この論文を読むと日本とアメリカの自閉症診断、治療に関する医療職側の環境の違いが明らかとなると思います。
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近年、遺伝学や遺伝子検査に関する知識、技術、臨床能力は飛躍的に向上しており、これらの成果は急速に自閉症スペクトラム障害（ASD）患者にも適用されています。しかし、ほとんどの臨床家は誰を検査すべきか、どのような検査を依頼すべきか、そして検査によってどのように管理が変わり、転帰が改善されるかについて､知らないか混乱しています。
これまでの研究で、ASDは高度に遺伝的であり、単発性の症例が多い一方で、ほとんどの患者は複数の遺伝子が疾患の発症に関与していることがわかっています。しかし、遺伝は病気のリスクを決定するものであり、転帰（重症度など）を決定するものではないので、環境要因を排除するものではありません。
臨床的に有効な遺伝学的検査結果は、表現型が異なるASDのすべての領域で認められるため、すべての人に検査を行うことが推奨されています。ASDは遺伝的にも非常に不均一であるため、少なくとも全ての遺伝子（エクソーム）において、大きな変異（マイクロアレイで検出されてきたもの）と小さな変異（シークエンスで検出されたもの）の両方を含む、幅広いタイプの変異に対応した検査が必要です。
ASDの診断に重要な特殊な検査としては、脆弱性X、ミトコンドリアDNA、薬理遺伝学などがあり、後者はどの薬をどのくらいの量で投与するかの参考になります。最近では、上記のすべての検査を、個々の検査を依頼するよりも低コストで行うことができる全ゲノムシーケンスが人気を集めています。特に「重症」の症例では、両親のどちらにも存在しない新しい（de novo）バリアントを見つけるために、トリオ（子供＋両親）シーケンスがしばしば行われます。さらに、適切なケースではアンジェルマン症候群の検査も考慮すべきです。現在の検査では、ASDの多くの症例で正確な診断が可能となっている。診断を超えて、遺伝子検査は、個々の患者が病気を発症しやすい潜在的な治療可能な危険因子を解明するのに役立つことが多い。この臨床家の経験（RGB）では、この情報は、最大で2分の1の症例の転帰の改善につながる。臨床的な改善は、ASDの一般的な関連症状（注意、行動、不安）や一般的な全身症状（吐き気、疲労、痛み）において起こる可能性があり、簡単な症例報告で示されている。臨床家が適切な検査と検査室を選択するための支援や、検査費用を確保する方法について、実践的なガイダンスを提供しています。最近のコスト削減により、ほとんどの家族が遺伝子検査の恩恵を受けられるようになりました。
はじめに
自閉症スペクトラム障害（ASD）は、多様な神経発達障害の一つであり、その有病率は急速に増加しており、現在、8歳児の54人に1人と推定されている。米国精神医学会の「診断・統計マニュアル第5版」（DSM-5）で定められたASDの診断基準には、様々な状況下での社会的コミュニケーションや相互作用における持続的な障害、および制限された反復的な行動、興味、活動の存在が含まれている。ASDの診断には、自閉症、アスペルガー障害、特定不能の広汎性発達障害（PDD-NOS）など、これまでに区別されてきた疾患の診断が含まれます。ASDの診断は、客観的な診断基準がないため、他の多くの医学的疾患とは異なり、個人の症状の重さに依存します。現在、ASDの臨床診断は、主に行動学的な診断にとどまっています。したがって、ASDの診断は、観察的（表現型的）な記述であり、遺伝的（遺伝子型的）な原因を含む、生物学的な原因が混在している可能性があります。
一般的な疾患の病因は、基本的に環境と遺伝の両方であるが、ASDは一般的な疾患の中で最も高い遺伝的要素を持つと考えられており、その割合は約90％と推定されている6。1990年代には、脆弱X症候群やレット症候群などの特定の症候性ASDにおける遺伝子変異の同定により、ASDの遺伝的病因を示す最初の証拠が示された4。その結果、ASDは最も遺伝的に複雑な疾患に分類されています。
