VHL

VHL遺伝子産物は、転写コアプレッサー活性、転写伸長因子活性、ユビキチンリガーゼ-基質アダプター活性など。アミロイド線維形成、シグナル伝達の負の制御、DNAテンプレート転写の制御など。核小胞体に位置する。小胞体および細胞内の非膜結合オルガネラで活性。膵臓癌（多発性）、褐色細胞腫、多血症（多発性）、腎細胞癌、von Hippel-Lindau病などいくつかの疾患に関与。肝細胞癌および肥満のバイオマーカー。

この遺伝子はユビキチン化複合体の構成要素をコードしている。コードされているタンパク質は、酸素による遺伝子発現調節において中心的な役割を果たす転写因子である低酸素誘導因子（HIF）のユビキチン化と分解に関与している。酸素関連遺伝子発現に加えて、このタンパク質は繊毛形成、サイトカインシグナル伝達、老化の制御、細胞外マトリックスの形成など、他の多くの細胞プロセスにおいても役割を果たしている。この遺伝子の変異体は、von Hippel-Lindau症候群、褐色細胞腫、赤血球増加症、腎細胞癌、小脳血管芽腫と関連している。2022年6月、RefSeqより提供。

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家族性赤血球減少症-2（ECYT2）は、染色体3p25上のVHL遺伝子（608537）のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異によって引き起こされるという証拠があるため、この項目には番号記号（#）が用いられている。

チュバシ多血症は、ロシア連邦のチュバシ共和国とイタリアのイスキア島における風土病であり、VHL遺伝子の特異的変異（R200W; 608537.0019）と関連している。VHL遺伝子のヘテロ接合体変異はvon Hippel-Lindau症候群（VHLS；193300）の原因となる。

家族性赤血球増加症-2（ECYT2）は、赤血球量の増加、エリスロポエチン（EPO；133170）の血清中濃度の上昇、および正常な酸素親和性を特徴とする常染色体劣性疾患である。ECYT2患者では末梢血栓症および脳血管障害のリスクが高い(Cario, 2005)。家族性赤血球増加症-2は、原発性赤血球増加症と続発性赤血球増加症の両方の特徴を有する。外因性の二次性赤血球増加症と一致するEPOの循環レベルの上昇に加えて、赤血球前駆細胞はEPOに対して過敏であり、内因性の一次性赤血球増加症と一致する(Prchal, 2005)。

家族性赤血球減少症の遺伝的多様性

染色体3p25上のVHL遺伝子（608537）の変異に起因するECYT2（263400）；染色体1q42上のEGLN1遺伝子（606425）の変異に起因するECYT3（609820）も参照のこと； ECYT4（611783）：染色体2p21上のEPAS1遺伝子（603349）の変異が原因；ECYT5（617907）：染色体7q22上のEPO遺伝子（133170）の変異が原因； ECYT6（617980）：染色体11q15上のHBB遺伝子（141900）の突然変異によるもの；ECYT7（617981）：染色体16p13上のHBA遺伝子（141800；141850）の突然変異によるもの；ECYT8（222800）：染色体7q33上のBPGM遺伝子（613896）の突然変異によるもの。

Stamatoyannopoulos(1972)は家族性赤血球増加症の原因について概説し、この疾患は2,3-ジホスホグリセリン酸（613896と222800を参照）の調節障害に起因する可能性があることを指摘した。
赤血球増加症は、染色体9p24および12q24にそれぞれ存在するJAK2遺伝子（147796）またはSH2B3遺伝子（605093）の体細胞変異によっても引き起こされる可能性がある。
先天性赤血球症の遺伝学の総説については、Bentoら（2014年）を参照のこと。

多血症という用語は「赤血球増加症」と互換的に用いられるが、後者の用語はより具体的には循環分化赤血球数の増加を指す(Prchal, 2005; Cario, 2005)。赤血球増加症を特徴とする遺伝性疾患と、JAK2遺伝子(147796)の体細胞変異に関連するクローン性骨髄増殖性疾患である「真性多血症」(PV; 263300)とを区別するために、ここでは「赤血球増加症」が好ましい用語として用いられている。家族性赤血球増多症は、骨髄および末梢血中の未熟な赤血球を特徴とする急性骨髄性白血病（AML；601626）の亜型と考えられている赤芽球性白血病（133180）とも区別される。

臨床的特徴

初期の報告

NadlerとCohn（1939）は、11人の小児のうち4人に多血症がみられた家族を報告した。母親は、これらの4人の小児は出生時から赤ら顔であったと述べている。Auerbachら（1958）は3家族を報告した。1家族では2人の兄弟と1人の姉妹が罹患し、もう1家族では本人と叔母が罹患した。両親は正常であった。真性多血症の患者とは異なり、白血球数、血小板、尿酸の増加はみられず、経過は良性であった。

米満ら（1973年）は、両親の血縁がいとこ同士である2人の罹患した息子について報告した。両者とも血漿および尿中のエリスロポエチン濃度が著明に上昇した。Adamsonら(1973)は、劣性赤血球症の2家系を調査し、瀉血によりヘマトクリットを低下させた場合、血液の酸素運搬能の変化に影響されないエリスロポエチン産生の増加を認めた。ヘモグロビン、赤血球機能、腎血管系は正常であった。エリスロポエチン産生調節における遺伝的欠陥が推定された。GreenbergとGolde(1977)は26歳と28歳の2人の兄弟を調査し、その赤血球症が偶然発見された。両親は血液学的には正常であった。研究では、血清エリスロポエチンの増加により赤血球前駆体プールが拡大していることが示された。

Whitcombら（1980年）は先天性赤血球症の3症例を研究し、エリスロポエチンの絶対的または相対的上昇を認めた。エリスロポエチンの尿中排泄は瀉血によって2倍以上に増加した。著者らは、「おそらくエリスロポエチンの産生を担当する腎センサーに存在する」先天的欠陥を仮定した。

VHL変異が確認された早期発症先天性赤血球症

Pastoreら(2003)は6家系7人のECYT2患者を報告した。患者の年齢は12歳から19歳で、9歳で発症した1例を除き、5歳までに発症した。特徴としては、瀉血で治療された多血症、血清EPOの上昇などがあり、1人の患者は血栓症を有していた。デンマーク出身の2人の兄弟姉妹と無関係の白人患者は、Chuvash型（下記参照）と一致するホモ接合性のR200W変異（608537.0019）を有しており、さらに3人の白人患者はR200Wと別のミスセンス変異型の複合ヘテロ接合体であった。クロアチア系の患者1人はホモ接合性のH191D変異を有していた（608537.0024）。R200W変異を持つ患者のEPO値は正常から高値の範囲であった。VHLS関連腫瘍はどの家系でも観察されなかった。

Tomasicら（2013）は、早期発症ECYT2を有する5歳のクロアチア人女児を報告した。彼女は2歳の時に、発育不全、ヘマトクリットおよびヘモグロビンの増加、低フェリチン、極度の高エリスロポエチンを呈した。また、精神運動発達が遅れていた。Pastoreら(2003)により、遠縁の親族が報告されている。その患者は26歳の男性で、1歳で発症した。ハプロタイプ解析により、両者ともホモ接合性のH191D変異を持つ2人の患者の間に共通の祖先がいることが示されたが、両変異対立遺伝子の共通の起源を示す証拠はなかった。患者の赤血球前駆体は正常な増殖を示し、in vitroではEPOに対して過敏ではなかった。これらの所見は、赤血球前駆体が本質的に増殖亢進し、EPOに対しても過敏性を示すチュバシュ多血症で観察される所見とは異なっていた。Tomasicら（2013）は、H191D変異を有する患者の赤血球増加は、もっぱら循環EPOの増加によって引き起こされると結論づけた。

Sarangiら（2014）は、先天性ECYT2を有する7ヵ月の乳児を報告した。彼は、発育不全、発達遅延、エリスロポエチン濃度が劇的に上昇した多血症であった。腹部の画像診断で多発性肝血管腫が認められた。瀉血による治療が行われたが、肺高血圧症と呼吸器感染症の再発をきたし、2歳で死亡した。脳画像では広範な大脳、小脳、脳幹梗塞を認めた。両親ともに多血症やVHL関連腫瘍の所見はなかった。

