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WRAP53

承認済シンボル
遺伝子:WD repeat containing antisense to TP53
参照:
HGNC: 25522
NCBI55135
遺伝子OMIM番号612661
Ensembl :
UCSC : uc010vuh.2
AllianceGenome : HGNC : 25522
遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ:WD repeat domain containing
遺伝子座: 17p13.1

WRAP53遺伝子の機能

WRAP53遺伝子産物は、同一タンパク質結合活性、テロメラーゼRNA結合活性、ユビキチンプロテインリガーゼ結合活性など。RNAのカハール体への局在化、二本鎖切断修復の正の制御、テロメアの組織化など。カハール体、細胞質、二本鎖切断部位に存在する。テロメラーゼホロ酵素複合体の一部。常染色体劣性先天性角化異常症3;結腸直腸;頭頸部扁平上皮癌;肺非小細胞癌;および卵巣癌に関与する。乳癌;癌腫(多発性);結腸直腸癌;卵巣癌;および直腸良性新生物バイオマーカー
この遺伝子は、テロメア合成に必要なリボ核タンパク質複合体であるテロメラーゼホロ酵素複合体の必須成分をコードする。このタンパク質は、テロメラーゼの機能に重要な核内RNPプロセシング部位であるカハール小体に濃縮されている。このタンパク質は、活性型テロメラーゼの他の構成要素であるdyskerin、TERTTERC、およびスプライシングRNAの修飾に関与する小カハール小体RNA(scaRNA)と相互作用する。このmRNAはp53アンチセンス転写産物としても機能し、p53 mRNAの5′翻訳領域を標的とすることにより、内因性p53 mRNAレベルとp53タンパク質のさらなる誘導を制御する。この遺伝子には、5’UTRのみが異なる代替スプライシング転写物のバリアントが見つかっている。2011年3月、RefSeqより提供。

WRAP53遺伝子の発現

リンパ節(RPKM 2.8)、精巣(RPKM 2.5)、その他25組織でユビキタス発現

WRAP53遺伝子と関係のある疾患

※OMIIMの中括弧”{ }”は、多因子疾患または感染症に対する感受性に寄与する変異を示す。[ ]は「非疾患」を示し、主に検査値の異常をもたらす遺伝的変異を示す。クエスチョンマーク”? “は、表現型と遺伝子の関係が仮のものであることを示す。エントリ番号の前の数字記号(#)は、記述的なエントリであること、通常は表現型であり、固有の遺伝子座を表さないことを示す。

Dyskeratosis congenita, autosomal recessive 3  先天性角化異常症、常染色体劣性3型

613988 AR 3 

常染色体劣性先天性角化不全症-3(DKCB3)は、染色体17p13上のTCAB1遺伝子(WRAP53; 612661)の複合ヘテロ接合体変異により発症するため、本エントリでは番号記号(#)を使用している。
先天性角化不全症は、テロメラーゼの欠損に起因するテロメアの短さによって引き起こされる、組織維持不全、幹細胞機能障害、および癌素因の遺伝的疾患である。臨床症状は、皮膚では白板症、爪ジストロフィー、網状色素沈着、骨髄では汎血球減少、肺では肺線維症、その他の組織でもみられる(Zhongらによる要約、2011年)。
典型例では、爪形成不全、口内白斑、皮膚萎縮の3徴に再生不良性貧血を合併する。重症例では脳形成不全をともない精神発達遅滞がみられる。また、身体的特徴はみられず、特発性再生不良性貧血や特発性肺線維症と診断されている不全型もみられる。上記の3徴候と再生不良性貧血のほか、肺障害、肝障害、骨格異常、脱毛、精神発達遅滞がみられることがある。扁平上皮がんや造血器腫瘍の合併も加齢とともに増加する。肺線維症が10-15%、悪性疾患が10%の頻度で合併するとされている。染色体のテロメアを構成する分子の異常で皮膚、粘膜、神経系、肺などの全身臓器の異常のほか再生不良性貧血をともなう。
典型例では、爪形成不全、口内白斑、皮膚萎縮の3徴に再生不良性貧血を合併する。重症例では脳形成不全をともない精神発達遅滞がみられる。また、身体的特徴はみられず、特発性再生不良性貧血や特発性肺線維症と診断されている不全型もみられる。
上記の3徴候と再生不良性貧血のほか、肺障害、肝障害、骨格異常、脱毛、精神発達遅滞がみられることがある。扁平上皮がんや造血器腫瘍の合併も加齢とともに増加する。
肺線維症が10-15%、悪性疾患が10%の頻度で合併するとされている。

先天性角化不全症とHoyeraal-Hreidarsson症候群の遺伝的不均一性

先天性角化不全症は遺伝的に不均一な疾患であり、常染色体劣性遺伝、常染色体優性遺伝、X連鎖遺伝、二遺伝を示す。常染色体優性遺伝には、染色体5p15上のTERT遺伝子(187270)の突然変異によるDKCA2(613989)、染色体14q12上のTINF2遺伝子(604319)の突然変異によるDKCA3(613990)がある; 染色体20q13上のRTEL1遺伝子(608833)の変異に起因するDKCA4(615190参照)、染色体14q12上のTINF2遺伝子(604319)の変異に起因するDKCA5(268130)、染色体16q22上のACD遺伝子(609377)の変異に起因するDKCA6(616553)。

