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ARG1

承認済シンボルARG1
遺伝子:arginase 1
参照:
HGNC: 663
AllianceGenome : HGNC : 663
NCBI383
遺伝子OMIM番号608313
Ensembl :ENSG00000118520
UCSC : uc003qcp.3

遺伝子のlocus type :タンパク質をコードする
遺伝子のグループ:
遺伝子座: 6q23.2

遺伝子の別名

A-I
ARGI1_HUMAN
arginase, liver
arginase, type I

概要

ARG1遺伝子はアルギナーゼという酵素を生成するための指令を出します。この酵素は、肝細胞で行われる尿素サイクルという一連の反応に関わっています。尿素サイクルは、体内で利用される際にタンパク質やアミノ酸から生じる余分な窒素を処理します。このサイクルを通じて、余分な窒素は尿素という化合物に変換され、腎臓を経由して体外に排出されます。これにより、有害なアンモニアとしての蓄積を防ぎます。

アルギナーゼは尿素サイクルの最終段階を担当しています。このサイクルでは、アミノ酸の一種であるアルギニンから窒素を取り除き、尿素に変換して体外に排出する反応が行われます。この過程で、オルニチンという化合物も生成されます。オルニチンは尿素サイクルの再実行に必要な成分です。

アルギナーゼ(EC 3.5.3.1)は、尿素サイクルの最終段階を触媒する酵素です。アルギナーゼには2つの異なる型が存在し、これらはそれぞれARG1とARG2という別々の遺伝子座によってコードされています。ARG1遺伝子によってコードされるアルギナーゼのアイソフォームは肝臓に存在し、しばしば「A-Iアイソフォーム」と呼ばれます。このアイソフォームは肝臓におけるアルギナーゼ活性の約98%を占める重要なもので、赤血球にも存在します。一方、ARG2遺伝子によってコードされるアルギナーゼのアイソフォームはミトコンドリアに存在し、「A-IIアイソフォーム」と呼ばれます。このアイソフォームは特に腎臓において優勢です。

遺伝子と関係のある疾患

Argininemia アルギニン血症 207800 AR 3

遺伝子の発現とクローニング

Haraguchiら(1987年)は、ラット肝臓から得られたARG1 cDNAクローンをプローブとして使用し、ヒト肝臓cDNAライブラリーからARG1遺伝子に相当するcDNAを単離し、その特徴を解析しました。彼らが特定したポリペプチドは、推定で322アミノ酸から構成されており、分子量は約34.7キロダルトン(kD)でした。肝臓においては、1.6キロベース(kb)のmRNAが検出されました。また、このアミノ酸配列は、ラット肝臓のARG1酵素と87%、酵母のARG1酵素と41%のアミノ酸配列の同一性を示していました。この研究は、ARG1遺伝子の機能と構造に関する基本的な理解を深めるのに貢献したものです。

遺伝子の構造

Takiguchiら(1988年)は、アルギナーゼ遺伝子に8つのエクソンがあることを明らかにしました。

マッピング

Sparkesら(1986年)は、体細胞ハイブリッド解析とin situハイブリダイゼーションという手法を組み合わせることで、ヒト肝臓アルギナーゼ遺伝子(ARG1遺伝子)の位置を特定しました。彼らの研究により、この遺伝子はヒトの染色体6のq23領域に位置していることが明らかになりました。この成果は、遺伝子の染色体上の正確な位置を特定することで、その遺伝子の機能や関連疾患の研究に役立てることができる重要な情報を提供しました。染色体マッピングは、遺伝学および分子生物学の分野において基本的な研究手法の一つです。

遺伝子の機能

ARG1遺伝子の機能に関する研究は、多くの重要な発見をもたらしています。例えば、Spectorらは1983年に、免疫学的研究を通じて、赤血球と肝臓のアルギナーゼの90%が抗体と反応して沈殿することを発見しました。しかし、腎臓、脳、消化管のアルギナーゼは50%しか反応しなかったとのことです。アルギナーゼ欠損症患者では、赤血球内のアルギナーゼは酵素としては不活性ながらも正常量で存在していましたが、腎臓の生検では活性なアルギナーゼが検出されました。これは、アルギナーゼタンパク質が2種類存在し、それぞれが異なる遺伝子座によって定義されていることを示しています。

2014年、Colegioらは、腫瘍細胞が好気性または嫌気性解糖の副産物として生成する乳酸が、血管内皮増殖因子の発現や腫瘍関連マクロファージのM2様分極を誘導することを発見しました。この乳酸の作用は低酸素誘導因子1αによって媒介され、マクロファージによる乳酸誘導性アルギナーゼ-1の発現が腫瘍増殖に重要な役割を果たしていることが明らかになりました。彼らは、これにより腫瘍細胞とマクロファージとの間のコミュニケーションメカニズムが明らかになり、これが恒常性を促進するために進化した可能性があり、腫瘍増殖にも関与していることを示唆しました。