ASDの素因となる遺伝子の性質は、この行動学的に定義された疾患の根底にある生物学的性質について、非常に大きな示唆を与えている。これらの遺伝子は、イオンチャネル、神経伝達物質、細胞シグナル、小胞、エネルギー代謝、アミノ酸代謝、細胞骨格、軸索輸送、タンパク質ユビキチン化、樹状突起スパイン形成、胚の形態形成、細胞増殖、細胞移動、概日リズム、シナプス可塑性、シナプス構造などに関与しています。他にも多くの遺伝子が、クロマチン/ヒストンのリモデリング、mRNAのスプライシング、転写などの基本的な遺伝経路に関与する一方で、上記の経路の1つ以上に関与する遺伝子の機能を指示している。したがって、要するにASDは、脳の構築と運営に必要な経路の多くに関与しているということになる。そうであれば、同じ遺伝子が、片頭痛、統合失調症、てんかん、知的障害などのさまざまな脳疾患や、先天性心疾患などの脳以外の形態形成の障害を引き起こす可能性もあるはずである。このように、同じ遺伝子の変異は、前述の例を含め、脳や脳以外のさまざまな疾患を引き起こす可能性があります。 では、なぜ、同じ遺伝子の変異を持つ人でも、その症状が異なるのでしょうか？その答えは、遺伝子の変異の多様性、他の約23､000個の遺伝子の変異（「遺伝的背景」）、そして環境因子など、多因子に起因すると考えられます。
ASD患者の検査を希望する臨床家は、医学部ではメンデル遺伝学しか教えられず、遺伝子検査はサイエンスフィクションの世界であると考えていた一般医から、現代の遺伝学を十分に理解し、最新の情報だけを知りたいと考えているアカデミックな神経科医まで、さまざまである。このレビューは、これらの医師の両方を念頭に置いて書かれており、その中間の大部分の医師を対象としています。本文中には要約情報を掲載し、より詳細な情報や推奨事項は表にまとめています。自閉症の表現型を示すすべての患者に対して、どのように、そしてなぜ遺伝子検査をオーダーすべきか、すべての臨床医に実践的なガイドを提供することを目指している。また、5つのケースレポートでは、遺伝子検査が患者の管理や転帰にどのように影響するかを示している。
遺伝学
どのような検査を依頼すべきか、またその結果が患者にとってどのような意味を持つのかを理解するためには、臨床医は、様々な遺伝様式やASDに一致する表現型をもたらす様々な遺伝的メカニズムを含む、遺伝学の基本的な理解をしていなければならない。このセクションでは、基本的な事項を説明し、それぞれの基本的な概念がASDとどのように関連しているかについても説明します。
遺伝の基本概念
DNAは、人体のすべての細胞に存在し、生物の遺伝物質である。ほとんどのDNAは細胞核内に存在しますが、ミトコンドリアにはミトコンドリアDNA（mtDNA）と呼ばれる少量のDNAが存在します。核のDNAは染色体にしっかりと詰め込まれており、正常なヒトの細胞には23対の染色体が存在する。男女ともに同じである22対は常染色体と呼ばれています。23対目は性染色体と呼ばれ、男性（XY）と女性（XX）で異なります。
遺伝子は遺伝の基本単位であり、DNAで構成されている。DNAは、糖（デオキシリボース）とリン酸が交互に並んだ二重らせんで、塩基対（ヌクレオチド対ともいう）でつながっている。1つの遺伝子の大きさは、数百から約200万のDNAヌクレオチドまで様々です。ヒトゲノムプロジェクトによると、ヒトには約20､000〜25､000個の遺伝子があるとされています。ヒトをはじめとする高等生物は、両親から1対の染色体を受け取ります。ヒトをはじめとする高等生物は、それぞれの親から1対の染色体を受け取っているため、ほとんどの遺伝子には、母方と父方の2つのコピーが存在する。それぞれの遺伝子の母方と父方のコピーは “対立遺伝子“と呼ばれる。