Lengletら（2018年）は、ECYT2を有する9家系10人の患者を報告した。患者は4ヵ月から21歳の間に診断された。ヘモグロビン、ヘマトクリット、EPOの増加に加え、2人の患者に脾腫、2人に深部静脈血栓症がみられた。

Perrottaら(2020)は、イタリア人の血縁関係にある両親から生まれた22歳の男性で、成長障害、持続性低血糖、運動能力の制限、ミトコンドリア機能障害を伴うECYT2の複合型を報告した。胎児徐脈のため緊急帝王切開で出生し、出生後も徐脈と低血糖が持続した。新生児黄疸のため光線療法を受け、ヘモグロビンとヘマトクリット上昇のため瀉血を行った。乳児期には成長ホルモン欠乏の徴候はなく、著しい発育不全を示したが、成長ホルモンによる治療を受けた。12-13歳の時、高値のエリスロポエチン、低フェリチン、低血圧（75/35）、心リズム異常、成長不良（身長-3SD）がみられたが、IGF1（147440）による治療が成功した。鉄の生物学的利用能を厳密に管理しながら、定期的な瀉血を続けた。この患者は、高地低酸素への順応を模倣した換気制御の変化を伴う運動不耐性を有していた。骨格筋組織のミトコンドリアの研究では、対照群と比較して呼吸能力が著しく低下しており、酸素消費とATP合成が結合していないことが示された：脂肪酸基質と電子鎖複合体IおよびIIの基質によって支持される酸化的リン酸化は、対照群と比較して28％、44％、34％低下していた。形態学的には、ミトコンドリアには異常なミトコンドリア間連通管がみられ、おそらくストレス状態を示唆していた。この患者には、酸化的リン酸化から解糖への移行を示すグルコースと脂質の代謝変化もみられた。

チュバシュ多血症

Polyakova(1974)は、ロシアのヴォルガ川中流域のアジア系民族であるチュバシュ人における家族性赤血球症を報告した(Prchal, 2005)。

Sergeyevaら(1997)は、チュヴァシ人集団によくみられる先天性赤血球症の常染色体劣性遺伝形式について研究した。彼らは、数百人が常染色体劣性パターンで罹患していると述べている。彼らは、血縁関係のない家族の20歳未満の多血症チュバシュ人患者6人と一親等の家族12人を調査した。ヘモグロビンは22.6±1.4g/dlと著明に上昇し、血清エリスロポエチン濃度も上昇した。血小板数と白血球数は正常であった。Bgl2エリスロポエチン遺伝子多型のサザンブロット分析では、罹患者1人がヘテロ接合体であったことから、多血症とEPO遺伝子との連鎖はないことが示唆された。エリスロポエチン受容体遺伝子（EPOR；133171）との連鎖の証拠はなかった。

マッチドコホート研究において、Gordeukら（2004年）は、チュバシュ多血症患者は、椎骨血管腫、静脈瘤、血圧低下、血清VEGF（192240）濃度の上昇（pは0.0005未満）の頻度が高く、脳血管イベントおよび末梢血栓症に関連した早期死亡率が高いことを発見した。古典的なVHL症候群に典型的な脊髄小脳血管芽腫、腎癌、および褐色細胞腫は認められなかったことから、低酸素誘導因子-1のαサブユニット（HIF1A；603348）とVEGFの過剰発現は腫瘍形成には十分ではないことが示唆された。ヘモグロビン調整血清エリスロポエチン濃度は、対照群と比較して患者では約10倍高かったが、低酸素に対するエリスロポエチン応答は同一であった。Gordeukら(2004)は、チュバシ多血症は、血栓症、血管異常、および低酸素制御遺伝子の基礎発現の増加にもかかわらず無傷の低酸素制御によって示される別個の症候群であると結論づけた。

Angら(2002)は、ゲノムワイドスクリーンにおいて、チュバシュ多血症の遺伝子座は、VHL遺伝子を含む領域の3pにマップされることを発見した。

チュバシュ多血症の患者において、Angら（2002）はVHL遺伝子のホモ接合体変異（R200W；608537.0019）を同定した。VHLタンパク質は、低酸素への適応の主要な調節因子であるHIF1Aを、タンパク質を分解の標的とすることによってダウンレギュレートする。Angら（2002, 2002）は、このシナリオでは、VHLタンパク質の機能破壊がHIF1αの分解不全を引き起こし、その結果、HIF1αが蓄積し、EPOのような下流の標的遺伝子がアップレギュレーションされ、多血症の臨床症状が現れると示唆した。このように、チュバシュ多血症は先天性の酸素恒常性障害である。

分子遺伝学

Pastoreら(2003)は、先天性赤血球症患者13人中7人にVHL遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異を同定し、このような変異がこの疾患の最も頻度の高い原因であることを示唆した。ヨーロッパ系の患者3人はチュバシュ変異（R200W; 608537.0019）のホモ接合体であり、3人はR200Wと別のミスセンス変異（L188V, 608537.0014またはP192S, 608537.0023）の複合ヘテロ接合体であり、クロアチア系の患者1人はH191D（608537.0024）のホモ接合体であった。これらの変異の機能研究は行われなかった。

ECYT2を有する8歳の男児において、Bondら（2011）はVHL遺伝子の複合ヘテロ接合ミスセンス変異（D126N、608537.0028およびS183L、608537.0029）を同定した。この変異は直接遺伝子配列決定によって発見された。この変異を腎癌細胞にトランスフェクションしたところ、変異タンパク質の不安定性と一致するタンパク質レベルの低下が認められ、機能喪失効果が示唆された。トランスフェクションした細胞はまた、解糖のアップレギュレーションと一致して、pHの低下、グルコースの減少、乳酸の増加を示した。これらの変化は、HIF1A (603348)、PHD3 (606426)、GLUT1 (138140)の発現増加と関連しており、変異型VHLのHIF制御能の低下を示唆していた。患者は生後2ヵ月で右室機能障害と肥大、肺高血圧、ヘマトクリット値とヘモグロビンの増加、EPOの有意な増加を呈した。彼は瀉血によってうまく管理された。

Sarangiら（2014）は、バングラデシュ人の両親から生まれた2歳の男児で、致死的なECYT2を有するVHL遺伝子のホモ接合体D126N変異を同定した。In vitroでの研究から、患者の赤血球前駆細胞はEPOに対して過敏ではなく、EPO過敏症と関連するNFE2（601490）やRUNX1（151385）の転写産物を過剰発現しないことが示された。このことから、R200W変異（608537.0019）によるチュバシ多血症患者とは異なる発症機序が示された。

Tomasicら（2013）は、ホモ接合性H191D変異（608537.0024）による早期発症ECYT2を有する5歳のクロアチア人女児を報告した。家族歴から、彼女はPastoreら（2003）が報告したクロアチア人患者と近縁であることが判明した。患者の赤血球前駆体は正常な増殖を示し、in vitroではEPOに対して過敏ではなかった。これらの所見は、赤血球前駆体が本質的に増殖亢進し、EPOに対しても過敏性を示すチュバシュ多血症で観察される所見とは異なっていた。Tomasicら（2013）は、H191D変異を持つ患者の多血症は、もっぱら循環EPOの増加によって引き起こされると結論づけた。患者細胞は、いくつかのHIF1A関連遺伝子（TFRC、190010；VEGF、192240；およびHK1、142600）の発現増加、および他の遺伝子（BNIP3L、605368およびADM、103275）の発現減少を含む遺伝子発現の変化を示した。

