zfh1は、ショウジョウバエのジンクフィンガー/ホメオドメイン型の転写抑制因子で、筋肉細胞や生殖腺細胞の分化を制御するほか、中枢神経系にも発現している。
転写因子の中でも最も重要でよく理解されているのは、ホメオドメインタンパク質とジンクフィンガータンパク質の2種類である。しかし、ジンクフィンガーとホメオドメインの両方を持つ転写因子のファミリーについては、あまりよくわかっていない。ショウジョウバエには、2つのジンクフィンガーホメオドメイン（ZFH）タンパク質がある。ZFH-1およびZFH-2である。両者は、既知の脊椎動物の2つのZFHファミリーメンバーと相同性がある。脊椎動物におけるZFH-1の相同性はデルタEF1で、クリスタリン遺伝子の必須要素に結合している。ZFH-1とデルタEF1はそれぞれ、中央にホメオドメイン、N-末端とC-末端にジンクフィンガーのクラスターを持つ。脊椎動物におけるショウジョウバエのZFH-2のホモログは、4つのホメオドメインと23の亜鉛フィンガーモチーフを含む406kDaのタンパク質をコードするマウスATBF1である。ショウジョウバエのZFH-2は、3つのホモドメインと17のジンクフィンガードメインを持つ。このような複雑なタンパク質において、複数の亜鉛フィンガードメインやホメオドメインがどのような機能を持つのか？
ショウジョウバエのZFHタンパク質は、いずれも神経系で発現している。ZFH-2は、DOPA decarboxylase遺伝子（DDC）の制御領域に結合する。ZFH-2が結合する制御領域は、ショウジョウバエの中枢神経系（CNS）におけるDDCの細胞特異的な発現に重要である。幼虫のCNSにおけるZFH-2のin vivoプロファイルは、特定のセロトニンおよびドーパミンニューロンにおけるDDCとの興味深い重複を示している（Lundell, 1992）。zfh-1は、発達中のCNSの特定された運動ニューロンの大部分で発現している。zfh-1変異体の神経表現型は報告されていない（Lai, 1991）。
zfh-1の機能が失われると、中胚葉の細胞の運命や位置に様々な程度の局所的なエラーが生じる。通常、腹斜筋と背斜筋が最も深刻な影響を受ける。筋前駆体の分離には様々なエラーがある。変異体では筋肉が欠損していたり、筋肉の位置がずれていたり、筋肉内の核が乱れていたりする。前腸と後腸は正常に見えるが、内臓中胚葉にzfh-1が発現していることで構造化される中腸は異常である。狭窄部が形成され始めるが、卵黄の細分化が完了することはほとんどなく、腸の伸長と狭窄は部分的に、しかも非常に不均等な形で起こる。その他、心臓、生殖腺、極細胞にも異常が見られる。成体の筋肉前駆体は異常となる（Lai, 1993）。
非常に興味深いのは、頭部中胚葉でのZFH-1の発現である。この遺伝子の発現には、ZFH-1の内臓および体部中胚葉での発現に必要なツイストまたはスネイルは必要ありません。頭部中胚葉は、ZFH-1の最も初期の発現領域である。現在、この組織におけるZFH-1の機能は不明である。同様に興味深いのは、運動ニューロンにおけるZFH-1の発現です。ここでも、ZFH-1の神経細胞での発現の機能は不明である。
zfh-1の活性が失われると、尾側の内臓中胚葉（生殖細胞が移動する）と生殖腺中胚葉（生殖細胞の最終目的地）という2つの異なる中胚葉集団の発達が阻害される。尾側内臓中胚葉は、内胚葉から中胚葉への生殖細胞の移動を促進する。Zfh-1は、生殖腺中胚葉でも、この組織の発生を通して発現している。Zfh-1の異所性発現は、生殖腺中胚葉細胞を追加誘導し、これらの細胞内の遺伝子発現の時間的経過を変化させるのに十分である。brachyenteron変異体の胚では、生殖細胞の移動も解析された。zfh-1と同様に、bynは尾側の内臓中胚葉の移動に必要であるが、zfh-1とは異なり、生殖腺中胚葉の発生には必要ではない。bynとzfh-1はともに尾側内臓中胚葉の移動を阻害し、生殖細胞の移動にも同様の障害を示すことから、野生型胚では尾側内臓中胚葉が内胚葉から側方中胚葉への多くの生殖細胞の移行を促進していると考えられる。 abdominal-Aは生殖腺中胚葉の分化にも必要である。Zfh-1の発現をabdA変異体で解析した。Zfh-1は第10期の中胚葉クラスターでは正常に発現しているが、第ll期のPS10-12ではそのレベルは高まっていない。abdA変異体では、Zfh-1の高い発現が見られないことは、SGPの分化がうまくいかないことと関連している。abdAはSGPの指定に必要であるにもかかわらず、abdA変異体の胚では生殖細胞の移動の初期段階には影響がない（Broihier, 1998）。