2018年、Poillet-Perezらは、宿主のAtg7遺伝子の特異的な欠失が、複数の腫瘍の増殖を阻害することを示しましたが、すべての腫瘍株が宿主のオートファジーの状態に感受性を持つわけではありませんでした。宿主のオートファジーの喪失は、循環するアルギニンの減少と関連しており、感受性のある腫瘍細胞株はアルギニン補助栄養体でした。血清プロテオミクス解析とin vivoアルギニン代謝追跡により、肝臓からのARG1の放出が、血清中のアルギニンをオルニチンに分解し、腫瘍増殖を減少させることが示されました。また、Atg5遺伝子の欠失も循環アルギニンを制御し、腫瘍形成を抑制することがわかりました。これにより、これらの現象がオートファジーの機能に特異的であることが示されました。食事でアルギニンを補充すると、循環アルギニンレベルと腫瘍増殖が部分的に回復しました。この研究により、宿主におけるオートファジーの欠陥が、肝臓からのARG1の放出と、腫瘍増殖に不可欠な循環アルギニンの分解につながることが示されました。

最後に、2019年のLiらの研究では、腫瘍抑制因子p53が尿素サイクルを抑制し、アンモニア代謝を制御することが報告されました。CPS1OTC、ARG1の転写ダウンレギュレーションを通じて、p53は尿素生成とアンモニアの除去を抑制し、腫瘍増殖の抑制につながりました。逆に、これらの遺伝子のダウンレギュレーションは、MDM2が仲介するメカニズムによってp53を活性化します。また、アンモニアの蓄積は、ポリアミン生合成律速酵素ODCのmRNA翻訳の低下を引き起こし、ポリアミンの生合成と細胞増殖が阻害されました。これらの知見から、p53が尿素生成とアンモニア代謝に関連し、ポリアミンの生合成と細胞増殖を制御するアンモニアの役割を明らかにしたと結論づけています。

分子遺伝学

分子遺伝学において、Haraguchiら(1990年)は日本人のアルギニン血症(207800)を持つ女児から、ARG1遺伝子に2つのフレームシフト欠失の複合ヘテロ接合があることを発見しました(608313.0001-608313.0002)。一方で、Grodyら(1992年)はアルギナーゼ欠損症の患者からARG1遺伝子の2つの変異を同定しました(608313.0003-608313.0004)。彼らはアルギナーゼ欠損症が遺伝子型レベルで不均一であり、主に様々な点突然変異を包含していると結論づけました。

Diez-Fernandezら(2018年)は、公表された全てのARG1変異と12の新規ARG1変異に関するデータを集め、112人の患者から合計66の変異を特定しました。その中でミスセンス変異が最も多く(30)、その後に欠失(15)、スプライシング(10)、ナンセンス(7)、重複(2)、挿入(1)、翻訳開始コドン変異がありました。これらの変異のほとんど(48個)は単一家系で、15個は最大4家系で見られ、3つの変異(T134I;G235R、608313.0006;R21X、608313.0012)はそれぞれ5、14、16家系でのみ確認されました。30個のミスセンス変異はエクソン1、4、7に集中し、8つのエクソンに不均一に分布していました。明確な遺伝子型-表現型相関は見られませんでした。”壊滅的”な変異(例:ナンセンス変異やスプライシング変異)を持つ患者でも症状発症が遅れることがありました。ほとんどのARG1変異は遅発性疾患を引き起こし、6つの変異は新生児期発症と関連していました(I8K、G106R、c.466-2A-G、c.77delA、c.262_265delAAGA (608313.0001)、c.647_648ins32)。

集団遺伝学

動物モデル

アレリックバリアント

アレリックバリアント(12例): ClinVar はこちら

.0001 アルギニン血症
arg1, 4-bp 欠失, 262aaga
アルギニン血症(207800)による重度精神遅滞、小頭症、痙性四肢麻痺、間欠性けいれんの日本人女児において、原口ら(1990)はARG1遺伝子に2つのフレームシフト欠失の複合ヘテロ接合を見いだした。その1つはエクソン3のヌクレオチド262-265または263-266の4塩基欠失で、残基132に停止コドンが作られ、もう1つはエクソン2のヌクレオチド77または78の1塩基欠失(608313.0002)で、残基31に停止コドンが作られた。1塩基欠失は母親から、4塩基欠失は父親から遺伝した。両親は血族ではなかった。