ECYT2に罹患したアジア系インド人の15歳の少女において、Lanikovaら（2013年）はVHL遺伝子にホモ接合性のミスセンス変異（P138L；608537.0035）を同定した。この変異はVHL遺伝子の直接塩基配列決定によって発見され、家族内でこの疾患と分離した。細胞トランスフェクション試験により、変異タンパク質はコントロールと比較して安定性が低下していることが示された。患者の赤血球はin vitroでEPOに対して過敏であり、NFE2とRUNX1遺伝子の過剰発現とHIF1A標的遺伝子の発現増加がみられた。免疫沈降研究により、この変異はHIF1Aに対するVHLの親和性を低下させ、その結果、対照と比較して非低酸素条件下でのユビキチン化が減少することが示された。Lanikovaら（2013）は、この残基に影響を及ぼすVHL遺伝子の生殖細胞系列変異（P138T）がvon Hippel-Lindau症候群患者で同定された（Leonardiら、2011を参照）が、P138L変異のヘテロ接合体保因者である両親にはVHLSの徴候がなかったことに注目した。

Lengletら（2018年）は、家族性ECYT2を有する血縁関係のない9家系の10人の患者において、VHL遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定した。すべての患者は、エクソン1プライム（E1-prime）と命名されたVHL遺伝子の新たに同定されたクリプティックエキソン1にヘテロ接合体変異を有しており（例えば、608537.0030および608537.0031を参照）、その結果、スプライシングが変化していた。E1-primeエキソンはイントロン1の深部に位置し、多くの組織で通常発現している。Lengletら（2018）の研究以前は、これらの患者のうち何人かは1つのVHL変異（例えば、チュバシュ多血症と一致するR200W；F2の患者はCarioら、2005によって以前に報告されていた）のみを有すると考えられていた。全ゲノム配列決定とサンガー配列決定の組み合わせによって発見された変異は、家族内で疾患と分離した。これらの患者由来のリンパ球からのRT-PCR解析では、mRNAレベルの低下、変異がエクソン2のスキップをもたらしたことを示唆するE1/E3転写産物の量の増加、野生型VHL mRNAおよびタンパク質アイソフォームの対照と比較した著しい減少が示された。Lengletら（2018年）の知見は、ECYT2が常染色体劣性障害であることを確認し、著者らは、これらの患者におけるスプライス部位の変異は、HIF1A結合の低下ではなく、VHLのダウンレギュレーションを伴うVHLタンパク質の発現のグローバルな欠損を引き起こしたと仮定した。

Perrottaら（2020）は、イタリア人の血縁関係にある両親から生まれたECYT2を有する22歳の男性において、VHL遺伝子のエクソン1にホモ接合性のc.222C-A転座を同定し、これは同義のval75からval（V75V; 608537.0034）への置換をもたらすと予測した。この変異は直接塩基配列決定により発見され、家族内でこの疾患と分離した。患者の細胞を分析したところ、この変異は代替スプライス供与部位を作り、フレームシフトと早期終結をもたらすことが示された。患者細胞および父方の細胞は、コントロールと比較して、野生型mRNAのレベルがそれぞれ80％および40％低かった。患者細胞では、3つの主要なVHLタンパク質アイソフォーム（213、160、172）の減少、およびHIF1Aの増加が見られ、VHL機能の喪失が示唆された。患者細胞はまた、対照と比較してBNIP3L (605368)とMXI1 (600020)のレベル増加を示し、ミトコンドリア機能障害の可能性を示唆した。

病態

Russellら（2011）は、R200WおよびH191D (608537.0024)のVHL突然変異が多血症を引き起こす2つの主要な分子機序を示唆する証拠を提示した。In vitroの研究では、R200W変異はE3ユビキチンリガーゼの形成を弱め、HIF1 (603348)との結合を弱めることが示された。患者においては、これがHIF標的のエリスロポエチン（EPO；133170）の過剰産生につながり、その結果二次性多血症となる。加えて、VHL変異はSOCS1（603597）との結合を増加させる構造変化を引き起こし、リン酸化JAK2（147796）の結合と分解を阻害する。結果として生じるpJAK2の安定化は、赤血球前駆細胞におけるJAK2-STAT5（601511）経路の過活性化を促進し、エリスロポエチンに対する過敏症を引き起こし、それによって原発性多血症を引き起こす。R200Wホモ接合体トランスジェニックマウスをJAK2阻害剤で治療すると、未治療のトランスジェニックマウスと比較して、ヘマトクリットが減少し、脾臓が小さくなり、EPOに対する感受性が低下した。

Tomasicら（2013年）は、Russellら（2011年）がH191D変異をChuvash多血症の変異型として誤って引用したと述べている。Tomasicら（2013）が発表したデータによると、H191Dホモ接合体患者の赤血球前駆体は、R200Wホモ接合体で観察されるような内在性増殖亢進やEPOに対する増殖亢進反応を示さなかった。彼らの研究は、変異の機能的影響が異なることを示している。

集団遺伝学

Liuら(2004)は、72人のChuvash人を含む、VHL遺伝子に共通のR200W突然変異を持つ民族的に多様な101人のハプロタイプ解析により、R200W突然変異は14,000年から62,000年前に発生した創始者効果によるものであると決定した。

Carioら（2005年）は、R200W変異のホモ接合体であるトルコ人患者を報告した。ハプロタイプ解析の結果、チュバシ人集団に関連するハプロタイプとは異なるハプロタイプが示されたことから、この突然変異は独立に生じたものであり、地理的に限定されたものではないことが示された。

Perrottaら(2006)は、R200W変異はチュバシヤ(0.057)よりもナポリ湾に浮かぶイスキア島(0.070)で頻度が高いことを発見した。イスキア島の全患者のハプロタイプはチュバシュのクラスターで同定されたものと一致し、このことから単一創始者仮説が支持された。Perrottaら（2006年）は、罹患していないヘテロ接合体ではHIF1α活性が上昇していることも発見した。彼らは、この型の家族性多血症が世界の他の地域でも流行している可能性を示唆したが、この仮説はPercyら（2002、2003）の報告でも支持されている。この疾患は厳密にはチュバシアに限定されたものではなく、また598C-T突然変異のみの結果でもないので、Perrottaら（2006年）は、より正確な呼称は「VHL依存性多血症」であろうと示唆した。

171300　AD　 3

孤立性褐色細胞腫の発症感受性は、染色体2q11上のTMEM127遺伝子（613403）および染色体14q23上のMAX遺伝子（154950）を含むいくつかの遺伝子の生殖細胞系列変異によって引き起こされうるため、この項目には番号記号（#）が用いられている。
褐色細胞腫はいくつかの症候群の一部として発生することが最も多く、これらの症候群を引き起こす遺伝子の変異が褐色細胞腫のみを発現する患者において同定されている。これらには、VHL遺伝子の変異（608537）によって引き起こされるフォン・ヒッペル・リンダウ症候群（VHL；193300）、およびRET遺伝子の変異（164761）によって引き起こされる多発性内分泌腫瘍IIA型（MEN2A；171400）およびIIB型（MEN2B；162300）がある。褐色細胞腫は、神経線維腫症I（NF1；162200）ではあまり観察されないが、これはニューロフィブロミン-1をコードする遺伝子の変異が原因である（613113）。

褐色細胞腫/傍神経節腫症候群の不均一性

褐色細胞腫はいくつかの症候群の一部として発生することが最も多く、これらの症候群を引き起こす遺伝子の変異が褐色細胞腫のみを発現する患者において同定されている。これらには、VHL遺伝子の変異（608537）によって引き起こされるフォン・ヒッペル・リンダウ症候群（VHL；193300）、およびRET遺伝子の変異（164761）によって引き起こされる多発性内分泌腫瘍IIA型（MEN2A；171400）およびIIB型（MEN2B；162300）がある。褐色細胞腫は、神経線維腫症I（NF1；162200）ではあまり観察されないが、これはニューロフィブロミン-1をコードする遺伝子の変異が原因である（613113）。

概要

褐色細胞腫はカテコールアミン分泌腫瘍であり、通常は副腎髄質内に発生する。約10％は副腎外交感神経節に発生し、「傍神経節腫」と呼ばれる。約10％が悪性で、約10％が遺伝性である（Maher and Eng, 2002; Dluhy, 2002）。

Bolande（1974年）は神経クリストパシーの概念と呼称を導入し、褐色細胞腫および甲状腺髄様がんを含む「単純型」と、NF1およびMEN2を含む「複雑型」の神経クリストパシーおよび神経クリストパシー症候群を同定した。