zfh-1の結合部位はカタツムリの結合部位と重なっており、カタツムリと同様にコレスポンサーであるCtBP-1をリクルートしている。ZEB-1タンパク質は、脊椎動物におけるzfh-1のホモログであると考えられており、筋肉、中枢神経系、Tリンパ球などのいくつかの組織や、骨格の分化過程で発現している。ZEB-1遺伝子を変異させると、重度のT細胞表現型と骨格の先天異常が生じるが、興味深いことに、他のZEB-1を発現している組織では先天異常は見られなかった。これらの結果から、他の組織におけるZEB-1の欠損を別のZEB-1関連因子が補っている可能性が示唆された。
多くの生物学的プロセスでは、転写抑制による遺伝子発現の制御が行われている。活性化因子の置換によって転写を抑制する因子もあるが（受動的抑制）、多くの因子は本質的に転写抑制活性を有する。転写抑制因子の中には、ジンクフィンガーモチーフをDNA結合ドメインとして持つものが数多くある。これらの中には、カタツムリ、ZEB-1（およびそのショウジョウバエのホモログであるzfh-1）、Hair、BKLF、FOGなどがある。これらのジンクフィンガーの類似性により、これらのタンパク質のいくつかは同じDNA配列に結合することができる。例えば、カタツムリ、ZEB-1、zfh-1は、標的遺伝子内のEボックスおよびEボックス様配列の類似したサブセットを認識する。
興味深いことに、上記のジンクフィンガータンパク質のすべてにおいて、抑制は部分的に特定の配列（CtBP相互作用ドメイン(CID)）を介したコレオプサーCtBP-1との結合によって媒介される。しかし、CtBP-1を介した結合と抑制では、ZEB-1、zfh-1、Hairなどの因子の活性を完全には説明できない。ZEB-1にはCID以外のリプレッサー領域が存在する。造血系遺伝子を抑制するZEB-1の一つのリプレッサー領域（領域1）は、N末端の亜鉛フィンガーに近い領域に存在し、一方、C末端の亜鉛フィンガーに近い第2のリプレッサー領域（領域3）は、筋原性転写因子MEF2Cを抑制し、筋肉の分化を阻害する。
ZEB-1は、中枢神経系（CNS）、心臓、骨格筋、造血細胞などの組織で発現している。このような幅広い発現パターンにもかかわらず、ZEB-1-/-マウスは出生まで生存し、表現型は骨格の変形と重度のT細胞欠損のみが観察された（神経、心臓、骨格筋の表現型は明らかではない）。この発見は、中枢神経系や筋肉におけるZEB-1の欠損を、ZEB-1関連遺伝子（ZEB-2）が補っている可能性を示唆していた。
他のジンクフィンガーリプレッサーと同様に、ZEB-2はEボックスおよびEボックス様配列のサブセットと結合し、コレオプサーであるCtBP-1との結合を介して、少なくとも部分的には積極的に転写を抑制することが明らかになった。しかし、ZEB-1とZEB-2の間には、リプレッサードメインの構成や、抑制する転写因子のセットに違いがある。ZEB-1とZEB-2は、中枢神経系と筋肉では重複しているが、リンパ球では全く異なるパターンを示している：ZEB-1は胸腺細胞で発現しているが、ZEB-2は発現していない。ZEB-1は胸腺細胞に発現しているが、ZEB-2は発現していない。したがって、ZEB-2は筋肉や神経系ではZEB-1を補うことができるが、ZEB-1-/-マウスで劇的な表現型が観察されるTリンパ球では補うことができない。対照的に、ZEB-2は脾臓のB細胞に多く発現しているようである。
この記事の著者：仲田洋美医師
医籍登録番号 第371210号
日本内科学会 総合内科専門医 第7900号
日本臨床腫瘍学会 がん薬物療法専門医 第1000001号
臨床遺伝専門医制度委員会認定 臨床遺伝専門医 第755号
プロフィール
この記事の筆者：仲田洋美（医師）
