変異体のスパイクタンパク質を持つウイルスは、親のD614Gスパイクを持つウイルスの中和と比較して、回復期の血清による中和に対して3.3倍の抵抗性を示し、B.1.351変異体の中和に対する4.9倍の抵抗性と同様であった(図1A)。

ファイザー社のBNT162b2を接種した個体の血清サンプルを分析したところ、ラムダスパイクを持つウイルスは中和に対して約3倍の抵抗性を示した(図1B)。Moderna社のmRNA-1273ワクチンを接種した人の血清サンプルは、中和に対して平均で2.3倍の抵抗性を示した(図1C)。この耐性は、ラムダのスパイクタンパク質のL452QおよびF490S変異に起因するものであった(図1A、B、C)。

L452Qはスパイクタンパク質のACE2に対する親和性を高める

※訳者注:親和性を高めるということは、新型コロナウイルスが細胞に感染するときに結合するACE2に結合しやすくなるということなので感染力が高まることを意味します。

α、β、δバリアントの伝達性を高める主な要因は、初期のバリアントのRBDにおけるN501YおよびL452R変異がスパイクタンパク質のACE2への親和性を高めることであると考えられる11。lambdaバリアントがACE2に対する親和性を高めているかどうかを確認するため、sACE2中和法を用いて、シュードタイプのウイルスを異なる濃度のsACE2とインキュベートし、処理したウイルスのACE2.293T細胞への感染性を測定しました。その結果、ラムダスパイクはsACE2結合を3倍に増加させることがわかった。この増加はL452Q変異によって引き起こされ、N501Y変異によってもたらされた増加と同様であった12,13(図1D)。F490S変異は、sACE2結合に検出可能な影響を及ぼさなかった。これらの結果から、L452Qはdelta変異体のL452Rと同様に、ウイルスのACE2に対する親和性を高め、感染性の増加に寄与していると考えられる。

REGN10933およびREGN10987モノクローナル抗体による中和

Regeneron社のREGN-COV2療法を構成するモノクローナル抗体であるREGN10933およびREGN10987の解析では、ラムダバリアントのスパイクタンパクを持つウイルスは、REGN10987による中和に対して約3.6倍の抵抗性を示した。この耐性は、L452Q変異に起因するものであった(図2AおよびB)。ラムダ型スパイクタンパク質を持つウイルスは、REGN10933によって中和され、力価の低下は見られなかった。REGN10933とREGN10987のカクテルは、D614Gスパイクタンパクを持つウイルスと比較して、力価を低下させることなくウイルスを中和した(図2AおよびB)。

考察

ラムダ型スパイクタンパク質を持つウイルスは、いくつかのVOC変異型スパイクタンパク質と同様に、ワクチン接種による抗体や回復期の血清による中和に対して部分的な抵抗性を示した。しかし、BNT162b2およびmRNA-1273ワクチン接種者の血清による平均中和IC50力価が約1:600であり、これは親ウイルスであるD614Gウイルスの感染から回復した人の血清の中和力を上回るものであったことから、この変異型に対する中和力価の平均3倍の低下は、感染に対する防御力の著しい低下を引き起こすとは考えられない。 ワクチンを接種した人の中には、血清抗体価が平均値よりも低い人がわずかに認められたが、これが変種株感染からの防御力の低下につながるかどうかは、疫学調査で明らかにする必要がある。

抗体中和に対するλ変異体の抵抗性は、L452Q変異とF490S変異に起因する。カリフォルニア州のB.1.427/B.1.429のL452R変異は、感染者のウイルス排出量が2倍に増加し、回復期のドナーとワクチン接種を受けたドナーの抗体による中和力がそれぞれ4~6.7倍と2倍に減少することと関連している14。L452Qの中和抵抗性の程度は、L452Rと同様であった。アミノ酸残基490と484はRBDの上部に近接して存在しており、中和抗体の結合に影響を与える位置にある。B.1.351、B.1.526、P.1、P.3のスパイクタンパク質にE484K変異があると、中和に対して部分的な抵抗性を示す2-7。同様に、F490S変異も中和に対して2~3倍の抵抗性を示し、このアミノ酸が抗体認識エピトープとして重要であることを示している。ラムダ変異体はREGN10987に対してわずかに抵抗性を示したが、REGN10933とのカクテルでは良好に中和された。

本研究では、ラムダバリアントのスパイクタンパク質のL452QおよびF490S変異が、ワクチン誘発血清およびRegeneronモノクローナル抗体に対して部分的な耐性を引き起こすことが示唆された。今回の結果は、現在までに確認されている変種に対しては現行のワクチンで防御できることを示唆しているが、現行のワクチンに対してより耐性のある新規の変種が出現する可能性を否定するものではない。今回の結果は、個人を病気から守り、ウイルスの拡散を抑え、新しい亜種の出現を遅らせることができるワクチン接種を広く普及させることの重要性を示している

仲田洋美コメント

こちら、米国からの研究報告だけあって安定感あって読み応えありましたね。

まとめ

今朝のワイドショーでラムダ株が特集されていて。ペルーでは現在8割がラムダ株に置き換わっている、ということがけたたましく報道されていました。
そして世界各地でラムダ株が広まっている、ペルーではICU病床斡旋をめぐって汚職で逮捕者が出た、とか騒いでいましたが、ワイドショーは本当に必要なことをつたえません。
本当に必要なことは、国民が落ち着いて暮らせるような情報だと思います。

もちろん、真実を隠して安心させるのは論外ですが。
真実を報道せず、あれやこれやと不安になる事ばかり騒ぎ立てて視聴率を稼ぐ、というやり方がいつまで通用するのか?

国民の皆様は是非、ファクトチェックする目を培って健やかにお過ごしください (^_^ゞ

皆さん、ワクチン、是非受けてくださいね

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