KnudsonとStrong（1972）は、Knudsonの2変異理論を褐色細胞腫に適用し、適合すると結論づけた。

Maher and Eng (2002)は、褐色細胞腫に関連する臨床的実体および遺伝子をレビューした。
さらに、散発性褐色細胞腫患者の腫瘍組織において、NF1、VHL、RET、MAXを含む家族性疾患に関与するいくつかの遺伝子の体細胞変異が同定されている（Welanderら、2012；Burnichonら、2012）。

臨床像

家族性褐色細胞腫は、CalkinsとHoward（1947年）によって最初に報告された。

Hadorn（1963年）は、3人の兄弟に褐色細胞腫に一致する副腎腫瘍がみられたドイツ人家族を報告した。兄弟姉妹は頻脈、発汗、高血圧、およびアルブミン尿に苦しんでいた。姉は高血圧性網膜症が進行し、兄はうっ血性心不全であった。剖検の結果、姉は脳出血と両側副腎皮質腫瘍を認めた。生存していた兄弟も同様の症状を呈した。レギチンテストは強陽性で、尿には多量のノルエピネフリンが含まれ、気腹では副腎と傍神経節組織を含む右副腎の腫大が認められた。

Engelmanら(1968)は、家族性褐色細胞腫は通常両側性であり、患者はチラミンの血管圧受容体作用に対する抵抗性を示しやすいと指摘した。

Swintonら（1972年）は、父と息子を含む4人が褐色細胞腫を有する家族を報告した。彼らは、関連した高カルシウム血症はカルシトニン様物質の分泌によるものである可能性を指摘した；高カルシウム血症は副腎摘出術によって改善されうる。

KaufmanおよびFranklin（1979年）は、褐色細胞腫の7症例およびその他の可能性のある症例を有する家族を報告した。

大野ら（1982年）は、父親も褐色細胞腫であった2人の姉妹に褐色細胞腫を観察した。姉妹のうち1人は無虹彩症であり、彼女の褐色細胞腫は悪性であった。

Toledoら（2015年）は、6世代家族から褐色細胞腫を発症した11人を追跡調査した。診断時の年齢中央値は43歳であった。2人は無症状で、9人は平均29歳（範囲10～55歳）から症状が出現した。腫瘍は5例に多中心性、5例に両側性であった。半数以上が10mm未満の副腎髄質結節を少なくとも1個有していた。傍神経節腫、遠隔転移、またはその他の症状は報告されなかった。

VHL遺伝子の変異

Crosseyら（1995年）は、VHL疾患の臨床的証拠を示さない褐色細胞腫を有する血縁関係のない2血統の罹患者において、VHL遺伝子に2つのミスセンス変異（V84L；608537.0025およびR238W；608537.0003）を同定した。

48個の散発性褐色細胞腫のうち4個において、Engら（1995年）はVHL遺伝子に変異を同定した。2つの変異は体細胞性で、2つは生殖細胞性であった。

Woodwardら（1997年）は、家族性褐色細胞腫を有する8血統のうち3血統でVHL遺伝子の生殖細胞系列ミスセンス変異を同定した。また、両側性褐色細胞腫患者2人のうち1人に生殖細胞系列のVHL突然変異が確認された。神経外胚葉性腫瘍の家族歴を有する多発性副腎外褐色細胞腫または副腎褐色細胞腫の患者6人では、VHL遺伝子またはRET遺伝子に変異は同定されなかった。

Brauchら（1997年）は、遺伝性疾患の既往歴のない褐色細胞腫のドイツ人患者62人のうち2人（3％）にVHL変異を発見した；RET遺伝子には変異は検出されなかった。Barら（1997年）は、褐色細胞腫の散発性患者27人のうち1人にVHLの生殖細胞系列変異があることを発見した；RETの変異はなかった。両グループとも、散発性褐色細胞腫がこれらの遺伝子のいずれかの生殖細胞系列変異と関連することはまれであると結論している。

Van der Harstら（1998年）は、褐色細胞腫の叔父とその甥においてVHL遺伝子の変異（R64P；608537.0015）を同定した。VHL遺伝子の変異は、褐色細胞腫を有する他の4人の無関係な患者において同定された（例えば、L63P、608537.0016を参照）。合計すると、褐色細胞腫患者68人中6人（8.8％）がVHL遺伝子に生殖細胞系列変異を有していた。

比較ゲノムハイブリダイゼーションを用いて、Heringら（2006年）は14例の小児褐色細胞腫のうち10例（72％）が3pと11pの染色体からクロマチンが組み合わさって欠損しており、その結果、3pと11pの染色体が完全に欠損している（6例）か、3pと11pのアームの一部が限局して欠損している（4例）ことが分かった。これらの患者はすべてVHL遺伝子に変異があった。この所見から、VHL遺伝子の変異が3pと11pの組合せ欠失を選択することが示唆された。残りの4例のうち、2例は家族性症候群（それぞれNF1とPGL1）であり、2例は原因不明であった。Heringら（2006年）は、真の散発性褐色細胞腫は小児期にはまれであり、罹患した小児は素因遺伝子のスクリーニングを受けるべきであると結論づけている。

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フォン・ヒッペル・リンドウ (VHL)症候群は、脳、脊髄、ならびに網膜の血管芽腫を主徴とし、腎嚢胞や淡明細胞型腎細胞がん、褐色細胞腫、膵の嚢胞および神経内分泌腫瘍、内耳リンパ嚢腫、精巣上体や子宮広間膜の嚢胞などを生じる。小脳の血管芽腫は頭痛、嘔吐、歩行障害や失調を伴うことがある。脊髄内血管芽腫とそれに関連する空洞形成は通常疼痛を伴う。脊髄圧迫に伴って感覚消失や運動麻痺が生じることがある。網膜血管芽腫はVHL症候群の初期徴候と考えられ、失明の原因になり得る。腎細胞がんはVHL患者の約25～50%に発症し主要な死因となる。褐色細胞腫は無症候性であることが多いが、持続性あるいは発作性の高血圧の原因となる。膵臓病変は無症候性のまま経過をたどることが多い。内耳リンパ嚢腫はさまざまな程度の難聴を引き起こし、これがしばしば主症状となる。精巣上体嚢腫は比較的よくみられるが不妊をもたらす両側性でない限り、これが問題となることは少ない。
中枢神経系(CNS)の血管芽腫はVHL症候群における特徴的な病変である。CNS腫瘍は同時性または異時性に起こり、多発性であることが多い。概ね80％が脳に、20％が脊髄に発生する。まれに末梢神経にも血管芽腫が発生することがある 。
褐色細胞腫または腎細胞がんの発生しやすさに基づいて、VHL症候群は4つの表現型(1型、2型A、2型B、2型C)に分類されている。
VHL1型; 網膜血管腫、CNS 血管芽腫、腎細胞がん、膵嚢胞および神経内分泌腫。VHL1型は褐色細胞腫の発症リスクが低い。
VHL2型; 褐色細胞腫、網膜血管腫およびCNS血管芽腫。 VHL2型は褐色細胞腫の発症リスクが高い。
2型A: 褐色細胞腫、網膜血管腫、CNS血管芽腫;腎細胞癌のリスクは低い
2型B: 褐色細胞腫、網膜血管腫、CNS血管芽腫;膵嚢胞および神経内分泌腫瘍、腎細胞癌のリスクが高い
2型C: 褐色細胞腫のみを発症する

von Hippel-Lindau症候群（VHLS）は、染色体3p25上のVHL遺伝子（608537）のヘテロ接合体変異によって引き起こされるため、この項目には番号記号（#）が用いられている。
染色体11q13上のサイクリンD1遺伝子（CCND1；168461）の変異が表現型を変化させる可能性を示唆する証拠がある。
VHL遺伝子のホモ接合体または複合ヘテロ接合体変異は、家族性赤血球減少症-2（ECYT2；263400）を引き起こす。

Von Hippel-Lindau症候群（VHLS）は、様々な悪性および良性の新生物、特に網膜、小脳、脊髄血管芽腫、腎細胞癌（RCC）、褐色細胞腫、膵腫瘍に罹患しやすい優性遺伝性の家族性癌症候群である。