遺伝子の発現では、DNAコードが完全長のメッセンジャーRNA（mRNA）に転写される。ほとんどの遺伝子には、タンパク質をコードするいくつかのDNA（エクソン）と、タンパク質をコードしないDNA（イントロン）が混在している。核を離れる前に、イントロンは除去され（スプライスアウト）、成熟したmRNAの配列が作られる。スプライシングを行う酵素は、mRNAの特定の配列（スプライスサイト）を認識します。mRNAのコードからポリペプチド（タンパク質）のアミノ酸コードへの翻訳は、リボソームと呼ばれる構造体で行われる。3つのヌクレオチド（「コドン」と呼ばれる）ごとに別々のアミノ酸がコードされる。翻訳はmRNAの開始コドンから始まり、終止コドンへと進みます。
一旦タンパク質が作られると、多くの場合、翻訳後修飾と呼ばれる複数のステップを経る。例えば、糖タンパク質に糖を加えたり、酵素に補酵素を加えたりする。トラフィッキングとは、タンパク質が選別され、細胞内または細胞外の目的地に移動するメカニズムのことである。
本レビューでは、「遺伝学」と「ゲノミクス」という用語を使用していますが、これらの用語は逆方向に行われるプロセスを意味しているため、互換性はありません。遺伝学を臨床に応用すると、病歴、診察、検査を行って、身体的および検査的特徴（「表現型」）を詳細に解明し、その情報をもとに病気の根本的な遺伝的原因を推測することになります。そして、その仮説を検証・否定するために遺伝子検査が行われます。ゲノミクスを臨床に応用すると、遺伝子型を詳細に解明するために広範なDNA配列データを入手し、その情報をもとに病気の原因や関連性の可能性がある候補変異体を特定することができるようになります。そして、その候補を検証するために、病歴、診察、検査を行うことを「臨床相関」と呼んでいます。遺伝学はゲノミクスに取って代わられつつありますが、現代の臨床現場では両方の技術が使われています。したがって、この総説で取り上げられている検査法は、正しくは「遺伝子およびゲノム検査」と呼ばれるべきであるが、「遺伝子検査」という用語の方が簡単であり、現在よく使われている。
自閉症スペクトラムに適用される基礎遺伝学
家族の中で患者さんだけが病気にかかっている場合でも、家族の中で多くの人が病気にかかっている場合でも、遺伝子の変異がホメオスタシスに影響を与え、病気を引き起こすには特定の方法があります。また、これらの様式は、他の家族がどのように病気を発症するリスクを持つかを決定します。ASDでは、ほとんどすべての既知の遺伝モデルが役割を果たしている。表1は、ASDにおける遺伝モデルの概要、経験的な再発リスク、各遺伝モデルの例を示したものである。
遺伝のパターン
常染色体優性
このモデルでは、1つの疾患関連バリアントがあれば十分に疾患を発症する。この変異は、遺伝する場合と、患者に新たに生じた変異の場合がある（de novo）。遺伝した場合、優性遺伝では、親から子へと性別に関係なく病気が伝わります。しかし、優性遺伝の場合、その発現率は様々であり、病原性バリアントを持つ親は影響を受けない（「非浸透性」）こともあれば、非常に軽度のものを含めて様々な影響を受けることもあります。
再発のリスク ：罹患した子供の将来の子孫、および検査で罹患したバリアントを持つ親の子孫で50％（ただし、罹患したバリアントを持つ人は必ずしも臨床的に影響を受けるわけではない）。両親ともにバリアントが陰性の場合（apparent de novo）は、再発リスクは1～数％となります。
ASDの常染色体優性例では、脳の興奮性シナプスのシナプス後密度で分子足場として機能するSHANK2やSHANK3などのシナプスタンパク質のシャンクファミリーのメンバーがASD患者のかなりの割合を占めています。
常染色体劣性遺伝