.0002 アルギニン血症
arg1、1-bp欠失、nt72
原口ら(1990)のアルギニン血症(207800)による小頭症、痙性四肢麻痺、間欠性痙攣の患者に複合ヘテロ接合状態でみられたARG1遺伝子の1-bp欠失については、608313.0001を参照。

.0003 アルギニン血症
arg1, arg291ter
アルギナーゼ欠損症(207800)の患者において、Grodyら(1992)は、arg291からterへの置換(R291X)をもたらすARG1遺伝子のホモ接合体変異を同定した。

.0004 アルギニン血症
arg1, thr290ser
アルギナーゼ欠損症(207800)の患者において、Grodyら(1992)はARG1遺伝子のホモ接合体変異を同定し、thr290-to-ser(T290S)置換をもたらした。

.0005 アルギニン血症
ARG1, TRP122TER
精神運動遅滞と痙性四肢麻痺を示すアルギニン血症(207800)の日本人患者において、Uchinoら(1992)はARG1遺伝子に365G-A転移によるtrp122-to-ter(W122X)置換とgly235-to-arg(G235R; 608313.0006)置換の複合ヘテロ接合体変異を同定した。患者は母親からナンセンス変異を、父親からミスセンス変異を受け継いだ。

.0006 アルギニン血症
arg1, gly235arg
アルギニン血症(207800)の2人の日本人患者において、Uchinoら(1992)はARG1遺伝子のエクソン7に703G-Cの転座を同定し、その結果、gly235からarg(G235R)への置換が生じた。1人の患者はこの変異のホモ接合体であり、もう1人の患者はG235Rとtrp122からterへの変異(W122X; 608313.0005)の複合ヘテロ接合体であった。

.0007 アルギニン血症
arg1, 1-bp 欠失, 842c
日本人アルギニン血症患者(207800)において、Uchinoら(1992)はARG1遺伝子のエクソン8にホモ接合性の1-bp欠失(842delC)を同定し、その結果、残基289に停止コドンが生じた。

.0008 アルギニン血症
ARG1, ILE11THR
Snydermanら(1979)によって1歳から21歳まで追跡されたアルギナーゼ欠損症(207800)の3人の関連するプエルトリコ人患者において、Uchinoら(1995)はARG1遺伝子のエクソン1に32T-Cの変化を同定し、ile11からthrへの置換(I11T)を生じた。患者はI11T変異とG235R変異の複合ヘテロ接合体であった(608313.0006)。大腸菌での機能発現研究により、I11T変異蛋白の活性は正常アルギナーゼの12%であることが示された。以前に解析されたG235RやW122X(608313.0005)などの変異アルギナーゼタンパク質はin vitroではコントロール活性の1%以下であった。食事療法に対する反応は良好であった。

.0009 アルギニン血症
arg1, gly138val
フランス系カナダ人のアルギニン血症患者(207800)において、Uchinoら(1995)はARG1遺伝子の複合ヘテロ接合体変異を同定した:エクソン4における413G-Tの転座で、gly138-to-val(G138V)置換、およびドナースプライス部位の変異(608313.0010)。

.0010 アルギニン血症
ARG1, IVS1DS, G-A, +1
ARG1遺伝子のヌクレオチド57に関与するこのスプライス部位変異は、内野ら(1995)によって、フランス系カナダ人のアルギニン血症(207800)患者にホモ接合体で発見された。この患者は食事療法によく反応した。この置換はスプライス部位の接合に関するGT/AG規則に違反していた(Shapiro and Senapathy, 1987)。改善が遅く、血縁関係のない両親を持つ別のフランス系カナダ人の患者では、この変異はG138V変異(608313.0009)との複合ヘテロ接合状態で発見された。

.0011 アルギニン血症
ARG1, IVS4AS, A-G, -2
内野ら(1995)は、血縁関係にある両親の間に生まれたパキスタン人のアルギニン血症患者(207800)において、ARG1遺伝子のイントロン4のアクセプター部位にAからGへの置換を同定した。この患者は食事療法で改善した。

.0012 アルギニン血症
ARG1, ARG21TER
血縁関係のないポルトガルのアルギニン血症患者4人(207800)において、Cardosoら(1999)はARG1遺伝子のエクソン2におけるCからTへの転移を同定し、arg21からterへの置換(R21X)をもたらした。

参考文献

プロフィール

この記事の筆者:仲田洋美(医師)

ミネルバクリニック院長・仲田洋美は、日本内科学会内科専門医、日本臨床腫瘍学会がん薬物療法専門医 、日本人類遺伝学会臨床遺伝専門医として従事し、患者様の心に寄り添った診療を心がけています。

仲田洋美のプロフィールはこちら

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