NeumannとWiestler（1991）は、VHLを1型（褐色細胞腫なし）と2型（褐色細胞腫あり）に分類した。Brauchら（1995）は、さらにVHL 2型を2A型（褐色細胞腫を伴う）と2B型（褐色細胞腫と腎細胞がんを伴う）に細分した。Hoffmanら(2001)は、VHL 2C型は血管芽腫や腎細胞がんを伴わない孤立性褐色細胞腫の患者を指すと指摘している。McNeillら(2009)は、HSPC300遺伝子(C3ORF10; 611183)を含む大きなVHL欠失によって引き起こされるVHL症候群の患者は、腎細胞癌からの保護を特徴とするVHL症候群の特異的なサブタイプを有し、著者らはこれをVHL 1B型と命名することを提案した。

Nordstrom-O’Brienら(2010)はvon Hippel-Lindau病の遺伝学の総説を提供している。

臨床的特徴

von Hippel-Lindau症候群の主な特徴は、網膜の血管腫と小脳の血管芽腫である。脊髄の血管腫も観察される。一部の患者では褐色細胞腫が発生する。高血圧と血管腫の合併はくも膜下出血を引き起こすことがある。高窒素血症様腎腫瘍が一部の患者に発生する。多血症は、小脳の血管芽腫または赤芽球癆のいずれかによる可能性がある。副腎、肺および肝臓の血管腫、ならびに膵臓および腎臓の多発性嚢胞が観察される例もある。

この症候群については以前から多くの報告があったが（HISTORYを参照）、MelmonとRosen（1964）が’von Hippel-Landau’症候群という用語を導入し、この疾患の複数の特徴を有する大規模な血統を記載した。Bonnetら(1938)およびWyburn-Mason(1943)により報告された顔面母斑を伴う網膜および中脳の動静脈瘤の病態は、この病態との関係は不明である。転移性腎癌が発生する例もある（Kranes and Balogh, 1966）。Goldberg and Duke (1968)は、母親が26歳の時に小脳腫瘍で死亡した51歳の黒人男性の眼を調べた。同じ症例がMcKusick (1961)によって報告されている。神経線維腫症やvon Hippel-Lindau病でみられる脳と副腎髄質の腫瘍の関連に加えて、小脳腫瘍は時に褐色細胞腫と同様の発作性高血圧を引き起こす。このような症例では、尿中カテコールアミンは正常である(Cameron and Doig, 1970)。

VHL患者では、精巣上体の嚢胞および「甲状腺機能亢進」腫瘍が報告されている（GrossmanとMelmon、1972年）。男性患者は、von Hippel-Lindau病で発生した場合は両側性であり、片側性の場合は家族性ではない珍しい腫瘍である精巣上体乳頭嚢胞腺腫を有することがある(Price, 1971)。しかし、Lamiell (1987)の経験は異なる；1血統の罹患男性21人中7人に精巣上体腫瘤がみられ、そのうち5人は片側性であった。Tsudaら(1976)は、VHL症候群の3人の兄弟に両側の精巣上体乳頭嚢胞腺腫を認めた。両側の広靭帯の乳頭状膀胱腺腫は、おそらく中腎由来であり、女性の同種腫瘍である可能性が高い（Erbe, 1978）。

褐色細胞腫を伴うvon Hippel-Lindau病において、Atukら(1979)は高カルシウム血症を報告したが、腫瘍の摘出によりすべて改善した。数人の患者において、褐色細胞腫は網膜病変の発生に先行していた。FishmanおよびBartholomew（1979年）は、顕著な膵臓病変を有する3人の関連患者を報告した。1人は膵外分泌不全であった。広範囲に罹患した血統において、Fillら（1979年）は42例中16例に腎細胞がんを、42例中4例に膵臓がんを認めた。

Griffithsら(1987)は、von Hippel-Lindau症候群、褐色細胞腫、および膵島細胞腫を有する6人の患者の報告を発見した。さらに11人の患者が褐色細胞腫と膵島細胞腫瘍を認めた。褐色細胞腫を伴う神経線維腫症（162200を参照）の特徴であるカルチノイド腫瘍を有するvon Hippel-Lindau症候群の患者はいなかった。神経線維腫症で膵島細胞腫を認めた症例はなかった。ウェールズのカーディフでは、1972年から1985年の間に20例の小脳血管芽腫患者がみられた。このうち8例では、Husonら（1986年）がvon Hippel-Lindau病の診断を確立した。この診断は以前は考慮されていなかったが、振り返ってみると、8例のうち7例はこの症候群のリスクがあることが知られていた。

Jenningsら(1988)は、腎細胞癌のような治療を必要とする無症候性病変の判定に家族調査が有用であることを示した。彼らはまた、この疾患における精索間葉系過誤腫の発生を報告している。Lamiellら(1989)は、褐色細胞腫と赤血球増加症がないこと、腎嚢胞と膵嚢胞と悪性腫瘍が多いこと、眼や中枢神経系の病変がやや少ないことで、例外的な大血統に43人の罹患者を同定した。両側腎腺癌は、両側腎摘除と血液透析を受けた5人の若い被験者に無症候性に発見された。3人は腎移植後に長期生存した。家族5人に膵臓悪性腫瘍がみられた。

Horbachら(1989)は、副腎褐色細胞腫と同側の腎細胞癌の合併はvon Hippel-Lindau病のforme frusteである可能性を示唆した。

Neumann and Wiestler (1991)は、特定のVHLの特徴が家族性に集積する顕著な傾向を見出した。網膜血管腫症と中枢神経系血管芽細胞腫はほとんどの家系にみられたが、腎臓病変および/または膵嚢胞は褐色細胞腫とは相互に排他的であった。著者らは、これらの所見から、VHL遺伝子座は複雑であり、家系によって異なる変異が存在するか、あるいは染色体3p上のVHL遺伝子と協調する付加的な遺伝的病変が発生することを示していると解釈した。彼らは、褐色細胞腫、網膜血管腫症、中枢神経系血管芽腫、腎臓病変、膵嚢胞、精巣上体嚢胞腺腫という一連の特徴を示唆した。

Glennら（1991）は、米国およびカナダのこの疾患の41家族を評価する過程で、特徴的な表現型を有する1つの大家族を発見した：最も一般的な疾患症状は、罹患者の57％（47人中27人）に発生した褐色細胞腫であった；症候性の脊髄または小脳血管芽腫を有するものは少数（47人中4人）であった；罹患家族には腎細胞癌または膵嚢胞はみられなかった。しかし、遺伝子解析の結果、この家系の疾患は典型的なVHLと同じマーカーに関連していることが示された。この観察結果は、「純粋な」褐色細胞腫の家系（171300）の記述と明らかに関連しており、VHL遺伝子座における対立遺伝子の例である可能性がある。

KeelerとKlauber(1992)は16歳の少年の腎細胞癌を報告しているが、これはVHL疾患における高Nephromaの最も若い報告例であろう。

Lenzら(1992)は、von Hippel-Lindau病におけるノルエピネフリン産生副腎褐色細胞腫が、重篤な低カリウム血症と高レニン血症性高アルドステロン症を伴う高血圧の臨床症候群を引き起こす可能性があることを示した。高レニン血症性高アルドステロン症はβ遮断薬により速やかに改善し、腫瘍摘出により完全に回復した。Kerrら（1995年）は、von Hippel-Lindau症候群の27歳女性における視神経の血管芽腫について報告しており、このような症例の報告は10例目である。

Daviesら（1994）は、von Hippel-Lindau病遺伝子の義務的保因者である65歳の女性を報告した。彼女の父親、2人の兄弟、2人の姉妹、および3人の息子には血管芽腫と腎癌があった。この女性を注意深く診察したところ、小さな良性の腎嚢胞が見つかっただけであった。このような嚢胞は一般集団では非常によくみられる。したがって、義務的遺伝子保因者は60歳を超えてもこの疾患の特徴を示さないかもしれない。