常染色体劣性遺伝モデルでは、母方および父方の遺伝子の対立遺伝子（コピー）の両方に疾患関連変異が存在しなければ罹患しない。両親ともに保因者であるが、通常は疾患に罹患しない。両親が同じ病原性バリアントを持っている場合、子供は同じバリアントの2つの対立遺伝子を持っていることになり、この状態を「ホモ接合性」と呼びます。両親が異なる病原性バリアントを持つ場合、子供は2つの異なる病原性アリルを持つことになり、これを “複合ヘテロ接合性 “と呼びます。
再発リスク：両親の間に生まれてくる子供の25％。
常染色体劣性遺伝ASDの例。代謝性疾患は通常、常染色体劣性です。フェニルケトン尿症（PKU）は、未治療の患者がASDの有無にかかわらず知的障害を発症する代謝性疾患である。
X-linked recessive
男性（X染色体が1本しかない）では、疾患を引き起こすために必要な疾患関連バリアントは1つだけです。この変異は、母親から受け継いだものである場合と、患者に新たに生じた変異である場合があります（de novo）。女性は一般的に影響を受けない保因者ですが、X不活性化により（通常はより軽度の）病型を持つことがあります。
再発のリスク 母親の将来の子孫である男性では50％（de novoでない場合）、母親の子孫である女性では50％が一般的に軽度の疾患症状になる可能性があります。
X-linked recessiveASDの例。脳内カルニチン欠乏症：血液から脳へのカルニチン輸送障害が原因で、未治療の患者はASDを伴う、または伴わない知的障害を発症します。
X-linked dominant
あまり一般的ではないこのX-linked diseaseのモデルでは、1つの疾患関連バリアントがあれば、この疾患を発症することができます。この変異は、遺伝することもあれば、患者の中で新たに発生することもある（de novo）。疾患関連変異は男性では致死的であったり、異なる臨床症状として現れたりするため、一般的には女性のみが罹患します。
再発のリスク 通常はde novoによる発症が多いため、再発リスクは低いが、50％のリスクで遺伝することもある。
X-linked dominantのASDの例。
1. Rett症候群は、ASDを含む様々な神経学的疾患を有しており、MECP2遺伝子のde novo病原性バリアントと関連しています。興味深いことに、MECP2遺伝子が過剰に発現したり重複したりすると、女児のASDに類似した表現型を示すことがある。
三塩基反復
ゲノムの特定の領域には、何度も反復する三塩基配列があり、各個体で反復の数は異なる。特にリピート数が多いものは、卵子と精子の核が作られる減数分裂の際にリピート数が拡大するリスクがあります。特定のトリヌクレオチドリピートが拡大すると、特定の障害が発生し、そのほとんどが神経系の障害です。
再発のリスク：非常に複雑
ASDでの例：
1.フラジールXは、知的障害を伴う疾患としてよく知られています。約20％がASDでもある。ほぼすべての症例は、FMR1遺伝子上のCGGリピート配列の拡大が原因である。脆弱性Xは、三塩基反復遺伝の複雑さに加えて、X連鎖遺伝の複雑さも併せ持っています。通常、男性は重症で、女性は軽症または無症状ですが、両者に例外があることも報告されています。
ミトコンドリア
ミトコンドリアDNA（mtDNA）は、酸化的リン酸化に直接関与するスーパー酵素複合体のメンバーである13のポリペプチドサブユニットの翻訳に関与する37の遺伝子をコードしている。この小さな（約16､569ヌクレオチド）ゲノムは、細胞内に高いコピー数で存在しており、疾患関連バリアントは、ホモプラスミー（すべてのmtDNAがそのバリアントを有する）またはヘテロプラスミー（mtDNAの一部がそのバリアントを有する）のいずれかである。また、疾患関連バリアントには、遺伝性のものと、患者に新たに生じた変異（de novo）があります。罹患した親族の間で極端に発現が異なることは普通のことですが、非常に高いエネルギーを必要とするため、ほとんどの罹患した親族には何らかの種類および程度の神経疾患が見られます。