常染色体劣性型
染色体15q14上のNOLA3遺伝子(606471)の変異に起因するDKCB1(224230)、染色体5q35上のNOLA2遺伝子(606470)の変異に起因するDKCB2(613987); DKCB3(613988):染色体17p13上のTCAB1遺伝子(WRAP53;612661)の変異が原因;DKCB4(613989参照):TERT遺伝子の変異が原因; 染色体20q13上のRTEL1遺伝子(608833)の変異に起因するDKCB5(615190);染色体16p13上のPARN遺伝子(604212)の変異に起因するDKCB6(616353); 染色体16q22上のACD遺伝子(609377)の変異に起因するDKCB7(616553参照)、染色体1p13上のDCLRE1B遺伝子(609683)の変異に起因するDKCB8(620133)。
X連鎖性劣性DKCX (305000)
Xq28上のdyskerin遺伝子(DKC1; 300126)の変異に起因する。
2遺伝子遺伝digenic inheritance
DKCD(620040)は、染色体18p11上にあるTYMS遺伝子(188350)の変異とENOSF1遺伝子(607427)の変異が組み合わさったダイジェニック型の疾患である。
Hoyeraal-Hreidarsson症候群
DKCの重症臨床変異型であるHoyeraal-Hreidarsson症候群は、いくつかの異なるDKC関連遺伝子の変異によって引き起こされる可能性がある;例えば、DKC1 (300136)、TINF2 (604319)、TERT (187270)、およびRTEL1 (608833)。
成人発症テロメア関連肺線維症および/または骨髄不全症候群-1および-2
成人発症テロメア関連肺線維症および/または骨髄不全症候群-1および-2(PFBMFT1、614742およびPFBMFT2、614743)も参照され、これらはそれぞれTERTおよびTERC遺伝子の突然変異によって引き起こされる。これらの疾患はDKCといくつかの特徴を共有しているが、発症が遅く、皮膚異常はない。テロメア短縮に関連する疾患は表現型スペクトラムの一部である。
石灰化と嚢胞を伴う脳網膜微小血管症
染色体17p13上のCTC1遺伝子(613129)の変異は、DKCの特徴と重複するもう一つのテロメア関連疾患である(CRMCC;612199)を引き起こす。

臨床的特徴

Zhongら(2011)は、口腔白板症、皮膚色素異常、爪ジストロフィーを含むDKCの古典的三徴候を有する血縁関係のない2人の患者を報告した。両者とも骨髄不全を示し、テロメアの長さは対照群の最低1パーセンタイルより短かった。1人の患者は舌の扁平上皮癌を発症した。両者とも家族歴はなかった。

遺伝

WRAP53変異による先天性角化不全症は常染色体劣性遺伝である(Zhong et al.)

病態

Batistaら(2011)は、未分化状態においても、先天性角化不全症患者由来の人工多能性幹細胞(iPSC)は、各病型に特徴的な正確な生化学的欠損を有しており、iPSCにおけるテロメア維持欠損の大きさが臨床的重症度と相関することを示した。テロメラーゼ逆転写酵素であるTERT(187270)にヘテロ接合体変異を持つ患者のiPS細胞では、テロメラーゼレベルの50%減少が、リプログラミングに伴う自然なテロメア伸長を鈍らせる。対照的に、X連鎖性先天性角化不全症におけるdyskerin(DKC1;300126)の変異は、テロメラーゼのアセンブリーを阻害することによってテロメラーゼ活性を著しく損ない、リプログラミング中のテロメア伸長を阻害する。TCAB1の変異に起因する先天性角化異常症のiPS細胞では、テロメラーゼの触媒活性に障害はないが、テロメラーゼがiPS細胞内でカハール小体から核小体に誤局在するため、テロメアを伸長させる能力が損なわれている。DKC1変異iPS細胞を長期間培養すると、テロメアの短縮が進行し、最終的には自己複製が失われることから、先天性角化異常症患者の組織幹細胞でも同様のプロセスが起こっていることが示された。先天性角化異常症患者のiPS細胞で得られた知見から、Batistaら(2011年)は、未分化iPS細胞はヒト幹細胞疾患の特徴を正確に再現しており、標的治療薬開発のための細胞培養ベースのシステムとして役立つと結論づけた。

分子遺伝学

血縁関係のない2人のDKC患者において、Zhongら(2011年)はWRAP53遺伝子(612661.0001-612661.0004)の複合ヘテロ接合体変異を同定した。罹患していない親はそれぞれ1つの変異に対してヘテロ接合体であった。HeLa細胞および患者細胞を用いたin vitroの機能発現研究により、変異型WRAP53タンパク質は正常なテロメラーゼの輸送を阻害し、WRAP53、dyskerin(DKC1;300126)、TERC(602322)を含むテロメラーゼ複合体成分がカハール小体から消失することが示された。患者において観察された重度のテロメア短縮は、TERCの全体的なレベルが保たれていたことと相まって、テロメラーゼRNPが核小体への誤局在によってテロメアを維持する能力が損なわれていることを示していた。

この記事の著者:仲田洋美(医師)

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この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

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