Maddockら(1996)は、1990年にイングランド北西部に設置された83人の罹患者の情報を含むVHL登録を用いて、集団統計、臨床的特徴、発症年齢、生存率を調査した。初発症状の平均発症年齢は26.25歳で、小脳血管芽腫が最も一般的な症状であった（症例の34.9％）。VHL診断時の平均年齢は30.87歳であった。全体として、50例（60.2％）が小脳血管芽腫、34例（41％）が網膜血管腫、21例（25.3％）が腎細胞癌、12例（14.5％）が脊髄血管芽腫、12例（14.5％）が褐色細胞腫を発症した。死亡時の平均年齢は40.9歳で、小脳血管芽腫が最も多かった（死亡原因の47.7％）。臨床的に罹患した83人に加えて、Maddockら（1996年）は、広範なスクリーニング検査で病変がないと考えられた3人の義務的保因者を同定した。地域ベースのがん登録では、全CNS血管芽腫の14％がVHLの一部として発生することが判明したが、散発例とみられる症例におけるVHLの調査は限定的であったようである。

内リンパ嚢腫瘍（ELST）は、内リンパ系の高血管性、良性、しかし局所的に侵攻性の新生物であり、しばしば周囲の側頭骨を破壊する。これらは非常にまれで、一般に散発的に発生するが、VHL患者では発生頻度が高い。Manskiら(1997)は、VHL患者121人のうち13人(11%)に15個のELSTのMRI所見を認めたが、VHLを認めない患者253人には認めなかった(Pは0.001未満)。これら13例の臨床所見としては、難聴が13例、耳鳴りが12例、めまいが8例、顔面神経麻痺が1例であった。難聴発症時の平均年齢は22歳（範囲、12〜50歳）であった。

Lonserら（2004年）は、内リンパ嚢腫瘍の以下の特徴を示す3例のvon Hippel-Lindau病について報告した：内リンパ嚢または管内のX線学的に検出不可能な顕微鏡的腫瘍による病的難聴；出血、内リンパ水腫、またはその両方による初期症状；内リンパ管または嚢内の起源；およびvon Hippel-Lindau病との関連を示す分子学的証拠。内リンパ嚢腫瘍の外科的完全切除は根治的であり、聴力の温存と前庭症状の緩和が可能である。

Butmanら（2007年）は、ELSTを有する35人のVHL患者を報告した；3人は両側腫瘍であった。症状発現時の平均年齢は31歳（範囲、11〜63歳）であった。難聴、耳鳴、めまいに加えて、他の特徴として、耳充満感、耳痛、および顔面神経脱力があった。詳細なCTおよびMRI検査により、7例（18％）の耳に耳嚢浸潤が認められ、これは常に難聴を伴っていた。耳嚢浸潤のある腫瘍は、耳嚢浸潤のない腫瘍（1.2cm）よりも大きかった（2.2cm）。しかしながら、腫瘍の大きさと難聴との間に有意な関連はみられなかった。突発性難聴を呈した耳の79％で迷路内出血が検出された。Butmanら（2007）は、ELSTに伴う難聴は、耳嚢浸潤、迷路内出血、または内リンパ水腫に起因すると結論づけた。

James (1998)は、1988年から1994年の間に発表されたVHLと広帯域靭帯乳頭嚢胞腺腫を有する4人の女性の報告（Gersell and King, 1988; Funk and Heiken, 1989; Korn et al., 1990; Gaffey et al., 1994; Karsdorp et al. これらはmesosalpinx嚢胞であり、男性における精巣上体嚢胞に相当する。嚢胞は5例中少なくとも3例で片側性であった。嚢胞は中腎皮質管の全長、卵巣に近い中棘、子宮管上、および膣前庭に近いガートナー管（精巣上体管に相当する女性管）の残骸に発生した。患者の少なくとも3人は多発性腎嚢胞と両側腎細胞癌を有していた。Kornら（1990）が報告した患者では、乳頭嚢胞腺腫が診断された後にVHLのスクリーニングを行ったところ、膵嚢胞および小脳と腎臓の病変が見つかった；腎細胞がんは追跡手術中に診断された。Gaffeyら（1994年）が報告した患者の片側嚢胞は、中耳乳頭部腫瘍の所見が先行した。中根嚢胞腺腫と耳腫瘍の合併は、男性における精巣上体嚢胞の報告（Price、1971年）でも指摘されている。Gaffeyら(1994)は、耳腫瘍と付属器腫瘍が「VHLの主要な内臓症状」である可能性を示唆した： 遺伝的支援団体であるVHL Family Allianceによると、承認された用語は’adnexal papillary cystadenoma of probable mesonephric origin’であり、略称はAPMOである(Graff, 1998)。

Fukinoら（2000）は、3人の罹患者のうち2人が急性閉塞性水頭症を発症し、脳室シャントまたはドレナージのための緊急手術が必要となった日本のVHL家系について報告している。いずれの症例も、脳脊髄管の閉塞は小脳血管芽腫が原因であった。水頭症の2例は、閉塞性水頭症発症時に8歳と19歳の姉妹であった。彼女らは母親からVHLを受け継いでおり、母親もまた手術を必要とする小脳血管芽腫と網膜血管腫を患っていた。

McCabeら（2000年）は、視神経上または視神経に隣接した毛細血管腫の臨床的特徴、von Hippel-Lindau病との関連、および視力の転帰について報告した。その位置から、病変上の過誤腫は、乳頭腫、乳頭炎、脈絡膜新生血管、または脈絡膜炎と誤診される可能性がある。内葉型、外葉型、および無柄型が報告されている。長期経過観察では、視力は一般に悪化した。VHLおよび柔毛乳頭状血管腫の患者は、若年で発症することが多く、内葉性の増殖パターンを有する腫瘍を有し、両側性の多発性腫瘍を有していた。レーザー光凝固による腫瘍治療の結果、報告された患者の視力転帰はさまざまであった。

Rajaら（2004年）は、標準治療にもかかわらず進行したVHL疾患に続発する網膜血管腫の治療において、外部照射放射線療法（EBRT）が有用な選択肢であったと報告した。EBRTは、治療を受けたほとんどの患者において、視力の改善、腫瘍体積の減少、網膜剥離の安定化をもたらした。

Eisenhoferら（2001年）は、MEN2（171400）およびVHLにおける褐色細胞腫の異なる生化学的および臨床的表現型と、カテコールアミン合成の律速酵素であるチロシン水酸化酵素（TH；191290）およびノルエピネフリンをエピネフリンに変換する酵素であるフェニルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ（PNMT；171190）の発現の根底にある差異との関連機序を検討した。副腎褐色細胞腫を有するMEN2患者19例とVHL患者30例において、褐色細胞腫の徴候と症状、血漿カテコールアミンとメタネフリン、腫瘍細胞の神経化学とTHとPNMTの発現を調べた。MEN2患者はVHL患者よりも症状が強く、高血圧（主に発作性）の発生率が高く、メタネフリンの血漿中濃度が高かったが、逆説的にカテコールアミンの総血漿中濃度は低かった。MEN2患者ではエピネフリン代謝物のメタネフリンの血漿中濃度が上昇したが、VHL患者ではノルエピネフリン代謝物のノルメタネフリンが特異的に上昇した。上記の臨床像の相違は、MEN2患者よりもVHL患者の褐色細胞腫の方が、カテコールアミンの総組織含量およびTHの発現量が低く、エピネフリンの貯蔵量およびPNMTの発現量がごくわずかであることによって、主に説明された。

Taouliら(2003)は、150人以上のVHL症候群患者の腹部画像所見（写真画像を含む）について論じた。最も一般的な所見は腎および膵腫瘤であった。

Chew(2005)は、1施設で12年間に199家族406人のVHL患者を対象とした前向き研究で、205人の患者に眼病変があることを明らかにした。VHL遺伝子の完全欠失を有する患者は、部分欠失、ミスセンス、ナンセンス変異を有する患者よりも眼病変を有する可能性が低かった（9％対45％；pは0.0001未満）。Chew(2005)は、これまで報告されていなかった眼の特徴である網膜新生血管を17人の患者で確認した。Chew(2005)はまた、VHLではまれであると報告されていた眼窩内/頭蓋内血管芽腫を11例発見し、この研究グループの視力を脅かす病変全体の5.3％を占めた。

von Hippel-Lindau病に関連して外科的に切除された網膜血管芽腫において、Liangら（2007年）は高レベルのVEGF（192240）およびCXCR4（162643）のmRNAおよびタンパク質を示したが、CXCL12（600835）は低レベルであった。VEGFおよびCXCR4の発現増加は、より活動性の高い血管芽腫でも検出された。