再発リスク：女性のみがこれらの突然変異を子孫に伝えることができ、一般的にはすべての子に伝えられますが、発現は極めて多様であることが予想されます。
ASDの例
ミトコンドリア病はASDの約10%を占めると推定されており、そのうちmtDNAにコードされているいくつかの遺伝子がASDと関連しています。しかしながら、ASDと診断された子どもの5%から80%にミトコンドリア機能障害の兆候が見られます。
インプリンティング
通常、両親から受け継いだ対立遺伝子は同じように扱われますが、染色体上の一部の領域では、母親または父親から受け継いだ対立遺伝子がメチル化されて不活性化される「インプリンティング」が行われます。病気の場合は、遺伝子の両方の対立遺伝子がメチル化されている。これは、片方の親から両方の対立遺伝子を受け継いだ場合（「片親の欠失」）と、メチル化のエラーによって両方の対立遺伝子が不活性化された場合があります。
再発のリスク 複雑ですが、一般的には、遺伝子と親に依存して0％または50％です。
ASDにおける例：アンジェルマン症候群は、ASDを伴うか伴わないかにかかわらず、知的障害を伴う疾患である。原因はUBE3A遺伝子の機能低下であり、その遺伝は複雑で不均一である。
多因子性
上記の遺伝パターンでは主要な遺伝子が1つである（「単原性」）のに対し、自閉症の多くの症例は2つ以上の遺伝子の変異を伴う疾患である（「多因子性」）。また、環境的要素が多いことから、「多因子性」という言葉がよく使われます。
再発のリスク。非常に複雑だが、一般的に低くはなく、男の兄弟では25～50％と高くなることもある。
ASDの例：脳の興奮性シナプスで働くシナプス蛋白質をコードするニューロリジン3遺伝子（NLGN3）の病原性変異体。この遺伝子の変異体はASDの危険因子であり、多くの場合、影響を受けていない親から遺伝します。
疾患は、1つの明確な優勢な遺伝的原因を持つ単発性である場合があります。しかし、多くの人、おそらくほとんどの人において、ASDの発症は複数の遺伝子の影響を受けていると一般的に考えられており、したがって「多遺伝子」であると考えられています。これはASDに限ったことではなく、糖尿病、喘息、心臓病、うつ病など、一般的な複合疾患はすべて “多遺伝子性 “であると考えられています。病気は多くの場合、単一の遺伝子変異ではなく、複数の遺伝子変異の組み合わせに関連しているため、ASDの危険因子変異の中には、個々には比較的一般的なものもある。また、ASDの危険因子変異体は、両親から遺伝することが多く、両親は軽度の場合もあれば、全く影響を受けない場合もある。これは、これらの変異体が精神を内側に集中させる傾向があるためで、高等教育や一部の職業で成功するための利点である集中力の維持を助けることになります。しかし、これらの変異体の数が多すぎると、他の環境（特に社会的環境）で悪影響を及ぼし、ASDになる可能性があります。
同じ環境にさらされると、遺伝的メカニズムを模倣するような疾患が親族間で生じることがあります。糖尿病、喘息、心臓病、うつ病などの一般的な疾患では、多遺伝子的な要素に加えて、疾患の発症に重要な原因となる環境的な要素も存在する。したがって、”多因子 “という言葉は、”多遺伝 “よりも正確である。これはASDにも当てはまると思われます。ASDは一般的な疾患の中で最も遺伝的要素が強いと考えられていますが、ASDの発症には主に環境の影響があると強く信じている人もいます。しかし、遺伝的要素が強いからといって、この主張に賛成も反対もできない。なぜなら、環境要因はしばしば病気を発症させるきっかけとして作用するが、遺伝はリスクを抱える素因となる集団を決定するからである。したがって、感染症や毒素、予防接種など、特定の環境因子にさらされた場合、大多数の人がリスクを負う可能性は低いと考えられます。むしろ、リスクの高い集団はごく一部であり、その集団は主に遺伝的要因によって脆弱になっていると考えられます。