Binderupら（2016年）は、52人のVHL変異保因者を含む全国コホート研究のレトロスペクティブ解析を行った。解析は合計799人年に及んだ。出生から報告時までに、研究対象者の2,583回の検査で581の症状が診断された。新たな腫瘍の発生率は年齢によって有意に変化し、30～34歳で最も高かった（0.4個/年）。腫瘍の部位はさらに発生率に影響を与えた。網膜腫瘍のリスクは10代の被験者で最も高かったが、小脳腫瘍は30代の被験者で最も高かった。切断型VHL突然変異保有者は、ミスセンス突然変異保有者と比較して有意に高い発現率を示した（ハザード比＝1.85、95％信頼区間1.06-3.24、p＝0.031）。著者らは、新たな症状発現率はVHL患者の生涯を通じて一定ではないと結論づけた。著者らは、10代の間は注意深く網膜のサーベイランスを行い、成人期には小脳のサーベイランスを強化することを推奨した

病因

VHLにおける褐色細胞腫の素因の家族間差は、ミスセンス変異と褐色細胞腫のリスクとの間に強い関連があるような対立遺伝子の不均一性を反映している。Prowseら(1997)は、VHL腫瘍における腫瘍形成の機序を調査し、腫瘍のタイプまたは生殖細胞突然変異のクラス間で違いがあるかどうかを決定した。彼らはVHL患者33人（27血統）の53の腫瘍（腎細胞癌30、血管芽細胞腫15、褐色細胞腫5および膵臓腫瘍3）について研究した。全体として、45の有益な腫瘍の51％がVHL遺伝子座にLOHを示した。11症例では、野生型対立遺伝子の欠損と変異型対立遺伝子の欠損を区別することが可能であり、いずれの症例でも野生型対立遺伝子が欠損していた。LOHはすべての腫瘍型で検出され、生殖細胞系列のミスセンス変異と褐色細胞腫の低リスクと関連する他のタイプの生殖細胞系列変異の両方が存在する場合に生じた。遺伝子内体細胞変異は3つの腫瘍（すべて血管芽細胞腫）で検出され、そのうちの2つでは野生型対立遺伝子で起こることが示された。彼らの研究は、このタイプの腫瘍において、小さな遺伝子内突然変異によるVHL遺伝子のホモ接合性不活性化の最初の例を提供した。VHL遺伝子の高メチル化は、2個の腎細胞腫と4個の血管芽腫を含む、LOHのない腫瘍の33％（18個中6個）に検出された。Prowseら（1997）は、VHL遺伝子の過剰メチル化は非家族性RCCで以前に報告されており、腫瘍抑制遺伝子のメチル化は他の散発性癌の病因に関与していたが、家族性癌症候群における体細胞メチル化の報告はこれが初めてであったと述べた。Hermanら（1994年）は、散発性RCCの19％にVHL遺伝子の過剰メチル化を観察した。Versteeg（1997）は癌における異常メチル化について一般的な考察を行った。

比較ゲノムハイブリダイゼーション（CGH）を用いて、Luiら（2002年）は36例のVHL関連褐色細胞腫の遺伝子プロファイルを特徴付けた。彼らは34の腫瘍（94％）および31の腫瘍（86％）でそれぞれ3番または11番染色体の欠損を認めた。3番染色体と11番染色体の欠失には有意な一致がみられ、2つの異なった、しかし必要かつ相補的な遺伝経路に関与していることが示唆された。11番染色体の欠失はVHL関連褐色細胞腫に特異的であるようであった。VHL関連中枢神経系血管芽腫10例のいずれにもみられず、散発性およびMEN2関連褐色細胞腫と比較して有意に少なかったからである。著者らは、これはVHL関連褐色細胞腫に選択的かつ特異的な新規の一貫した遺伝子変化の最初の報告であると述べている。

集団遺伝学

Maherら（1991）は、イーストアングリアにおけるヘテロ接合体の点有病率を53,000人に1人と推定し、推定出生率は36,000人に1人であった。生殖適性は0.83であった。突然変異率の直接推定値は100万配偶子あたり4.4個/世代、間接推定値は100万配偶子あたり2.32個/世代であった。親の年齢や出生順位と新しい突然変異との間に有意な関連は認められなかった。ドイツのフライブルグ地区では、Neumann and Wiestler (1991)はこの疾患の有病率を38,951人に1人と計算した。

Maddockら(1996)は、1990年にイングランド北西部に設立されたVHL登録について報告している。83人の罹患者の情報があった。さらに、使用されたスクリーニングプログラムの有効性および一般集団におけるCNS血管芽腫の発生が調査された。この地域におけるヘテロ接合体の診断点有病率は85,000人に1人で、推定出生率は45,500人に1人であった。突然変異率は1.4 x 10(-6)/gene/generation (714,200人に1人)と直接推定された。

Wuら（2012）は、臨床的にVHL症候群と診断された中国人プロバンド16人のうち12人（75％）でVHL遺伝子の突然変異を同定した。PCR-直接塩基配列決定により、12例（75％）で12個の変異が検出され、うち1個は新規変異であった。Universal Primer Quantitative Fluorescent Multiplex PCR (UPQFM-PCR) により、2例（12.5%）で2つの大きな欠失が検出された。残りの2人の患者はVHL遺伝子に非典型的な変異を有しており、確定的な病因とは言えなかった。9例（56.3%）の患者は家族歴がなく、中国人患者におけるde novo変異の頻度が高いことが示唆された。臨床的には、15家族が1型（褐色細胞腫なし）、1家族が2型（褐色細胞腫あり）に分類された。最も一般的な症状は、中枢神経系血管芽腫、明細胞腎細胞癌、膵嚢胞および腫瘍であった。この情報を中国人のVHL患者に関する過去の報告と組み合わせることにより、中国人のVHL変異の臨床的特徴およびスペクトルは、他国の大規模な調査で認められたものと同等であることが示された。

遺伝子型と表現型の相関

褐色細胞腫はVHL患者の約7％にしか発生しないが、家族間の顕著な相違がしばしば観察される。Crosseyら(1994)は、65のVHL血統におけるVHL遺伝子の突然変異と表現型との関係を検討した結果、褐色細胞腫のない53家系中36家系に大きな欠失または切断蛋白の原因と予測される遺伝子内突然変異が認められたが、褐色細胞腫のある12家系中2家系にしか認められなかった(Pは0.01未満)。褐色細胞腫を有する12家系のうち10家系にミスセンス変異がみられたが、褐色細胞腫を有さない53家系のうち13家系にみられた（Pは0.001未満）。特に、arg238-to-trp変異とarg238-to-gln変異は褐色細胞腫の高リスク（62％）と関連していた。

Chenら(1995)は、114のVHL家族のうち85家族(75%)で生殖細胞突然変異を同定した。彼らは、褐色細胞腫を伴わないVHL（VHLタイプ1）の原因となる変異のタイプは、褐色細胞腫を伴うVHL（VHLタイプ2）の原因となる変異のタイプと異なることを発見した。微小欠失／挿入、ナンセンス突然変異、欠失はVHLタイプ1の家系の56％に認められ、ミスセンス突然変異はVHLタイプ2の家系の96％を占めた。コドン238の特異的変異はVHL2型の原因変異の43％を占めた（608537.0003-608537.0005を参照）。

Zbarら(1996)は、北米、ヨーロッパ、日本の469のVHL家系で生殖細胞系列突然変異解析を行った。生殖細胞系列突然変異は検査した家族のうち300家族（63％）で同定され、合計137の異なる遺伝子内生殖細胞系列突然変異が検出された。変異の大部分（137個中124個）は1家族または2家族に発生し、少数が4家族以上に発生した。この大規模なシリーズでは、異なる集団における同一の生殖細胞系列突然変異の影響を比較することが可能であった。生殖細胞系列のVHL突然変異は、白人と日本人のVHL家系で同様の癌表現型を生じる。褐色細胞腫を伴わない腎癌、褐色細胞腫を伴う腎癌（例えば、608537.0003）、および褐色細胞腫単独（例えば、608537.0012）である。Zbarら(1996)は、VHL生殖細胞突然変異のカタログを、関連する表現型情報とともに提供している。

VHL遺伝子の505T-C転移(608537.0009)に起因するvon Hippel-Lindau症候群の患者において、Schimkeら(1998)は分泌性頸動脈小体傍神経節腫を発見したが、これはそのような最初の例である；非機能性悪性頸動脈小体腫瘍はHullら(1982)によってVHL患者で報告されていた。

Gallouら(1999)は、VHL変異の性質に基づいて、VHL家系におけるRCCの発生を分析した。その結果、VHLファミリーの少なくとも1人にRCCが観察されたのは、タンパク質が切断される突然変異を持つ症例の77％であり、ミスセンス突然変異を持つ症例の55％であった（Pは0.05未満）。従って、VHL患者では、切断蛋白をもたらす突然変異がRCCの高いリスクをもたらす可能性がある。

Bradleyら(1999)は、VHL病とVHL蛋白の突然変異(608537.0017)を持つ家族について報告している。13人の罹患者のうち、7人が腎細胞癌、1人が褐色細胞腫であった。著者らはこの家系を、Chenら(1996)が報告した、同じ位置に変異があるが異なるアミノ酸変化を起こした2つの家系(608537.0012)と対比した。これらの家系では22人中19人に褐色細胞腫がみられ、腎細胞癌はみられなかった。Bradleyら(1999)は、同じ位置の異なるアミノ酸の変化が非常に異なる臨床表現型を引き起こす可能性があると結論づけた。

Hesら(2000)は、VHL遺伝子のコード領域を直接配列決定しても家族特異的変異を同定できなかった5つのVHL家族について記述している。さらなる分子生物学的解析の結果、これらの家系のそれぞれでVHL遺伝子の欠失が明らかになった。4家族では、サザンブロット解析により1つ以上のエクソンの部分欠失が検出された。5番目の家族では、FISH分析によりVHL遺伝子全体の欠失が証明された。このデータは、生殖細胞系列に欠失のある家系は褐色細胞腫のリスクが低いという、以前に確立された観察を支持するものであった。VHL疾患における遺伝子型-表現型相関のさらなる解明により、VHL遺伝子の全欠失または部分欠失を有する家系は、中枢神経系血管芽細胞腫が優勢な表現型を示すことが明らかになった。

Friedrich（2001）は、von Hippel-Lindau症候群における遺伝子型と表現型の相関について概説している。

Hoffmanら(2001)は、褐色細胞腫のみの表現型と関連していた(そしてHIF (603348)のユビキチン化を促進する能力を保持していることが示されていた)2C型VHL突然変異体、L188V (608537.0014)が、サイクリンD1 (CCND1; 168461)の発現を抑制する能力を保持していたことを指摘し、VHLが介在するサイクリンD1の抑制の喪失は、VHL疾患における褐色細胞腫の発生には必要ではないことを示唆した。他の研究では、(1)遺伝的修飾因子がVHL疾患の表現型発現に影響すること(Websterら、1998年)、(2)CCND1コドン242 A/G SNP(168461.0001)の多型変異が、状況によってはがん感受性や予後に影響する可能性が示唆されていた。そこで、Zatykaら（2002年）は、CCND1遺伝子型とVHL疾患の表現型発現との関係を解析した。彼らは、G対立遺伝子と多発性網膜血管腫（p = 0.04）および中枢神経系血管芽腫のリスク（p = 0.05）との関連を見出した。この所見から、VHLタンパク質の腫瘍抑制活性にはHIFに依存しない様々な機序が寄与している可能性があり、VHLタンパク質の標的の1つにおける多型変異がVHL疾患の表現型発現に影響を及ぼしていることが示唆された。

Ongら(2007)は、血縁関係のない200家族のVHL症候群患者573人を対象とした研究で、欠失やミスセンス変異を持つ患者と比較して、ナンセンス変異やフレームシフト変異を持つ患者では、発症年齢が有意に早く、網膜血管腫やRCCの年齢関連リスクが高いことを明らかにした。この結果はまた、褐色細胞腫とミスセンス変異、特に表面アミノ酸置換をもたらす変異との関連も確認した。

Wongら（2007年）は、網膜毛細血管芽細胞腫（RCH）を伴うVHL疾患患者335人に認められた生殖細胞系列変異を特徴付け、遺伝子型のカテゴリー（アミノ酸置換、タンパク質切断変異、および完全欠失）と眼の表現型との間の遺伝子型-表現型相関を確立しようとした。RCHの有病率は完全欠失の患者で最も低く（14.5％）、網膜血管腫症の全有病率は37.2％であった。遺伝子型の分類は、眼疾患の片側性または両側性、末梢RCHの数や範囲とは相関しなかった。タンパク切断変異を有する患者では、アミノ酸置換を有する患者よりも、乳頭状RCHの有病率が低かった。完全欠失は最も高い平均視力と関連していた。

Frankeら(2009)は、VHL症候群の54家族において、0.5〜250kbのVHL遺伝子の生殖細胞系列欠失を同定した。これらの家系のうち28家系では、FANCD2 (227646)、HSPC300 (C3ORF10;611183)、IRAK2 (603304)を含む少なくとも1つの遺伝子が欠失した。33人の指標患者において正確なブレークポイントが決定された。66カ所のブレークポイントのうち、90％がAluエレメントに生じたことから、Aluを介した組換えがVHL遺伝子の生殖細胞系列欠失の主要なメカニズムであることが示された。Frankeら（2009）は、VHL遺伝子の生殖細胞系列欠失に起因するVHL症候群の全54家系の中で、他のタイプの変異を有する患者と比較して腎細胞癌および中枢神経系血管芽腫の発生頻度が高いことを見出した。腎細胞癌および網膜血管腫とHSPC300遺伝子の保持との間には独立した関連があり、これはCasconら（2007）の所見を裏付けるものであった。

McNeillら(2009)は、VHL遺伝子の生殖細胞欠失を有する62血統127人の分子的および臨床的特徴を検討した。HSPC300の連続欠損を伴う大きなVHL遺伝子欠失（10人）は、HSPC300を伴わない欠失（42人）よりもRCCの生涯リスクが有意に低かった。60歳時点でのRCCの年齢関連リスクは、第1群で0％、第2群で72％であった。エクソン1のVHL欠失とFANCD2の保持を有する患者は、HSPC300の状態が不明であったため除外した。血管芽腫と褐色細胞腫のリスクは両群で同程度であった。これらの知見は、HSPC300遺伝子を含む大きなVHL欠失によって引き起こされるVHL症候群患者は、RCCから保護されたVHL症候群の特異的なサブタイプを有し、McNeillら（2009年）はこれをVHL 1B型と命名することを提案したことを示すエビデンスの増加をさらに支持するものであった。

Liuら（2018）は339人のVHL患者を集め、変異型に基づいてグループ分けした： HIFα結合部位ミスセンス（HM）変異、非HIFα結合部位ミスセンス（nHM）変異、切断（TR）変異である。VHL関連腫瘍の年齢に関連したリスクと患者の生存率を比較した。ミスセンス変異は、切断変異と比較して褐色細胞腫のリスクを増加させた。褐色細胞腫のリスクは、HM群ではnHM群よりも低かったが、HM群とTR群では同程度であった。nHM群の患者では褐色細胞腫のリスクが高く、中枢神経系血管芽腫（CHB）、腎細胞癌、膵腫瘍のリスクはHMとTRの併用（HMTR）群の患者よりも低かった。さらに、nHM変異はHMTR変異よりも全生存期間およびCHB特異的生存期間の延長と独立して関連していた。

Hemangioblastoma, cerebellar, somatic 3

Renal cell carcinoma, somatic 144700 3